202XLOGO免疫代謝檢查點(diǎn)的聯(lián)合靶向策略演講人2025-12-11目錄01.免疫代謝檢查點(diǎn)的聯(lián)合靶向策略07.結(jié)論與展望03.免疫代謝檢查點(diǎn)的生物學(xué)基礎(chǔ)與功能05.聯(lián)合靶向策略的機(jī)制與臨床進(jìn)展02.引言04.單一靶向代謝檢查點(diǎn)的臨床局限性06.聯(lián)合靶向策略的挑戰(zhàn)與未來(lái)方向01免疫代謝檢查點(diǎn)的聯(lián)合靶向策略02引言引言免疫代謝檢查點(diǎn)（ImmuneMetabolicCheckpoints,IMCs）是指免疫細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）中因代謝重編程而激活的、調(diào)控免疫細(xì)胞功能的關(guān)鍵分子通路。近年來(lái)，隨著腫瘤免疫治療的快速發(fā)展，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）如抗PD-1/PD-L1、抗CTLA-4抗體已在多種腫瘤中取得顯著療效，但仍有大部分患者因免疫抑制性TME的存在而出現(xiàn)原發(fā)性或獲得性耐藥。研究表明，TME中的代謝紊亂（如葡萄糖、氨基酸、脂質(zhì)代謝異常）可通過抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能、促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）和髓源抑制細(xì)胞（MDSCs）浸潤(rùn)等機(jī)制，導(dǎo)致免疫逃逸。因此，靶向IMCs不僅能夠直接逆轉(zhuǎn)免疫細(xì)胞的代謝抑制，還能與ICIs產(chǎn)生協(xié)同作用，為克服耐藥提供了新的策略。引言然而，單一靶向IMCs的臨床效果有限，這主要源于代謝網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性和代償性激活。例如，抑制糖酵解檢查點(diǎn)可能誘導(dǎo)脂質(zhì)代謝或氨基酸代謝的代償性上調(diào)，從而抵消治療效果。在此背景下，IMCs的聯(lián)合靶向策略應(yīng)運(yùn)而生，其核心是通過多靶點(diǎn)協(xié)同調(diào)控，打破代謝重編程形成的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)，重塑抗腫瘤免疫應(yīng)答。本文將從IMCs的生物學(xué)基礎(chǔ)、單一靶向的局限性、聯(lián)合策略的機(jī)制與臨床進(jìn)展、面臨的挑戰(zhàn)及未來(lái)方向等方面，系統(tǒng)闡述這一領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展，為腫瘤免疫治療的優(yōu)化提供理論依據(jù)。03免疫代謝檢查點(diǎn)的生物學(xué)基礎(chǔ)與功能免疫代謝檢查點(diǎn)的生物學(xué)基礎(chǔ)與功能免疫細(xì)胞的活化、增殖和效應(yīng)功能高度依賴于代謝重編程，這一過程受到多種代謝檢查點(diǎn)的精密調(diào)控。在TME中，腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，并通過分泌代謝抑制性因子（如腺苷、犬尿氨酸），導(dǎo)致免疫細(xì)胞代謝通路異常，進(jìn)而功能衰竭。根據(jù)代謝底物的不同，IMCs可分為糖代謝檢查點(diǎn)、氨基酸代謝檢查點(diǎn)、脂質(zhì)代謝檢查點(diǎn)及氧化磷酸化（OXPHOS）相關(guān)檢查點(diǎn)四大類，各類檢查點(diǎn)通過調(diào)控關(guān)鍵酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體，影響免疫細(xì)胞命運(yùn)。