免疫治療聯(lián)合方案的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)選擇演講人2025-12-11

CONTENTS免疫治療聯(lián)合方案的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)選擇臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的類型與核心考量免疫治療聯(lián)合方案的特殊性對(duì)終點(diǎn)選擇的影響不同癌種與聯(lián)合模式的終點(diǎn)選擇策略終點(diǎn)設(shè)計(jì)中的常見(jiàn)挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)策略未來(lái)趨勢(shì)：從“固定終點(diǎn)”到“動(dòng)態(tài)終點(diǎn)”目錄01ONE免疫治療聯(lián)合方案的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)選擇

免疫治療聯(lián)合方案的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)選擇引言免疫治療的出現(xiàn)徹底改變了腫瘤治療的格局，以PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）通過(guò)解除腫瘤微環(huán)境的免疫抑制，實(shí)現(xiàn)了部分患者的長(zhǎng)期生存。然而，單藥免疫治療的有效率仍有限（約10%-30%），聯(lián)合策略——如雙免疫聯(lián)合（PD-1+CTLA-4）、免疫聯(lián)合化療/靶向/抗血管生成、免疫聯(lián)合放療等——已成為提高療效的核心方向。但聯(lián)合方案的復(fù)雜性亦對(duì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提出了更高要求，其中終點(diǎn)選擇直接決定試驗(yàn)的科學(xué)性、監(jiān)管可接受性及臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。作為臨床研究者，我深刻體會(huì)到：終點(diǎn)選擇不僅是統(tǒng)計(jì)學(xué)的技術(shù)問(wèn)題，更是對(duì)疾病本質(zhì)、治療機(jī)制和患者需求的綜合考量。本文將結(jié)合實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，從終點(diǎn)類型、聯(lián)合方案特殊性、癌種與模式差異、挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)、未來(lái)趨勢(shì)等維度，系統(tǒng)闡述免疫治療聯(lián)合方案的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)選擇策略。02ONE臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的類型與核心考量

臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的類型與核心考量臨床試驗(yàn)終點(diǎn)是評(píng)價(jià)藥物療效和安全性的核心指標(biāo)，其選擇需遵循“以患者為中心、以臨床需求為導(dǎo)向”的原則。根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮妥C據(jù)等級(jí)，終點(diǎn)可分為主要終點(diǎn)（primaryendpoint）、次要終點(diǎn)（secondaryendpoint）和探索性終點(diǎn)（exploratoryendpoint），三者需形成邏輯閉環(huán)，共同構(gòu)建完整的證據(jù)鏈。

1主要終點(diǎn)：試驗(yàn)的“定海神針”主要終點(diǎn)是試驗(yàn)成功與否的關(guān)鍵，直接決定監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審批決策。其選擇必須滿足三個(gè)核心原則：臨床意義優(yōu)先、可量化、高可靠性。-臨床意義：主要終點(diǎn)應(yīng)直接反映患者的獲益，而非僅替代指標(biāo)。例如，總生存期（OS）是腫瘤藥物金標(biāo)準(zhǔn)，因其實(shí)際衡量“患者生存時(shí)間”這一核心價(jià)值；無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）雖常用，但需明確“進(jìn)展”定義（如RECIST1.1vsiRECIST），避免免疫治療中“假性進(jìn)展”的干擾。-可量化：終點(diǎn)需有客觀、統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，減少偏倚。例如，客觀緩解率（ORR）需通過(guò)獨(dú)立影像學(xué)評(píng)估（BICR）確認(rèn)，避免研究者評(píng)估的主觀性；總生存期雖需長(zhǎng)期隨訪，但可通過(guò)多中心數(shù)據(jù)核對(duì)確保準(zhǔn)確性。

1主要終點(diǎn)：試驗(yàn)的“定海神針”-高可靠性：終點(diǎn)需具備足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)把握度（通常80%以上），且樣本量估算需基于合理的效應(yīng)值（如HR=0.7，風(fēng)險(xiǎn)降低30%）。例如，CheckMate-9試驗(yàn)（納武利尤單抗+伊匹木單抗vs伊匹木單抗）以O(shè)S為主要終點(diǎn)，預(yù)設(shè)HR=0.63，最終確證了雙免疫聯(lián)合在晚期黑色素瘤中的生存獲益。

