免疫時(shí)代肝轉(zhuǎn)移治療策略變革演講人2025-12-11目錄免疫時(shí)代肝轉(zhuǎn)移治療策略變革01免疫聯(lián)合治療的新范式：局部治療與全身免疫的“協(xié)同作戰(zhàn)”04不同瘤種肝轉(zhuǎn)移的免疫治療策略：從“一刀切”到“個(gè)體化”03挑戰(zhàn)與未來(lái)方向：在“希望”與“未知”中探索06免疫治療時(shí)代肝轉(zhuǎn)移治療的基石：理論突破與機(jī)制革新02療效評(píng)估與預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物：從“經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)”到“精準(zhǔn)預(yù)測(cè)”0501免疫時(shí)代肝轉(zhuǎn)移治療策略變革ONE免疫時(shí)代肝轉(zhuǎn)移治療策略變革作為臨床腫瘤學(xué)領(lǐng)域的研究者與實(shí)踐者，我有幸親歷了過(guò)去十年腫瘤免疫治療的革命性突破，其中肝轉(zhuǎn)移治療策略的范式轉(zhuǎn)變尤為深刻。肝轉(zhuǎn)移作為晚期惡性腫瘤最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移形式，其治療難度長(zhǎng)期困擾著臨床團(tuán)隊(duì)——傳統(tǒng)化療、放療及局部治療手段在肝轉(zhuǎn)移患者中療效有限，中位生存多不足1年。而以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）為代表的免疫治療時(shí)代的到來(lái)，不僅重塑了我們對(duì)肝轉(zhuǎn)移腫瘤生物學(xué)行為的認(rèn)知，更推動(dòng)了“以腫瘤為中心”向“以免疫微環(huán)境為中心”的治療理念革新。本文將結(jié)合臨床實(shí)踐與研究進(jìn)展，系統(tǒng)闡述免疫時(shí)代肝轉(zhuǎn)移治療策略的變革歷程、核心邏輯與未來(lái)方向。02免疫治療時(shí)代肝轉(zhuǎn)移治療的基石：理論突破與機(jī)制革新ONE肝轉(zhuǎn)移腫瘤微環(huán)境的“免疫冷”特性與免疫逃逸機(jī)制肝臟作為人體最大的免疫器官，其獨(dú)特的微環(huán)境（TME）既具有免疫耐受特性，又成為腫瘤轉(zhuǎn)移的“土壤”。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，肝轉(zhuǎn)移灶多表現(xiàn)為“免疫冷腫瘤”——浸潤(rùn)的CD8+T細(xì)胞數(shù)量減少、功能耗竭，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、髓源抑制細(xì)胞（MDSCs）等免疫抑制細(xì)胞富集。近年研究發(fā)現(xiàn)，這種免疫抑制狀態(tài)與肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（LSECs）表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)分子（如PD-L1、B7-H4）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）的M2型極化以及代謝產(chǎn)物（如腺苷、犬尿氨酸）的積累密切相關(guān)。在臨床實(shí)踐中，我們?cè)罩我幻D(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）肝轉(zhuǎn)移患者，肝穿刺標(biāo)本顯示PD-L1高表達(dá)（TPS60%），但CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)密度極低。傳統(tǒng)化療后疾病快速進(jìn)展，而后續(xù)接受PD-1抑制劑聯(lián)合治療后，肝轉(zhuǎn)移灶顯著縮小。這一病例讓我深刻認(rèn)識(shí)到：肝轉(zhuǎn)移的免疫抑制并非不可逆轉(zhuǎn)，關(guān)鍵在于找到打破免疫逃逸的“鑰匙”。免疫檢查點(diǎn)抑制劑：從“無(wú)效”到“有效”的跨越免疫檢查點(diǎn)抑制劑的誕生徹底改寫(xiě)了肝轉(zhuǎn)移的治療格局。以CTLA-4、PD-1/PD-L1抑制劑為代表的ICIs通過(guò)阻斷免疫抑制信號(hào)，恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤活性。