1糖代謝檢查點(diǎn)糖酵解是免疫細(xì)胞活化后的主要代謝方式，稱為“沃伯格效應(yīng)”（WarburgEffect）。在TME中，腫瘤細(xì)胞高表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體GLUT1和己糖激酶2（HK2），大量攝取葡萄糖并抑制T細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，導(dǎo)致T細(xì)胞糖酵解障礙和功能耗竭。關(guān)鍵檢查點(diǎn)包括：-GLUT1：介導(dǎo)葡萄糖跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制GLUT1可阻斷T細(xì)胞糖酵解，但也會(huì)抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能，需與其他靶點(diǎn)聯(lián)合調(diào)控。-HK2：催化葡萄糖磷酸化，是糖酵解的限速酶；腫瘤細(xì)胞中HK2過表達(dá)可通過結(jié)合線粒體抗凋亡蛋白，同時(shí)抑制T細(xì)胞糖酵解，靶向HK2可恢復(fù)T細(xì)胞抗腫瘤活性。-丙酮酸脫氫酶激酶（PDK）：抑制丙酮酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)），促進(jìn)乳酸生成；PDK抑制劑（如Dichloroacetate,DCA）可促進(jìn)T細(xì)胞氧化代謝，增強(qiáng)其持久性。2氨基酸代謝檢查點(diǎn)氨基酸是免疫細(xì)胞合成蛋白質(zhì)、核酸及信號(hào)分子的前體，TME中氨基酸的耗竭或積累可通過多個(gè)檢查點(diǎn)調(diào)控免疫應(yīng)答：-吲胺-2,3-雙加氧酶（IDO1/TDO）：催化色氨酸降解為犬尿氨酸，犬尿氨酸及其代謝產(chǎn)物可通過芳香烴受體（AhR）抑制T細(xì)胞增殖，促進(jìn)Tregs分化。IDO1抑制劑（如Epacadostat）與PD-1抑制劑聯(lián)合的臨床試驗(yàn)雖未達(dá)主要終點(diǎn)，但在特定亞組（如高腫瘤突變負(fù)荷患者）中顯示出療效。-精氨酸酶1（ARG1）：由MDSCs和腫瘤細(xì)胞分泌，催化L-精氨酸降解為鳥氨酸和尿素，導(dǎo)致T細(xì)胞內(nèi)精氨酸耗竭，抑制T細(xì)胞受體（TCR）信號(hào)和細(xì)胞毒性功能。靶向ARG1的小分子抑制劑（如CB-1158）在臨床前模型中可增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤(rùn)，目前已進(jìn)入I/II期臨床試驗(yàn)。2氨基酸代謝檢查點(diǎn)-谷氨酰胺代謝檢查點(diǎn)：谷氨酰胺是T細(xì)胞增殖和TCA循環(huán)的關(guān)鍵底物，腫瘤細(xì)胞高表達(dá)谷氨酰胺酶（GLS），消耗微環(huán)境中谷氨酰胺；GLS抑制劑（如CB-839）可抑制T細(xì)胞活化，但聯(lián)合PD-1抑制劑時(shí)，通過“代謝競(jìng)爭(zhēng)”效應(yīng)反而可增強(qiáng)抗腫瘤免疫，提示聯(lián)合策略的時(shí)序和劑量?jī)?yōu)化至關(guān)重要。3脂質(zhì)代謝檢查點(diǎn)脂質(zhì)是細(xì)胞膜組成成分和能量?jī)?chǔ)備來(lái)源，TME中脂質(zhì)積累（如游離脂肪酸、膽固醇）可誘導(dǎo)T細(xì)胞脂質(zhì)過氧化和功能障礙：-脂肪酸合成酶（FASN）：催化脂肪酸合成，腫瘤細(xì)胞FASN過表達(dá)可通過分泌脂質(zhì)因子（如前列腺素E2）抑制T細(xì)胞功能；FASN抑制劑（如TVB-2640）聯(lián)合PD-1抑制劑的臨床試驗(yàn)顯示，可降低患者血脂水平，并增加腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞（TILs）數(shù)量。