免疫治療療效評(píng)估的個(gè)體化方案制定演講人2025-12-1101免疫治療療效評(píng)估的個(gè)體化方案制定02引言：免疫治療的崛起與療效評(píng)估的范式轉(zhuǎn)型03免疫治療療效評(píng)估的傳統(tǒng)挑戰(zhàn)與個(gè)體化需求的必然性04個(gè)體化療效評(píng)估的核心維度與指標(biāo)體系05個(gè)體化療效評(píng)估方案的動(dòng)態(tài)調(diào)整路徑06個(gè)體化方案實(shí)施的技術(shù)支撐與多學(xué)科協(xié)作07總結(jié)與展望目錄免疫治療療效評(píng)估的個(gè)體化方案制定01引言：免疫治療的崛起與療效評(píng)估的范式轉(zhuǎn)型02引言：免疫治療的崛起與療效評(píng)估的范式轉(zhuǎn)型作為腫瘤治療領(lǐng)域的“第三次革命”，免疫治療通過重新激活機(jī)體自身免疫系統(tǒng)清除腫瘤細(xì)胞，已在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、腎癌等多種惡性腫瘤中展現(xiàn)出突破性療效。然而，與傳統(tǒng)化療或靶向治療不同，免疫治療的療效反應(yīng)模式具有高度異質(zhì)性——部分患者可達(dá)到“長期緩解”甚至“臨床治愈”，但也有患者表現(xiàn)為原發(fā)性耐藥或治療后的“假性進(jìn)展”。這種復(fù)雜性對(duì)療效評(píng)估提出了前所未有的挑戰(zhàn)：傳統(tǒng)的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1）基于腫瘤體積的解剖學(xué)變化，難以準(zhǔn)確捕捉免疫治療特有的“延遲反應(yīng)”“假性進(jìn)展”及“遠(yuǎn)期生存獲益”。在臨床實(shí)踐中，我曾遇到一名晚期肺腺癌患者，接受PD-1抑制劑治療后第8周，CT顯示腫瘤較基線增大30%，依據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)判定為“疾病進(jìn)展（PD）”。引言：免疫治療的崛起與療效評(píng)估的范式轉(zhuǎn)型但患者臨床癥狀顯著改善，且外周血腫瘤標(biāo)志物（CEA、CYFRA21-1）持續(xù)下降。我們未立即放棄治療，而是延長隨訪至第16周，復(fù)查CT顯示腫瘤縮小50%，最終達(dá)到“部分緩解（PR）”。這一案例深刻揭示了：免疫治療的療效評(píng)估不能簡單套用傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)，而需構(gòu)建“以患者為中心”的個(gè)體化評(píng)估體系。個(gè)體化療效評(píng)估方案的核心，在于整合多維度信息（影像學(xué)、生物標(biāo)志物、臨床特征、患者報(bào)告結(jié)局等），動(dòng)態(tài)捕捉治療過程中的復(fù)雜反應(yīng)模式，從而實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)判斷療效、及時(shí)調(diào)整治療”的目標(biāo)。本文將從免疫治療療效評(píng)估的挑戰(zhàn)出發(fā)，系統(tǒng)闡述個(gè)體化方案制定的框架、核心維度、動(dòng)態(tài)路徑及實(shí)踐策略，為臨床工作者提供可參考的思路與方法。免疫治療療效評(píng)估的傳統(tǒng)挑戰(zhàn)與個(gè)體化需求的必然性03傳統(tǒng)療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的局限性解剖學(xué)變化的“滯后性”與“誤導(dǎo)性”RECIST1.1通過測量腫瘤最大徑的變化判斷療效，但其假設(shè)基礎(chǔ)是“腫瘤體積縮小與細(xì)胞死亡直接相關(guān)”。