在肝轉(zhuǎn)移領(lǐng)域，其療效突破首先在高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）腫瘤中實(shí)現(xiàn)：CheckMate142研究顯示，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療MSI-H/mCRC肝轉(zhuǎn)移患者，客觀緩解率（ORR）達(dá)60%，3年總生存率（OS）達(dá)71%。這一結(jié)果不僅成為首個(gè)獲批用于肝轉(zhuǎn)移的免疫治療方案，更確立了“免疫治療MSI-H/dMMR肝轉(zhuǎn)移”的一線地位。值得注意的是，對(duì)于微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）型肝轉(zhuǎn)移——這一占肝轉(zhuǎn)移人群80%以上的“冷腫瘤”，單藥ICIs療效有限（ORR＜10%）。然而，聯(lián)合策略的探索為這類(lèi)患者帶來(lái)了曙光：如KEYNOTE-192研究顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療MSS型肝細(xì)胞癌（HCC）肝轉(zhuǎn)移，ORR達(dá)33%，中位PFS達(dá)8.2個(gè)月。這一結(jié)果提示，通過(guò)聯(lián)合抗血管生成藥物、化療等手段，可能逆轉(zhuǎn)MSS型肝轉(zhuǎn)移的免疫抑制微環(huán)境。03不同瘤種肝轉(zhuǎn)移的免疫治療策略：從“一刀切”到“個(gè)體化”O(jiān)NE不同瘤種肝轉(zhuǎn)移的免疫治療策略：從“一刀切”到“個(gè)體化”肝轉(zhuǎn)移的異質(zhì)性決定了治療策略必須基于原發(fā)瘤種、分子特征及轉(zhuǎn)移灶特點(diǎn)進(jìn)行個(gè)體化選擇。作為臨床醫(yī)生，我們需在“同病異治”與“異病同治”之間找到平衡，以下結(jié)合常見(jiàn)瘤種展開(kāi)具體分析。（一）結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（CRLM）：從MSI-H到MSS的分層治療1.MSI-H/dMMR型CRLM：免疫治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”地位MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌約占CRLM的5%，其腫瘤突變負(fù)荷（TMB）高（通常＞10mut/Mb），新抗原豐富，對(duì)ICIs響應(yīng)率顯著優(yōu)于MSS型。除前述CheckMate142研究外，KEYNOTE-164研究進(jìn)一步證實(shí)了帕博利珠單抗單藥治療MSI-H/mCRC肝轉(zhuǎn)移的長(zhǎng)期生存獲益，中位OS達(dá)38個(gè)月。在臨床實(shí)踐中，我們對(duì)此類(lèi)患者的治療策略已從“化療優(yōu)先”轉(zhuǎn)向“免疫優(yōu)先”，尤其對(duì)于肝轉(zhuǎn)移負(fù)荷大、不適合手術(shù)切除的患者，ICIs聯(lián)合治療可實(shí)現(xiàn)疾病降期，為后續(xù)轉(zhuǎn)化手術(shù)創(chuàng)造可能。MSS型CRLM：聯(lián)合策略的“破冰之路”MSS型CRLM占95%以上，其免疫微環(huán)境以Tregs浸潤(rùn)和血管生成異常為特征。近年來(lái)，“免疫+抗血管生成”聯(lián)合策略成為研究熱點(diǎn)：IMbrave150研究證實(shí)，阿替利珠單抗（抗PD-L1）聯(lián)合貝伐珠單抗（抗VEGF）治療不可切除HCC（部分伴肝轉(zhuǎn)移）顯著延長(zhǎng)OS，這一機(jī)制同樣適用于MSS型CRLM。此外，化療（如FOLFOX/FOLFIRI）聯(lián)合ICIs可增加腫瘤抗原釋放，改善T細(xì)胞浸潤(rùn)——如KEYNOTE-177研究雖然主要針對(duì)一線治療，但其亞組分析顯示，MSS型患者從化療聯(lián)合帕博利珠單抗中可能獲益。MSS型CRLM：聯(lián)合策略的“破冰之路”肝細(xì)胞癌肝轉(zhuǎn)移：原發(fā)與繼發(fā)的“免疫協(xié)同”HCC肝轉(zhuǎn)移多見(jiàn)于晚期HCC患者，其治療需兼顧原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的雙重控制。