2次要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)的補(bǔ)充與深化次要終點(diǎn)是對(duì)主要終點(diǎn)的延伸，用于回答更廣泛的臨床問(wèn)題，如療效強(qiáng)度、安全性、生活質(zhì)量等。常見(jiàn)類型包括：-療效相關(guān)：如ORR（反映腫瘤縮小速度）、緩解持續(xù)時(shí)間（DOR，提示長(zhǎng)期獲益）、疾病控制率（DCR，評(píng)估疾病穩(wěn)定控制能力）。例如，KEYNOTE-189試驗(yàn)（帕博利珠單抗+培美曲塞+鉑類vs化療）以O(shè)S為主要終點(diǎn)，同時(shí)報(bào)告ORR（47.6%vs29.9%）和DOR（11.3個(gè)月vs8.3個(gè)月），證實(shí)了聯(lián)合方案不僅延長(zhǎng)生存，還提高了緩解質(zhì)量。-安全性：如3-4級(jí)不良事件發(fā)生率、治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件（SAE）、導(dǎo)致治療中斷的比例。免疫聯(lián)合方案的毒性疊加風(fēng)險(xiǎn)（如雙免疫治療的結(jié)腸炎、免疫聯(lián)合化療的骨髓抑制）需通過(guò)安全性終點(diǎn)全面評(píng)估，為臨床用藥提供依據(jù)。

2次要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)的補(bǔ)充與深化-患者報(bào)告結(jié)局（PROs）：如生活質(zhì)量問(wèn)卷（EORTCQLQ-C30）、疼痛評(píng)分等。免疫治療的“生存拖尾效應(yīng)”可能伴隨長(zhǎng)期生存，PROs能直接反映患者功能狀態(tài)和主觀感受，例如CA209-571試驗(yàn)（納武利尤單抗+伊匹木單抗）中，PROs顯示聯(lián)合組生活質(zhì)量惡化時(shí)間顯著晚于化療組（HR=0.76）。

3探索性終點(diǎn)：機(jī)制與生物標(biāo)志物的橋梁探索性終點(diǎn)不用于確證療效，但為未來(lái)研究提供方向，如生物標(biāo)志物（PD-L1表達(dá)、TMB、腫瘤突變負(fù)荷）、免疫原性指標(biāo)（T細(xì)胞克隆擴(kuò)增、細(xì)胞因子水平）、影像組學(xué)特征等。例如，MYSTIC試驗(yàn)（度伐利尤單抗+替西木單抗+化療）首次探索了TMB作為預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物的價(jià)值，證實(shí)高TMB患者聯(lián)合治療OS獲益更顯著（HR=0.47），為后續(xù)人群篩選奠定基礎(chǔ)。

4終點(diǎn)選擇的“監(jiān)管紅繩”：與FDA/EMA的溝通監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)終點(diǎn)的接受度直接影響試驗(yàn)成敗。例如，F(xiàn)DA對(duì)“加速批準(zhǔn)”的替代終點(diǎn)有嚴(yán)格要求，需滿足“合理預(yù)測(cè)臨床獲益”（surrogateendpointreasonablylikelytopredictclinicalbenefit）。在免疫聯(lián)合方案中，若以PFS為主要終點(diǎn)加速批準(zhǔn)，需后續(xù)以O(shè)S確證；若OS不可行（如罕見(jiàn)病、長(zhǎng)生存腫瘤），需提供替代終點(diǎn)的充分證據(jù)（如ORR結(jié)合DOR）。因此，試驗(yàn)設(shè)計(jì)前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的預(yù)溝通（End-of-Phase2會(huì)議）至關(guān)重要，例如2021年我們團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)PD-1聯(lián)合TIGIT抑制劑III期試驗(yàn)時(shí)，最初計(jì)劃以PFS為主要終點(diǎn)，但FDA指出既往TIGIT單藥PFS未顯著獲益，需結(jié)合生物標(biāo)志物（如CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)）進(jìn)行亞組分析，最終調(diào)整為OS為主要終點(diǎn)，同時(shí)預(yù)設(shè)影像學(xué)評(píng)估的iRECIST標(biāo)準(zhǔn)，以規(guī)避假性進(jìn)展干擾。03ONE免疫治療聯(lián)合方案的特殊性對(duì)終點(diǎn)選擇的影響