而免疫治療的效應(yīng)機(jī)制（如免疫細(xì)胞浸潤、腫瘤微環(huán)境重塑）存在時(shí)間延遲——治療初期可能出現(xiàn)“炎癥性浸潤”導(dǎo)致腫瘤暫時(shí)性增大（假性進(jìn)展），或治療后期腫瘤雖未縮小但內(nèi)部出現(xiàn)大量壞死（深度緩解但體積不變）。研究顯示，約10%-15%的免疫治療患者會(huì)出現(xiàn)假性進(jìn)展，若依據(jù)RECIST1.1過早終止治療，可能錯(cuò)失長期獲益機(jī)會(huì)。傳統(tǒng)療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的局限性“緩解深度”與“生存獲益”的脫節(jié)部分患者免疫治療后腫瘤縮小不明顯（未達(dá)PR/PD標(biāo)準(zhǔn)），但可實(shí)現(xiàn)“長期疾病控制（SD）”；另一些患者雖達(dá)到CR/PR，卻可能在數(shù)月后迅速進(jìn)展。傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)僅關(guān)注“時(shí)間點(diǎn)”的腫瘤變化，無法反映免疫治療特有的“拖尾效應(yīng)”（long-termtaileffect）——即部分患者在治療停止后仍能持續(xù)緩解。例如，CheckMate008研究顯示，晚期黑色素瘤患者接受納武利尤單抗治療5年后的總生存率（OS）達(dá)44%，但若僅以12個(gè)月的ORR（客觀緩解率）評(píng)估療效，會(huì)低估其長期獲益。傳統(tǒng)療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的局限性免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）的干擾免疫治療可能引發(fā)irAEs（如肺炎、結(jié)腸炎、內(nèi)分泌紊亂等），導(dǎo)致非腫瘤性組織水腫或纖維化，在影像學(xué)上表現(xiàn)為“占位性病變”。若未結(jié)合臨床病史及irAEs管理經(jīng)驗(yàn)，易將irAEs誤判為腫瘤進(jìn)展，造成“假性PD”的錯(cuò)誤結(jié)論。個(gè)體化評(píng)估需求的驅(qū)動(dòng)因素腫瘤異質(zhì)性與免疫微環(huán)境的復(fù)雜性不同腫瘤（如“熱腫瘤”與“冷腫瘤”）、同一腫瘤的不同患者（甚至同一患者的不同病灶），其免疫微環(huán)境（如PD-L1表達(dá)、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞TILs、腫瘤突變負(fù)荷TMB）存在顯著差異。例如，PD-L1高表達(dá)的NSCLC患者對(duì)PD-1抑制劑的ORR可達(dá)40%-50%，而PD-L1陰性者ORR不足10%。這種異質(zhì)性決定了療效評(píng)估需“因人而異”。個(gè)體化評(píng)估需求的驅(qū)動(dòng)因素治療方案的多樣化當(dāng)前免疫治療已從單藥治療發(fā)展為“免疫聯(lián)合化療/靶向治療”“雙免疫聯(lián)合”“免疫聯(lián)合抗血管生成治療”等多種模式。不同方案的療效反應(yīng)模式不同——如“免疫+化療”可能起效更快，而“雙免疫聯(lián)合”更易引發(fā)irAEs，需匹配相應(yīng)的評(píng)估策略。個(gè)體化評(píng)估需求的驅(qū)動(dòng)因素患者對(duì)“精準(zhǔn)醫(yī)療”的期望提升隨著基因檢測、液體活檢等技術(shù)普及，患者對(duì)個(gè)體化治療的認(rèn)知度提高。他們不僅關(guān)注“腫瘤是否縮小”，更關(guān)心“治療是否真正適合自己”“如何避免無效治療帶來的毒副作用和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)”。這種需求推動(dòng)療效評(píng)估從“標(biāo)準(zhǔn)化”向“個(gè)體化”轉(zhuǎn)型。