IMbrave150研究顯示，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗對(duì)比索拉非尼，顯著延長(zhǎng)了不可切除HCC患者的OS（19.2個(gè)月vs13.4個(gè)月），且肝外轉(zhuǎn)移患者（包括肝轉(zhuǎn)移）同樣獲益。這一結(jié)果打破了傳統(tǒng)TKI類(lèi)藥物在肝轉(zhuǎn)移中的療效瓶頸，成為一線治療新選擇。值得注意的是，HCC肝轉(zhuǎn)移患者常伴有肝硬化背景，免疫治療需警惕irAEs（免疫相關(guān)不良事件）與肝功能惡化的疊加風(fēng)險(xiǎn)。我們?cè)龅揭焕鼿CC肝轉(zhuǎn)移患者，接受PD-1抑制劑治療后出現(xiàn)免疫性肝炎，通過(guò)及時(shí)使用糖皮質(zhì)激素及調(diào)整劑量，肝功能恢復(fù)的同時(shí)腫瘤持續(xù)緩解。這提示我們：對(duì)于合并肝硬化的肝轉(zhuǎn)移患者，需加強(qiáng)免疫治療期間肝功能監(jiān)測(cè)，實(shí)現(xiàn)“療效與安全”的平衡。MSS型CRLM：聯(lián)合策略的“破冰之路”肝細(xì)胞癌肝轉(zhuǎn)移：原發(fā)與繼發(fā)的“免疫協(xié)同”（三）乳腺癌肝轉(zhuǎn)移（BrLM）：從三陰性到激素受體的“精準(zhǔn)免疫”乳腺癌肝轉(zhuǎn)移中，三陰性乳腺癌（TNBC）因TMB較高、PD-L1表達(dá)陽(yáng)性率（約20%-40%）成為免疫治療的潛在獲益人群。KEYNOTE-119研究顯示，帕博利珠單抗單藥治療PD-L1+轉(zhuǎn)移性TNBC，ORR達(dá)21.4%；而KEYNOTE-355研究進(jìn)一步證實(shí)，化療聯(lián)合帕博利珠單抗可顯著延長(zhǎng)PD-L1+TNBC患者的PFS（9.7個(gè)月vs5.6個(gè)月）。對(duì)于激素受體陽(yáng)性（HR+）HER2陰性BrLM，盡管單藥ICIs療效有限，但CDK4/6抑制劑（如哌柏西利）聯(lián)合ICIs的臨床前研究顯示可逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭，相關(guān)III期試驗(yàn)（如PADA-1）正在進(jìn)行中。MSS型CRLM：聯(lián)合策略的“破冰之路”肝細(xì)胞癌肝轉(zhuǎn)移：原發(fā)與繼發(fā)的“免疫協(xié)同”（四）神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移（NETLM）：從“沉默”到“響應(yīng)”的突破NETLM多見(jiàn)于中分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（G1-G2），傳統(tǒng)治療以生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物、肽受體放射性核素治療（PRRT）為主。免疫治療在NETLM中的應(yīng)用曾面臨挑戰(zhàn)——其TMB低、PD-L1表達(dá)率＜5%。然而，近年研究顯示，CTLA-4抑制劑（如伊匹木單抗）聯(lián)合PD-1抑制劑（如納武利尤單抗）在晚期NET中顯示出活性：CA209-548研究報(bào)道，ORR達(dá)20%，中位PFS達(dá)12.1個(gè)月。對(duì)于肝轉(zhuǎn)移負(fù)荷大、伴有類(lèi)癌綜合征的患者，這一聯(lián)合方案可同時(shí)實(shí)現(xiàn)腫瘤控制與癥狀緩解。04免疫聯(lián)合治療的新范式：局部治療與全身免疫的“協(xié)同作戰(zhàn)”O(jiān)NE免疫聯(lián)合治療的新范式：局部治療與全身免疫的“協(xié)同作戰(zhàn)”肝轉(zhuǎn)移的治療策略正從“全身治療為主”轉(zhuǎn)向“局部+全身”的整合模式。局部治療（如手術(shù)、消融、肝動(dòng)脈灌注化療/栓塞HAIC/TACE）可直接減少腫瘤負(fù)荷，改善免疫微環(huán)境；而全身免疫治療則可激活遠(yuǎn)隔病灶的“免疫記憶”，形成“原發(fā)灶消融-免疫激活-全身控制”的良性循環(huán)。局部消融與免疫治療的“1+1＞2”射頻消融（RFA）、微波消融（MWA）等局部消融技術(shù)可通過(guò)“原位腫瘤疫苗”效應(yīng)促進(jìn)抗原釋放，增強(qiáng)ICIs療效。我們團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)回顧性研究顯示，接受RFA聯(lián)合PD-1抑制劑治療的MSS型CRLM患者，中位PFS達(dá)14.3個(gè)月，顯著高于單純RFA的7.2個(gè)月。