免疫治療聯(lián)合方案的特殊性對(duì)終點(diǎn)選擇的影響免疫治療聯(lián)合方案的“1+1>2”效應(yīng)源于機(jī)制互補(bǔ)（如PD-1解除外周抑制、CTLA-4激活初始T細(xì)胞），但也帶來(lái)獨(dú)特挑戰(zhàn)，直接影響終點(diǎn)設(shè)計(jì)的復(fù)雜性。

1協(xié)同效應(yīng)的評(píng)估：不能簡(jiǎn)單“相加”聯(lián)合方案的療效可能并非單藥效應(yīng)的線性疊加，需通過(guò)終點(diǎn)設(shè)計(jì)捕捉“協(xié)同信號(hào)”。例如，雙免疫聯(lián)合（PD-1+CTLA-4）的ORR可能顯著高于單藥，但OS曲線可能出現(xiàn)“平臺(tái)期延長(zhǎng)”而非持續(xù)下降，此時(shí)傳統(tǒng)HR分析可能低估長(zhǎng)期獲益。對(duì)此，可采用時(shí)間-事件分析的亞組劃分（如6個(gè)月、12個(gè)月生存率）或WinRatio法（綜合多個(gè)終點(diǎn)優(yōu)劣），如CheckMate-649試驗(yàn)（納武利尤單抗+化療vs化療）中，WinRatio分析顯示聯(lián)合組“優(yōu)效事件”比例更高（HR=0.63），更全面反映生存獲益。

2毒性疊加：安全性與療效的平衡聯(lián)合方案的毒性管理直接影響患者可及性和長(zhǎng)期生存。例如，PD-1聯(lián)合CTLA-4的3-4級(jí)不良事件發(fā)生率可達(dá)55%-60%（單藥PD-1約15%-20%），其中免疫相關(guān)不良事件（irAEs）如結(jié)腸炎、肝炎需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。因此，安全性終點(diǎn)需區(qū)分“免疫相關(guān)”和“非免疫相關(guān)”毒性，并納入“導(dǎo)致永久停藥的比例”“需要高劑量激素治療的比例”等指標(biāo)。例如，CA209-227試驗(yàn)（納武利尤單抗+伊匹木單抗vs納武利尤單抗）顯示，聯(lián)合組3-4級(jí)irAE發(fā)生率更高（32%vs9%），但停藥率僅12%，提示通過(guò)毒性管理可實(shí)現(xiàn)“療效-安全”平衡。

3生物標(biāo)志物與終點(diǎn)的“動(dòng)態(tài)關(guān)聯(lián)”免疫治療的療效具有“生物標(biāo)志物依賴性”，但聯(lián)合方案的生物標(biāo)志物可能更復(fù)雜。例如，PD-L1高表達(dá)是PD-1單藥的預(yù)測(cè)標(biāo)志物，但聯(lián)合化療后PD-L1陰性患者也可能獲益（如KEYNOTE-189）；TMB在雙免疫聯(lián)合中預(yù)測(cè)價(jià)值更顯著，但不同癌種（如肺癌vs黑色素瘤）的TMB閾值差異大。因此，終點(diǎn)設(shè)計(jì)需預(yù)設(shè)生物標(biāo)志物亞組分析，如“PD-L1陽(yáng)性/陰性亞組OS”“高/低TMB亞組PFS”，甚至探索“動(dòng)態(tài)生物標(biāo)志物”（如治療早期ctDNA清除率）與終點(diǎn)的關(guān)聯(lián)，實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)定位獲益人群”。04ONE不同癌種與聯(lián)合模式的終點(diǎn)選擇策略