個(gè)體化療效評(píng)估的核心維度與指標(biāo)體系04個(gè)體化療效評(píng)估的核心維度與指標(biāo)體系個(gè)體化療效評(píng)估的本質(zhì)是“多模態(tài)數(shù)據(jù)整合”，需構(gòu)建涵蓋“腫瘤負(fù)荷”“免疫應(yīng)答”“患者狀態(tài)”“治療安全性”四大維度的評(píng)估體系（圖1）。每個(gè)維度下需選擇特異性高、可操作性強(qiáng)的指標(biāo)，形成“互補(bǔ)驗(yàn)證”的證據(jù)鏈。腫瘤負(fù)荷評(píng)估：解剖學(xué)與功能學(xué)影像的整合傳統(tǒng)影像學(xué)的改良應(yīng)用-iRECIST標(biāo)準(zhǔn)：國際免疫治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（iRECIST）在RECIST1.1基礎(chǔ)上提出“確認(rèn)進(jìn)展（cPD）”概念，要求疑似進(jìn)展的患者在4周后復(fù)查影像以確認(rèn)，避免假性進(jìn)展的誤判。例如，當(dāng)首次評(píng)估疑似PD時(shí)，若患者臨床狀況穩(wěn)定，可延長隨訪至8周，若確認(rèn)腫瘤持續(xù)增大，再判定為cPD。-靶病灶選擇優(yōu)化：對(duì)于多發(fā)病灶患者，需優(yōu)先選擇“可測量、有代表性”的靶病灶——如選擇FDG-PET-CT代謝活性最高的病灶（而非僅憑最大徑），或排除因irAEs導(dǎo)致的非腫瘤性病灶（如放射性肺炎）。腫瘤負(fù)荷評(píng)估：解剖學(xué)與功能學(xué)影像的整合功能影像學(xué)的價(jià)值補(bǔ)充-FDG-PET-CT：通過標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUVmax）評(píng)估腫瘤代謝活性，可有效區(qū)分“腫瘤進(jìn)展”（SUVmax升高）與“炎癥性浸潤”（SUVmax輕度升高或短暫升高后下降）。研究顯示，PET-CT對(duì)免疫治療療效的預(yù)測準(zhǔn)確性（AUC=0.82）顯著高于CT（AUC=0.67）。-MRI功能成像：包括擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI，表觀擴(kuò)散系數(shù)ADC值反映細(xì)胞密度）、動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI（DCE-MRI，反映腫瘤血流灌注）。例如，免疫治療后腫瘤ADC值升高提示細(xì)胞壞死增加，而DCE-MRI的Ktrans值降低提示腫瘤血管正常化，均與緩解相關(guān)。免疫應(yīng)答評(píng)估：生物標(biāo)志物的多層次解讀生物標(biāo)志物是個(gè)體化評(píng)估的“核心抓手”，需從“腫瘤組織”“外周血”“腫瘤微環(huán)境”三個(gè)層面綜合分析。免疫應(yīng)答評(píng)估：生物標(biāo)志物的多層次解讀腫瘤組織標(biāo)志物-PD-L1表達(dá)：是目前應(yīng)用最廣的生物標(biāo)志物，但需注意其局限性：①抗體克隆、檢測平臺(tái)（如22C3、SP263）及cut-off值（如TPS≥1%、≥50%）不同，結(jié)果可比性差；②腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞PD-L1表達(dá)的相對(duì)重要性仍存爭議；③動(dòng)態(tài)變化（如治療后PD-L1表達(dá)上調(diào)）可能提示繼發(fā)性耐藥。-腫瘤突變負(fù)荷（TMB）：指外顯子區(qū)域每兆堿基的突變數(shù)，高TMB（≥10mut/Mb）腫瘤更易產(chǎn)生新抗原，激活T細(xì)胞反應(yīng)。但TMB的檢測平臺(tái)（全外顯子測序WESvs.靶向測序NGSpanel）及組織/血液來源（tTMBvs.bTMB）會(huì)影響結(jié)果準(zhǔn)確性，需結(jié)合臨床解讀。-腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）：包括CD8+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、Tregs等亞群。CD8+T細(xì)胞浸潤密度高且定位在腫瘤內(nèi)部（而非間質(zhì)）的患者，免疫治療緩解率更高?？赏ㄟ^免疫組化（IHC）或多重?zé)晒鈽?biāo)記（如CODEX）定量分析。免疫應(yīng)答評(píng)估：生物標(biāo)志物的多層次解讀外周血標(biāo)志物（液體活檢）-循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）：治療期間ctDNA水平下降或轉(zhuǎn)陰，提示腫瘤負(fù)荷降低，是預(yù)后良好的標(biāo)志物；ctDNA水平持續(xù)升高或治療后復(fù)陽，早于影像學(xué)進(jìn)展4-12周，可預(yù)警進(jìn)展。例如，CheckMate227研究顯示，晚期NSCLC患者接受納武利尤單抗+伊匹木單抗治療后，ctDNA清除者的中位PFS顯著長于未清除者（25.0個(gè)月vs.3.8個(gè)月）。-外周血免疫細(xì)胞亞群：流式細(xì)胞術(shù)檢測T細(xì)胞（如CD8+/CD4+比值、exhaustedT細(xì)胞PD-1+/Tim-3+表達(dá)）、NK細(xì)胞活性、髓源抑制細(xì)胞（MDSCs）比例等。例如，治療中CD8+T細(xì)胞克隆擴(kuò)增且PD-1表達(dá)下調(diào)者，更易實(shí)現(xiàn)長期緩解。-細(xì)胞因子與炎癥因子：IL-6、IL-10、TNF-α等水平變化反映免疫激活狀態(tài)。IL-6升高可能與irAEs相關(guān)，而IFN-γ升高提示有效T細(xì)胞應(yīng)答。免疫應(yīng)答評(píng)估：生物標(biāo)志物的多層次解讀腫瘤微環(huán)境（TME）標(biāo)志物通過單細(xì)胞測序、空間轉(zhuǎn)錄組等技術(shù)可解析TME的細(xì)胞組成與相互作用。例如，“免疫排斥型”TME（T細(xì)胞被排除在腫瘤外周）患者對(duì)免疫治療響應(yīng)率低，而“T細(xì)胞耗竭型”TME（T細(xì)胞浸潤但高表達(dá)PD-1）可能從PD-1抑制劑中獲益?；颊郀顟B(tài)評(píng)估：臨床與報(bào)告結(jié)局的整合基線臨床特征-年齡與PS評(píng)分：年輕（<65歲）、PS評(píng)分0-1分的患者體能狀態(tài)較好，更能耐受免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)，也更易從治療中獲益。-合并癥與免疫狀態(tài)：自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡）患者需慎用免疫治療，因其可能誘發(fā)irAEs加重；慢性感染（如HBV、HCV）患者需控制病毒載量，避免免疫激活導(dǎo)致病毒再激活。患者狀態(tài)評(píng)估：臨床與報(bào)告結(jié)局的整合患者報(bào)告結(jié)局（PROs）包括疼痛、疲乏、食欲、睡眠質(zhì)量等主觀癥狀，通過標(biāo)準(zhǔn)化量表（如EORTCQLQ-C30、FACT-G）評(píng)估。PROs的變化早于影像學(xué)進(jìn)展，且與生活質(zhì)量直接相關(guān)。例如，患者若在治療中出現(xiàn)進(jìn)行性疲乏、疼痛加重，即使影像學(xué)穩(wěn)定，也需警惕“臨床進(jìn)展”可能，需排查腫瘤進(jìn)展或irAEs。治療安全性評(píng)估：irAEs的個(gè)體化監(jiān)測irAEs是免疫治療“雙刃劍”的另一面，其評(píng)估需兼顧“嚴(yán)重程度”與“處理策略”：-分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：參照CTCAEv5.0，將irAEs分為1-5級(jí)（1級(jí)：無癥狀；5級(jí)：死亡）。