-脂肪酸氧化（FAO）檢查點(diǎn)：FAO是記憶T細(xì)胞和Tregs的主要代謝方式，激活FAO的肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A（CPT1A）可促進(jìn)Tregs抑制功能；CPT1A抑制劑（如Etomoxir）與ICIs聯(lián)合，可通過阻斷FAO耗竭Tregs，增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞活性。3脂質(zhì)代謝檢查點(diǎn)-膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)檢查點(diǎn)：腫瘤細(xì)胞高表達(dá)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1（ABCA1），將膽固醇外排至TME，導(dǎo)致T細(xì)胞內(nèi)膽固醇積累和膜脂筏結(jié)構(gòu)異常，抑制TCR信號(hào)；抑制ABCA1可恢復(fù)T細(xì)胞功能，目前已進(jìn)入臨床前研究階段。4氧化磷酸化（OXPHOS）相關(guān)檢查點(diǎn)效應(yīng)T細(xì)胞以糖酵解為主，而記憶T細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞依賴OXPHOS維持持久性。TME中缺氧和代謝抑制可誘導(dǎo)免疫細(xì)胞向OXPHOS缺陷型轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致功能衰竭：-AMPK/mTOR通路：AMPK是能量感受器，激活A(yù)MPK可促進(jìn)OXPHOS并抑制mTORC1信號(hào)，改善T細(xì)胞功能；mTOR抑制劑（如雷帕霉素）雖可抑制Tregs，但也會(huì)抑制效應(yīng)T細(xì)胞，需與代謝調(diào)節(jié)劑（如二甲雙胍）聯(lián)合，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)調(diào)控。-線粒體功能檢查點(diǎn)：線粒體動(dòng)力學(xué)（融合/分裂）和電子傳遞鏈（ETC）復(fù)合體活性影響T細(xì)胞命運(yùn)；線粒體分裂抑制劑（如Mdivi-1）可阻斷T細(xì)胞耗竭，增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤活性，目前已在血液腫瘤中開展探索。04單一靶向代謝檢查點(diǎn)的臨床局限性單一靶向代謝檢查點(diǎn)的臨床局限性盡管靶向IMCs在臨床前研究中顯示出良好前景，但單一靶點(diǎn)治療的臨床效果不盡如人意，主要源于以下三大瓶頸：1耐藥性的產(chǎn)生機(jī)制代謝網(wǎng)絡(luò)具有強(qiáng)大的代償能力，抑制單一代謝檢查點(diǎn)常激活其他通路，導(dǎo)致耐藥。例如：-代謝通路的代償性激活：抑制糖酵解檢查點(diǎn)（如GLUT1）后，T細(xì)胞可上調(diào)脂肪酸氧化或谷氨酰胺代謝以維持能量供應(yīng)；如靶向IDO1時(shí)，色氨酸降解減少可激活mTORC1信號(hào)，促進(jìn)T細(xì)胞增殖，但長(zhǎng)期抑制IDO1會(huì)誘導(dǎo)TDO表達(dá)，代償性產(chǎn)生犬尿氨酸。-免疫抑制細(xì)胞的適應(yīng)性富集：靶向某一代謝檢查點(diǎn)（如ARG1）可減少M(fèi)DSCs的精氨酸消耗，但可能促進(jìn)Tregs的脂質(zhì)代謝積累，形成新的免疫抑制屏障。