不同癌種與聯(lián)合模式的終點(diǎn)選擇策略免疫治療聯(lián)合方案在不同癌種（如實(shí)體瘤vs血液瘤）、不同疾病階段（晚期vs早期）、不同聯(lián)合模式（雙免疫vs免疫-化療）中，終點(diǎn)選擇需“量體裁衣”。

1晚期實(shí)體瘤：OS為金標(biāo)準(zhǔn)，PFS需結(jié)合免疫特性晚期實(shí)體瘤患者治療目標(biāo)是延長(zhǎng)生存、改善生活質(zhì)量，因此OS是首選主要終點(diǎn)。但當(dāng)OS隨訪時(shí)間過(guò)長(zhǎng)（如胰腺癌中位OS約1年）或交叉干擾嚴(yán)重（如對(duì)照組可接受后續(xù)免疫治療）時(shí)，PFS可作為替代終點(diǎn)，但需解決兩大問(wèn)題：-假性進(jìn)展：免疫治療中，腫瘤因免疫細(xì)胞浸潤(rùn)短期內(nèi)“增大”，但后續(xù)可能退縮。此時(shí)需采用免疫改良的RECIST標(biāo)準(zhǔn)（iRECIST），由獨(dú)立影像委員會(huì)區(qū)分“真進(jìn)展”與“假性進(jìn)展”。例如，KEYNOTE-042試驗(yàn)（帕博利珠單抗單藥）中，iRECIST評(píng)估的PFS（4.1個(gè)月）顯著優(yōu)于RECIST1.1（3.9個(gè)月），降低了假性進(jìn)展對(duì)療效的高估。

1晚期實(shí)體瘤：OS為金標(biāo)準(zhǔn)，PFS需結(jié)合免疫特性-交叉設(shè)計(jì)：若對(duì)照組允許“交叉至試驗(yàn)組”（如化療組進(jìn)展后接受免疫治療），OS獲益可能被稀釋，此時(shí)需統(tǒng)計(jì)學(xué)校正（如Rank-preservingstructuralfailuretime模型，RPSFT）。例如，CheckMate-205試驗(yàn)（納武利尤單抗+化療vs化療）中，RPSFT校正后的HR=0.68，更真實(shí)反映聯(lián)合治療的生存優(yōu)勢(shì)。

2早期腫瘤：以“無(wú)事件生存期”和“病理緩解”為核心早期腫瘤（如II期III期非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌）的治療目標(biāo)是“治愈”，因此終點(diǎn)需聚焦“防止復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移”。常用終點(diǎn)包括：-無(wú)事件生存期（EFS）：從隨機(jī)化至首次發(fā)生復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或死亡的時(shí)間，比PFS更嚴(yán)格（納入“非進(jìn)展事件”，如第二原發(fā)腫瘤）。例如，CheckMate-77T試驗(yàn)（納武利尤單抗+新輔助化療vs新輔助化療）以EFS為主要終點(diǎn)，證實(shí)聯(lián)合治療顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.57）。-病理完全緩解（pCR）：手術(shù)標(biāo)本中無(wú)殘留腫瘤細(xì)胞，是新輔助治療的“替代終點(diǎn)”，尤其適用于快速響應(yīng)的癌種（如三陰性乳腺癌）。例如，KEYNOTE-522試驗(yàn)（帕博利珠單抗+新輔助化療vs新輔助化療）顯示，聯(lián)合組pCR率達(dá)64.8%（vs51.2%），且EFS獲益顯著（HR=0.63）。