1-2級(jí)irAEs可繼續(xù)治療并密切觀察，3級(jí)及以上需暫停治療并使用糖皮質(zhì)激素（如甲潑尼龍1-2mg/kg/d）。-器官特異性監(jiān)測：不同irAEs需針對(duì)性監(jiān)測——如肺炎需定期胸部CT及肺功能；結(jié)腸炎需監(jiān)測大便常規(guī)、隱血及內(nèi)鏡檢查；內(nèi)分泌irAEs（如甲狀腺功能減退）需定期檢測TSH、FT3、FT4。個(gè)體化療效評(píng)估方案的動(dòng)態(tài)調(diào)整路徑05個(gè)體化療效評(píng)估方案的動(dòng)態(tài)調(diào)整路徑個(gè)體化評(píng)估不是“一次性判斷”，而是基于“時(shí)間-療效-安全”動(dòng)態(tài)調(diào)整的連續(xù)過程。需根據(jù)治療階段（基線、誘導(dǎo)治療、鞏固治療、維持治療）設(shè)置不同的評(píng)估時(shí)間點(diǎn)與閾值，實(shí)現(xiàn)“早期識(shí)別、及時(shí)干預(yù)”。基線評(píng)估：個(gè)體化方案的“起點(diǎn)”基線評(píng)估的目的是“全面患者畫像”，為后續(xù)療效預(yù)測與方案選擇提供依據(jù)：-必查項(xiàng)目：病史采集（包括既往治療史、自身免疫病史、感染史）、體格檢查、影像學(xué)檢查（胸部/腹部/盆腔CT或MRI，必要時(shí)加做PET-CT）、實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)、生化、甲狀腺功能、自身抗體、HBV/HCV檢測）、腫瘤組織PD-L1/TMB檢測（若組織充足）、ctDNA基線檢測（液體活檢適用時(shí)）。-可選項(xiàng)目：對(duì)于高度懷疑“免疫排斥型TME”的患者，建議進(jìn)行腫瘤組織RNA測序或空間轉(zhuǎn)錄組檢測；對(duì)于合并癥患者，需多學(xué)科會(huì)診（MDT）評(píng)估治療風(fēng)險(xiǎn)（如糖尿病患者使用免疫治療可能加重血糖波動(dòng)）。誘導(dǎo)治療階段（前3個(gè)月）：早期療效與安全性“雙監(jiān)測”誘導(dǎo)治療是免疫治療起效的關(guān)鍵階段，需每6-8周評(píng)估一次療效與安全性：-療效評(píng)估：-若影像學(xué)顯示PR/CR且PROs改善，繼續(xù)原方案治療；-若影像學(xué)顯示SD，但ctDNA水平下降、外周血CD8+T細(xì)胞比例升高，提示“疾病控制”，繼續(xù)治療；-若影像學(xué)疑似PD（腫瘤增大≤20%），且PROs穩(wěn)定或改善，加做PET-CT或功能MRI鑒別“假性進(jìn)展”，若提示炎癥性浸潤，繼續(xù)治療4周后復(fù)查；-若影像學(xué)明確PD（腫瘤增大＞30%）且PROs惡化，判定為“疾病進(jìn)展”，啟動(dòng)二線治療。誘導(dǎo)治療階段（前3個(gè)月）：早期療效與安全性“雙監(jiān)測”-安全性評(píng)估：每2周監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能，重點(diǎn)關(guān)注irAEs的早期癥狀（如咳嗽、腹瀉、皮疹）。例如，患者若出現(xiàn)新發(fā)干咳伴活動(dòng)后氣促，需立即行胸部高分辨率CT（HRCT）排查免疫性肺炎。（三）鞏固治療階段（3-12個(gè)月）：深度緩解與遠(yuǎn)期獲益“確認(rèn)”對(duì)于達(dá)到PR/CR且耐受良好的患者，進(jìn)入鞏固治療階段，評(píng)估頻率可調(diào)整為每12周一次：-深度緩解評(píng)估：通過MRI功能成像（如ADC值）或PET-CT確認(rèn)腫瘤代謝活性是否完全抑制；對(duì)于達(dá)到CR的患者，建議通過病理活檢（若可行）確認(rèn)“病理完全緩解（pCR）”，進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。