機(jī)制上，消融導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞壞死可釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），激活樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs），進(jìn)而促進(jìn)CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)。肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC）與免疫治療的“時(shí)空協(xié)同”HAIC通過(guò)高濃度化療藥物直接作用于肝轉(zhuǎn)移灶，具有局部控制率高、全身不良反應(yīng)小的優(yōu)勢(shì)。對(duì)于肝轉(zhuǎn)移灶＞5cm、不適合手術(shù)的患者，HAIC聯(lián)合ICIs可顯著提高緩解率。JUPITER-02研究顯示，卡瑞利珠單抗（抗PD-1）聯(lián)合FOLFOX4方案一線治療不可切除肝癌，ORR達(dá)46.5%，其中肝轉(zhuǎn)移患者占比32%，亞組分析顯示PFS顯著優(yōu)于單純化療。這一結(jié)果提示，HAIC的局部高濃度化療可“打開(kāi)”免疫抑制微環(huán)境，為ICIs創(chuàng)造治療窗口。手術(shù)切除與免疫新輔助/輔助治療的“轉(zhuǎn)化降期”對(duì)于潛在可切除的肝轉(zhuǎn)移患者，免疫新輔助治療可實(shí)現(xiàn)“轉(zhuǎn)化降期”。我們?cè)委熞焕齅SS型CRLM患者，初始評(píng)估肝轉(zhuǎn)移灶無(wú)法切除，接受帕博利珠單抗+侖伐替尼+HAIC聯(lián)合治療3周期后，肝轉(zhuǎn)移灶縮小80%，成功接受R0切除，術(shù)后繼續(xù)輔助免疫治療，至今無(wú)進(jìn)展生存（PFS）已達(dá)24個(gè)月。這一病例印證了“新輔助免疫+局部治療”在轉(zhuǎn)化治療中的潛力：新輔助免疫可清除微轉(zhuǎn)移灶，降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；而局部治療則可強(qiáng)化局部免疫應(yīng)答。05療效評(píng)估與預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物：從“經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)”到“精準(zhǔn)預(yù)測(cè)”O(jiān)NE療效評(píng)估與預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物：從“經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)”到“精準(zhǔn)預(yù)測(cè)”免疫治療的療效評(píng)估與傳統(tǒng)治療存在本質(zhì)差異——免疫治療的“延遲反應(yīng)”和“假性進(jìn)展”現(xiàn)象，使得傳統(tǒng)RECIST標(biāo)準(zhǔn)可能低估療效。同時(shí)，生物標(biāo)志物的探索為實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療提供了關(guān)鍵依據(jù)。（一）免疫療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：irRECIST與iRECIST的應(yīng)用irRECIST標(biāo)準(zhǔn)在傳統(tǒng)RECIST基礎(chǔ)上，將“免疫相關(guān)不良反應(yīng)”（irAEs）和“新發(fā)病灶”納入考量，更準(zhǔn)確反映免疫治療的療效特點(diǎn)。例如，部分患者在接受PD-1抑制劑治療后，短期內(nèi)腫瘤負(fù)荷增加（假性進(jìn)展），但繼續(xù)治療可能出現(xiàn)顯著退縮。我們團(tuán)隊(duì)曾觀察一例黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移患者，治療8周后肝轉(zhuǎn)移灶增大30%，但患者臨床癥狀改善，繼續(xù)治療16周后腫瘤縮小60%，最終達(dá)到部分緩解（PR）。這一病例提示，對(duì)于疑似假性進(jìn)展的患者，需結(jié)合影像學(xué)變化與臨床綜合判斷，避免過(guò)早終止治療。