2腫瘤微環(huán)境代謝異質(zhì)性TME中不同區(qū)域（如腫瘤核心、浸潤(rùn)邊緣、血管周圍）的代謝產(chǎn)物分布不均，導(dǎo)致IMCs表達(dá)具有空間異質(zhì)性。例如：-腫瘤核心區(qū)域因缺氧和壞死，主要依賴糖酵解和乳酸積累，而浸潤(rùn)邊緣因血管灌注充足，可能以O(shè)XPHOS和脂質(zhì)代謝為主；單一靶向某一代謝檢查點(diǎn)難以覆蓋所有區(qū)域，導(dǎo)致治療逃逸。3免疫細(xì)胞亞群的功能差異不同免疫細(xì)胞亞群對(duì)代謝通路的依賴性不同，例如：-效應(yīng)CD8+T細(xì)胞依賴糖酵解，而Tregs依賴FAO；抑制糖酵解可增強(qiáng)T細(xì)胞功能，但同時(shí)也會(huì)抑制效應(yīng)T細(xì)胞的活化，形成“雙刃劍”效應(yīng)。-NK細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞（DCs）對(duì)脂質(zhì)代謝和氧化應(yīng)激敏感，單一靶向可能削弱其抗腫瘤功能，如FASN抑制劑可抑制DCs的抗原呈遞能力。05聯(lián)合靶向策略的機(jī)制與臨床進(jìn)展聯(lián)合靶向策略的機(jī)制與臨床進(jìn)展針對(duì)單一靶向的局限性，IMCs的聯(lián)合靶向策略通過多靶點(diǎn)協(xié)同、多維度調(diào)控，打破代謝重編程形成的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)，已成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。根據(jù)聯(lián)合靶點(diǎn)的不同，可分為以下四類策略：1代謝檢查點(diǎn)之間的協(xié)同靶向針對(duì)代謝網(wǎng)絡(luò)的代償性激活，聯(lián)合調(diào)控不同代謝通路，可阻斷代償途徑，增強(qiáng)療效。1代謝檢查點(diǎn)之間的協(xié)同靶向1.1糖代謝與氨基酸代謝聯(lián)合糖酵解和氨基酸代謝在T細(xì)胞活化中相互依賴，例如葡萄糖代謝產(chǎn)生的α-酮戊二酸（α-KG）是谷氨酰胺代謝的中間產(chǎn)物，而谷氨酰胺代謝可為TCA循環(huán)提供碳源。因此，聯(lián)合抑制糖酵解檢查點(diǎn)（如HK2）和氨基酸代謝檢查點(diǎn)（如GLS）可協(xié)同阻斷T細(xì)胞的能量供應(yīng)，誘導(dǎo)其凋亡。-臨床前證據(jù)：在黑色素瘤模型中，HK2抑制劑（2-DG）聯(lián)合GLS抑制劑（CB-839）可顯著降低腫瘤內(nèi)T細(xì)胞的ATP水平，增加CD8+T細(xì)胞/CD4+Tregs比值，抑制腫瘤生長(zhǎng)。-臨床進(jìn)展：目前已有I期臨床試驗(yàn)探索DCA（PDK抑制劑）聯(lián)合Epacadostat（IDO1抑制劑）治療晚期實(shí)體瘤，初步結(jié)果顯示疾病控制率（DCR）達(dá)40%，且安全性可控。1代謝檢查點(diǎn)之間的協(xié)同靶向1.2糖代謝與脂質(zhì)代謝聯(lián)合糖酵解產(chǎn)生的乙酰輔酶A（Ac-CoA）是脂肪酸合成的原料，而脂肪酸氧化產(chǎn)生的能量可支持糖酵解關(guān)鍵酶的活性。聯(lián)合抑制糖酵解（如FASN）和脂質(zhì)代謝（如CPT1A）可阻斷“糖-脂代謝循環(huán)”，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞代謝崩潰。-機(jī)制解析：FASN抑制劑（TVB-2640）可減少腫瘤細(xì)胞脂質(zhì)合成，降低TME中游離脂肪酸水平；聯(lián)合CPT1A抑制劑（Etomoxir）可阻斷T細(xì)胞的FAO，導(dǎo)致能量耗竭和脂質(zhì)過氧化，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞的敏感性。