2早期腫瘤：以“無(wú)事件生存期”和“病理緩解”為核心3.3血液系統(tǒng)腫瘤：以“微小殘留病灶（MRD）”和“無(wú)進(jìn)展生存”為方向血液瘤（如淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤）的免疫聯(lián)合方案（如PD-1聯(lián)合CAR-T、雙抗）需考慮“深度緩解”與“長(zhǎng)期控制”。傳統(tǒng)終點(diǎn)如總緩解率（ORR）已不足以反映療效，MRD陰性率（通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)或NGS檢測(cè)）成為更敏感的指標(biāo)，與長(zhǎng)期生存強(qiáng)相關(guān)。例如，BELINDA試驗(yàn)（CD19CAR-T聯(lián)合PD-1抑制劑）將“MRD陰性率+PFS”作為復(fù)合終點(diǎn)，證實(shí)聯(lián)合治療可提高M(jìn)RD陰轉(zhuǎn)率（78%vs62%），延長(zhǎng)PFS（HR=0.41）。

4不同聯(lián)合模式的終點(diǎn)側(cè)重-免疫聯(lián)合化療：化療可增強(qiáng)腫瘤抗原釋放，免疫治療可延長(zhǎng)緩解，終點(diǎn)以“OS/PFS+ORR”為核心，需關(guān)注化療毒性疊加（如骨髓抑制）。例如，IMpower150試驗(yàn)（阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+化療）中，聯(lián)合組OS（19.2個(gè)月vs14.7個(gè)月）和ORR（60.3%vs44.9%）雙獲益，且安全性可控（3-4級(jí)irAE發(fā)生率15%）。-雙免疫聯(lián)合：如PD-1+CTLA-4，終點(diǎn)需突出“長(zhǎng)期生存拖尾效應(yīng)”，如“3年生存率”“持續(xù)緩解率（≥12個(gè)月）”。例如，CheckMate-679試驗(yàn)（納武利尤單抗+伊匹木單抗）中，聯(lián)合組3年生存率達(dá)49%，顯著高于單藥組（42%）。

4不同聯(lián)合模式的終點(diǎn)側(cè)重-免疫聯(lián)合抗血管生成：如PD-1+貝伐珠單抗，抗血管生成可改善腫瘤缺氧，增強(qiáng)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，終點(diǎn)需關(guān)注“ORR+DOR”，因抗血管生成藥物可能影響影像學(xué)評(píng)估（如腫瘤壞死誤判為進(jìn)展）。例如，IMpower150試驗(yàn)中，抗血管生成亞組（肝轉(zhuǎn)移患者）ORR高達(dá)67%，DOR達(dá)16個(gè)月。05ONE終點(diǎn)設(shè)計(jì)中的常見(jiàn)挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)策略

終點(diǎn)設(shè)計(jì)中的常見(jiàn)挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)策略免疫治療聯(lián)合方案的終點(diǎn)設(shè)計(jì)充滿挑戰(zhàn)，需通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)創(chuàng)新、臨床經(jīng)驗(yàn)積累和跨學(xué)科協(xié)作解決。

1挑戰(zhàn)一：假性進(jìn)展與超進(jìn)展的干擾免疫治療中，約5%-10%患者出現(xiàn)“假性進(jìn)展”（治療初期腫瘤增大后退縮），1%-2%出現(xiàn)“超進(jìn)展”（治療加速進(jìn)展），導(dǎo)致PFS評(píng)估偏倚。應(yīng)對(duì)策略：-影像學(xué)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)化：采用iRECIST或irRECIST，要求獨(dú)立影像委員會(huì)定期隨訪（如每6周評(píng)估一次），動(dòng)態(tài)觀察腫瘤變化。例如，JUPITER-02試驗(yàn)（卡瑞利珠單抗+吉西他濱vs吉西他濱）中，iRECIST評(píng)估的PFS（7.1個(gè)月）優(yōu)于RECIST1.1（6.6個(gè)月）。-治療中斷的“窗口期”設(shè)計(jì)：對(duì)疑似假性進(jìn)展患者，允許繼續(xù)治療2-3周期后再評(píng)估進(jìn)展，避免過(guò)早終止有效治療。