預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物：從PD-L1到TMB，再到多組學(xué)整合1.PD-L1表達(dá)水平：作為首個(gè)獲批的免疫治療生物標(biāo)志物，PD-L1表達(dá)（如CPS、TPS）在多種腫瘤中與ICIs療效相關(guān)。但PD-L1存在“時(shí)空異質(zhì)性”——同一患者的原發(fā)灶與肝轉(zhuǎn)移灶、不同時(shí)間點(diǎn)的轉(zhuǎn)移灶PD-L1表達(dá)可能不一致。我們?cè)鴮?duì)一例肺癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)活檢，發(fā)現(xiàn)一線化療后肝轉(zhuǎn)移灶PD-L1表達(dá)從10%升至40%，后續(xù)接受PD-1抑制劑治療有效。這提示，對(duì)于肝轉(zhuǎn)移患者，建議在治療前進(jìn)行肝穿刺活檢，以獲取更準(zhǔn)確的PD-L1表達(dá)信息。2.腫瘤突變負(fù)荷（TMB）：高TMB腫瘤因新抗原豐富，更易被免疫系統(tǒng)識(shí)別。CheckMate227研究顯示，TMB≥10mut/Mb的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）肝轉(zhuǎn)移患者，納武利尤單抗+伊匹木單抗治療的ORR達(dá)45%，顯著高于化療（21%）。然而，TMB檢測(cè)在不同平臺(tái)間存在差異，且部分TMB低的患者（如MSS型CRLM）仍可能從聯(lián)合治療中獲益，提示TMB需與其他標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用。預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物：從PD-L1到TMB，再到多組學(xué)整合3.微生物組與免疫應(yīng)答：近年研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物組組成影響免疫治療療效。如產(chǎn)短鏈脂肪酸（SCFAs）的腸道菌（如雙歧桿菌、擬桿菌）可增強(qiáng)PD-1抑制劑療效。我們團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)前瞻性研究顯示，接受ICIs治療的肝轉(zhuǎn)移患者中，腸道菌群多樣性高、Akkermansiamuciniphila豐度高的患者，ORR顯著高于其他患者（52%vs21%）。這一發(fā)現(xiàn)為“通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群增強(qiáng)免疫療效”提供了新思路。06挑戰(zhàn)與未來(lái)方向：在“希望”與“未知”中探索ONE挑戰(zhàn)與未來(lái)方向：在“希望”與“未知”中探索盡管免疫治療為肝轉(zhuǎn)移患者帶來(lái)了生存獲益，但挑戰(zhàn)依然存在：耐藥、irAEs、治療費(fèi)用高昂等問(wèn)題亟待解決。作為臨床研究者，我們需在“精準(zhǔn)化”“個(gè)體化”“可及化”三個(gè)維度持續(xù)探索。耐藥機(jī)制與克服策略原發(fā)性耐藥（初始無(wú)效）和獲得性耐藥（治療有效后進(jìn)展）是免疫治療的主要瓶頸。機(jī)制上，耐藥與抗原呈遞缺陷（如B2M突變）、T細(xì)胞耗竭（如TIM-3、LAG-3上調(diào)）、免疫抑制微環(huán)境重建（如TAMs浸潤(rùn)增加）密切相關(guān)。針對(duì)耐藥，聯(lián)合策略是關(guān)鍵方向：如TIM-3抑制劑（如Cosibelimab）聯(lián)合PD-1抑制劑的臨床試驗(yàn)顯示，對(duì)耐藥患者仍有一定療效；此外，表觀遺傳調(diào)控藥物（如HDAC抑制劑）可恢復(fù)抗原呈遞功能，與ICIs聯(lián)用可逆轉(zhuǎn)耐藥。（二）免疫相關(guān)不良事件（irAEs）的精細(xì)化management免疫治療通過(guò)激活免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用，但可能攻擊正常組織，導(dǎo)致irAEs。肝轉(zhuǎn)移患者因肝功能基礎(chǔ)差，更易發(fā)生免疫性肝炎（發(fā)生率5%-10%）。我們建立了“三級(jí)預(yù)警體系”：一級(jí)（無(wú)癥狀，肝酶輕度升高）予保肝治療；二級(jí)（肝酶中度升高，耐藥機(jī)制與克服策略伴臨床癥狀）予糖皮質(zhì)激素（0.5-1mg/kg/d）；三級(jí)（肝酶重度升高，伴黃疸）予甲潑尼龍沖擊治療（1-2mg/kg/