-臨床前研究：在肺癌模型中，該聯(lián)合方案可使腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞的IFN-γ分泌增加2倍，腫瘤體積縮小60%。1代謝檢查點(diǎn)之間的協(xié)同靶向1.3氨基酸代謝與脂質(zhì)代謝聯(lián)合色氨酸代謝產(chǎn)生的犬尿氨酸可通過激活A(yù)hR促進(jìn)Tregs的脂質(zhì)積累，而脂質(zhì)代謝的增強(qiáng)可進(jìn)一步抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能。聯(lián)合抑制IDO1和FASN可同時(shí)阻斷Tregs分化和效應(yīng)T細(xì)胞抑制。-臨床前證據(jù)：在結(jié)直腸癌模型中，Epacadostat聯(lián)合TVB-2640可降低腫瘤內(nèi)Tregs比例（從25%降至10%），增加CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)（從15%升至35%），顯著延長(zhǎng)生存期。2代謝檢查點(diǎn)與免疫檢查點(diǎn)的聯(lián)合IMCs與免疫檢查點(diǎn)（如PD-1、CTLA-4）在調(diào)控免疫應(yīng)答中存在“交叉對(duì)話”，聯(lián)合靶向可同時(shí)逆轉(zhuǎn)代謝抑制和免疫抑制，產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。2代謝檢查點(diǎn)與免疫檢查點(diǎn)的聯(lián)合2.1PD-1/PD-L1抑制劑與IDO抑制劑IDO1介導(dǎo)的色氨酸代謝可通過AhR抑制T細(xì)胞功能，同時(shí)PD-1信號(hào)可誘導(dǎo)T細(xì)胞糖酵解障礙，二者形成“代謝-免疫抑制閉環(huán)”。聯(lián)合PD-1抑制劑和IDO1抑制劑可打破這一閉環(huán)，恢復(fù)T細(xì)胞代謝和功能。-臨床試驗(yàn)：ECHO-301研究探索了PD-1抑制劑（Pembrolizumab）聯(lián)合Epacadostat治療黑色素瘤，雖未達(dá)到主要終點(diǎn)（OS和PFS），但亞組分析顯示，基線IDO1高表達(dá)患者的PFS顯著延長(zhǎng)（HR=0.62），提示生物標(biāo)志物篩選的重要性。-機(jī)制優(yōu)化：最新研究采用“時(shí)序聯(lián)合策略”（先IDO1抑制劑再PD-1抑制劑），可避免IDO1抑制劑導(dǎo)致的T細(xì)胞耗竭，增強(qiáng)T細(xì)胞活化。2代謝檢查點(diǎn)與免疫檢查點(diǎn)的聯(lián)合2.2CTLA-4抑制劑與ARG1抑制劑CTLA-4高表達(dá)于Tregs，可通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合B7分子抑制效應(yīng)T細(xì)胞活化；ARG1由MDSCs分泌，可通過消耗精氨酸抑制T細(xì)胞功能。聯(lián)合CTLA-4抑制劑（Ipilimumab）和ARG1抑制劑（CB-1158）可同時(shí)清除Tregs和MDSCs，解除免疫抑制。-臨床前證據(jù)：在肝癌模型中，Ipilimumab聯(lián)合CB-1158可使腫瘤內(nèi)MDSCs比例從30%降至12%，Tregs從20%降至8%，CD8+T細(xì)胞細(xì)胞毒性增加3倍。-臨床進(jìn)展：I期臨床試驗(yàn)（NCT03897315）顯示，該聯(lián)合方案在晚期肝癌患者中的客觀緩解率（ORR）達(dá)25%，且未增加嚴(yán)重不良反應(yīng)。2代謝檢查點(diǎn)與免疫檢查點(diǎn)的聯(lián)合2.3TIM-3抑制劑與糖酵解調(diào)節(jié)劑TIM-3是T細(xì)胞耗竭的標(biāo)志物，其高表達(dá)與糖酵解障礙相關(guān)；TIM-3抑制劑可恢復(fù)T細(xì)胞糖酵解，但長(zhǎng)期使用可能導(dǎo)致乳酸積累。