誘導(dǎo)治療階段（前3個(gè)月）：早期療效與安全性“雙監(jiān)測”-遠(yuǎn)期獲益預(yù)測：動(dòng)態(tài)監(jiān)測ctDNA水平，若持續(xù)陰性，提示“長期緩解”可能性高；若轉(zhuǎn)陽，即使影像學(xué)穩(wěn)定，也需警惕“微小殘留病灶（MRD）”，考慮提前干預(yù)（如更換治療方案或聯(lián)合局部治療）。維持治療階段（＞12個(gè)月）：長期安全與生活質(zhì)量“并重”231對(duì)于完成誘導(dǎo)-鞏固治療且病情穩(wěn)定患者，是否繼續(xù)維持治療需權(quán)衡“獲益與風(fēng)險(xiǎn)”：-繼續(xù)維持指征：ctDNA持續(xù)陰性、PROs良好、無嚴(yán)重irAEs史（如3級(jí)以上肺炎、心肌炎）；-終止維持指征：出現(xiàn)不可耐受的irAEs（如3級(jí)以上內(nèi)分泌疾病需長期激素替代）、ctDNA持續(xù)陽性、患者意愿（擔(dān)心長期副作用）。疾病進(jìn)展后的個(gè)體化再挑戰(zhàn)部分患者在進(jìn)展后仍可能從免疫治療中獲益，需區(qū)分“真正進(jìn)展”與“假性進(jìn)展/適應(yīng)性耐藥”：-再挑戰(zhàn)適用人群：假性進(jìn)展患者（經(jīng)確認(rèn)后繼續(xù)治療獲益）、緩慢進(jìn)展患者（腫瘤負(fù)荷增長緩慢但無癥狀，且PROs穩(wěn)定）；-再挑戰(zhàn)策略：更換免疫藥物（如從PD-1抑制劑換至CTLA-4抑制劑）、聯(lián)合局部治療（如放療、消融術(shù)）、聯(lián)合其他治療手段（如化療、抗血管生成藥物）。例如，對(duì)于PD-L1高表達(dá)、進(jìn)展后PS評(píng)分良好的NSCLC患者，可嘗試“化療+PD-L1抑制劑”再挑戰(zhàn)，客觀緩解率可達(dá)20%-30%。個(gè)體化方案實(shí)施的技術(shù)支撐與多學(xué)科協(xié)作06多組學(xué)技術(shù)與人工智能的賦能多組學(xué)數(shù)據(jù)整合平臺(tái)通過建立“基因組-轉(zhuǎn)錄組-蛋白組-代謝組”多組學(xué)數(shù)據(jù)庫，結(jié)合臨床信息，構(gòu)建療效預(yù)測模型。例如，整合TMB、PD-L1、ctDNA動(dòng)態(tài)變化及外周血免疫細(xì)胞亞群數(shù)據(jù)，可提高免疫治療緩解預(yù)測的準(zhǔn)確性（AUC＞0.85）。多組學(xué)技術(shù)與人工智能的賦能人工智能（AI）輔助決策系統(tǒng)基于深度學(xué)習(xí)的影像組學(xué)模型可自動(dòng)分析CT/MRI紋理特征，預(yù)測免疫治療反應(yīng)；自然語言處理（NLP）技術(shù)可提取電子病歷中的PROs、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，形成動(dòng)態(tài)評(píng)估報(bào)告。例如，GoogleHealth開發(fā)的AI模型通過分析治療前CT圖像，預(yù)測NSCLC患者對(duì)PD-1抑制劑的緩解準(zhǔn)確率達(dá)78%，優(yōu)于傳統(tǒng)臨床指標(biāo)。多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（MDT）的協(xié)作模式個(gè)體化療效評(píng)估離不開MDT的協(xié)同作戰(zhàn)，核心團(tuán)隊(duì)包括：-腫瘤科醫(yī)生：主導(dǎo)治療方案制定與療效評(píng)估；-影像科醫(yī)生：解讀影像學(xué)變化，鑒別假性進(jìn)展與真進(jìn)展；-病理科醫(yī)生：提供準(zhǔn)確的PD-L1、TMB、TILs等組織標(biāo)志物檢測；-檢驗(yàn)科醫(yī)生：優(yōu)化液體活檢技術(shù)，