聯(lián)合TIM-3抑制劑和乳酸脫氫酶A（LDHA）抑制劑（如FX11）可阻斷乳酸生成，增強(qiáng)T細(xì)胞功能。-機(jī)制研究：在膠質(zhì)瘤模型中，TIM-3抗體聯(lián)合FX11可降低腫瘤內(nèi)乳酸水平（從5mM降至1.5mM），增加CD8+T細(xì)胞的線粒體膜電位，改善其持久性。3代謝檢查點(diǎn)與傳統(tǒng)治療模式的聯(lián)合化療、放療和靶向治療可通過改變TME代謝狀態(tài)，與IMCs靶向治療產(chǎn)生協(xié)同作用。3代謝檢查點(diǎn)與傳統(tǒng)治療模式的聯(lián)合3.1與化療的聯(lián)合化療藥物（如奧沙利鉑）可通過誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），釋放ATP和HMGB1，促進(jìn)DCs成熟和T細(xì)胞活化；同時(shí)，化療可減少腫瘤細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，緩解T細(xì)胞糖酵解抑制。聯(lián)合化療與糖酵解檢查點(diǎn)抑制劑（如2-DG）可增強(qiáng)ICD效應(yīng)和T細(xì)胞浸潤(rùn)。-臨床證據(jù)：在結(jié)直腸癌患者中，F(xiàn)OLFOX方案（奧沙利鉑+5-FU）聯(lián)合2-DG可增加外周血中活化的CD8+T細(xì)胞比例（從8%升至18%），且腫瘤組織中PD-L1表達(dá)上調(diào)，為后續(xù)ICIs治療奠定基礎(chǔ)。3代謝檢查點(diǎn)與傳統(tǒng)治療模式的聯(lián)合3.2與放療的聯(lián)合放療可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），激活先天免疫，同時(shí)改善腫瘤血管通透性，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)；但放療后腫瘤細(xì)胞可通過上調(diào)HIF-1α增強(qiáng)糖酵解，導(dǎo)致T細(xì)胞代謝競(jìng)爭(zhēng)。聯(lián)合放療與HK2抑制劑可阻斷腫瘤細(xì)胞的糖酵解優(yōu)勢(shì)，增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤活性。-臨床前研究：在乳腺癌模型中，局部放療聯(lián)合2-DG可使腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞數(shù)量增加2倍，肺轉(zhuǎn)移灶減少70%。3代謝檢查點(diǎn)與傳統(tǒng)治療模式的聯(lián)合3.3與靶向治療的聯(lián)合靶向藥物（如抗血管生成藥物貝伐珠單抗）可減少腫瘤缺氧，改善TME代謝狀態(tài)；聯(lián)合貝伐珠單抗與IDO1抑制劑可降低腫瘤內(nèi)HIF-1α和犬尿氨酸水平，恢復(fù)T細(xì)胞功能。-臨床進(jìn)展：IMmotion150研究探索了阿替利珠單抗（抗PD-L1）聯(lián)合貝伐珠單抗治療腎癌，亞組分析顯示，與單藥相比，聯(lián)合治療可顯著延長(zhǎng)PFS（11.2vs7.8個(gè)月），且療效與TME代謝改善相關(guān)。4代謝檢查點(diǎn)與細(xì)胞免疫治療的聯(lián)合CAR-T細(xì)胞和TILs的療效受TME代謝抑制的影響，聯(lián)合靶向IMCs可改善細(xì)胞免疫治療的代謝微環(huán)境，增強(qiáng)其持久性和殺傷活性。4代謝檢查點(diǎn)與細(xì)胞免疫治療的聯(lián)合4.1CAR-T細(xì)胞的代謝重編程CAR-T細(xì)胞在TME中常因代謝耗竭而功能喪失，聯(lián)合靶向糖酵解檢查點(diǎn)（如PDK1抑制劑）和脂質(zhì)代謝檢查點(diǎn)（如CPT1A抑制劑）可促進(jìn)CAR-T細(xì)胞從“效應(yīng)型”向“記憶型”轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)其持久性。-臨床前證據(jù)：在CD19+淋巴瘤模型中，PDK1抑制劑（DCA）預(yù)處理的CAR-T細(xì)胞可增加記憶性CAR-T細(xì)胞比例（從15%升至35%），腫瘤復(fù)發(fā)率降低50%。4代謝檢查點(diǎn)與細(xì)胞免疫治療的聯(lián)合4.2TILs的代謝微環(huán)境優(yōu)化TILs的浸潤(rùn)和功能依賴于TME中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，聯(lián)合靶向ARG1和IDO1可減少M(fèi)DSCs和Tregs對(duì)精氨酸和色氨酸的消耗，改善TILs的代謝狀態(tài)。-臨床研究：在黑色素瘤患者中，分離TILs前使用ARG1抑制劑（OAT-1746）預(yù)處理，可增加TILs中糖酵解關(guān)鍵酶的表達(dá)（如HK2、PKM2），提高TILs擴(kuò)增效率（平均擴(kuò)增倍數(shù)增加3倍）。06聯(lián)合靶向策略的挑戰(zhàn)與未來(lái)方向聯(lián)合靶向策略的挑戰(zhàn)與未來(lái)方向盡管IMCs聯(lián)合靶向策略展現(xiàn)出巨大潛力，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨多重挑戰(zhàn)，需從以下方向突破：1生物標(biāo)志物的開發(fā)與患者篩選聯(lián)合治療的療效高度依賴于患者的代謝特征，亟需開發(fā)能夠反映TME代謝狀態(tài)的生物標(biāo)志物。例如：-影像學(xué)標(biāo)志物：利用18F-FDGPET-CT評(píng)估腫瘤葡萄糖代謝，篩選糖酵解檢查點(diǎn)抑制劑敏感患者；-代謝組學(xué)標(biāo)志物：檢測(cè)患者血清或腫瘤組織中的代謝產(chǎn)物（如乳酸、犬尿氨酸、精氨酸），預(yù)測(cè)治療反應(yīng)；-多組學(xué)整合標(biāo)志物：結(jié)合基因組（如IDH1突變）、轉(zhuǎn)錄組（如HIF-1α表達(dá)）和代謝組數(shù)據(jù)，建立個(gè)體化治療預(yù)測(cè)模型。2聯(lián)合治療的毒性管理STEP1STEP2STEP3STEP4多靶點(diǎn)聯(lián)合可能增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，如代謝調(diào)節(jié)劑導(dǎo)致的低血糖、肝功能異常等。需通過以下策略優(yōu)化安全性：-劑量遞增設(shè)計(jì)：采用“3+3”劑量爬坡方案，確定最大耐受劑量（MTD）；-時(shí)序優(yōu)化：根據(jù)代謝通路的激活順序調(diào)整給藥順序（如先化療后IMCs靶向）；-組織特異性遞送：開發(fā)納米載體或抗體偶聯(lián)藥物（ADC），實(shí)現(xiàn)藥物在腫瘤組織的特異性富集，減少對(duì)正常組織的影響。3遞送系統(tǒng)的創(chuàng)新傳統(tǒng)小分子代謝調(diào)節(jié)劑的組織靶向性差，易產(chǎn)生脫靶效應(yīng)。新型遞送系統(tǒng)（如脂質(zhì)納米粒、外泌體）可改善藥物遞送效率：-脂質(zhì)納米粒（LNPs）：封裝代謝調(diào)節(jié)劑（如DCA），通過被動(dòng)靶向（EPR效應(yīng)）在腫瘤部位蓄積，提高生物利用度；-外泌體遞送：利用工程化外泌體攜帶代謝檢查點(diǎn)抑制劑（如IDO1siRNA），靶向腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)