2挑戰(zhàn)二：多重性問(wèn)題與終點(diǎn)的“過(guò)度包裝”聯(lián)合方案常同時(shí)評(píng)估多個(gè)終點(diǎn)（如OS+PFS+ORR+PROs），增加I類錯(cuò)誤（假陽(yáng)性）風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)對(duì)策略：-層級(jí)設(shè)計(jì)（HierarchicalTesting）：按終點(diǎn)優(yōu)先級(jí)依次檢驗(yàn)（如OS→PFS→ORR），僅當(dāng)前一終點(diǎn)顯著時(shí)才檢驗(yàn)下一終點(diǎn)。例如，KEYNOTE-189試驗(yàn)中，OS檢驗(yàn)顯著（P<0.001）后，才進(jìn)一步分析PFS和ORR。-復(fù)合終點(diǎn)（CompositeEndpoint）：將多個(gè)相關(guān)終點(diǎn)合并為單一指標(biāo)，如“PFS或OS”（PFS/OS），但需確保各終點(diǎn)權(quán)重合理。例如，DYNAMIC-Lung試驗(yàn)（納武利尤單抗聯(lián)合化療）采用“PFS+ORR”復(fù)合終點(diǎn)，但通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)校正賦予OS更高權(quán)重。

3挑戰(zhàn)三：真實(shí)世界證據(jù)（RWE）與傳統(tǒng)終點(diǎn)的整合傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)受嚴(yán)格入排標(biāo)準(zhǔn)限制，難以完全反映真實(shí)世界患者的獲益。RWE可作為傳統(tǒng)終點(diǎn)的重要補(bǔ)充，例如：-外部對(duì)照：在單臂試驗(yàn)中（如罕見(jiàn)瘤種），使用RWE歷史數(shù)據(jù)作為對(duì)照組，評(píng)估聯(lián)合方案的OS/PFS（如CA209-538試驗(yàn)，納武利尤單抗+伊匹木單抗在罕見(jiàn)腎透明細(xì)胞癌中，對(duì)比SEER數(shù)據(jù)庫(kù)歷史OS）。-長(zhǎng)期隨訪與RWE聯(lián)動(dòng)：對(duì)已獲批的聯(lián)合方案，通過(guò)RWE驗(yàn)證試驗(yàn)終點(diǎn)的長(zhǎng)期真實(shí)性（如KEYNOTE-024試驗(yàn)的5年OS數(shù)據(jù)，結(jié)合真實(shí)世界患者用藥記錄，驗(yàn)證PD-1單藥在PD-L1陽(yáng)性患者中的長(zhǎng)期獲益）。06ONE未來(lái)趨勢(shì)：從“固定終點(diǎn)”到“動(dòng)態(tài)終點(diǎn)”

未來(lái)趨勢(shì)：從“固定終點(diǎn)”到“動(dòng)態(tài)終點(diǎn)”隨著免疫治療聯(lián)合方案的復(fù)雜性和個(gè)體化需求增加，終點(diǎn)設(shè)計(jì)正從“固定、靜態(tài)”向“動(dòng)態(tài)、個(gè)體化”演進(jìn)。

1人工智能（AI）輔助的終點(diǎn)優(yōu)化AI可通過(guò)影像組學(xué)、電子病歷數(shù)據(jù)挖掘，識(shí)別傳統(tǒng)終點(diǎn)難以捕捉的信號(hào)。例如：-影像組學(xué)終點(diǎn)：通過(guò)CT/MRI紋理分析，預(yù)測(cè)免疫治療響應(yīng)（如腫瘤異質(zhì)性指數(shù)與PFS相關(guān)），實(shí)現(xiàn)“影像組學(xué)-PFS”復(fù)合終點(diǎn)。-動(dòng)態(tài)終點(diǎn)：基于治療早期（如2周期）的ctDNA清除率、T細(xì)胞克隆擴(kuò)增數(shù)據(jù)，實(shí)時(shí)調(diào)整終點(diǎn)權(quán)重（如“早期ctDNA陰性+PFS”），縮短試驗(yàn)周期。

2以患者為中心的終點(diǎn)框架患者最關(guān)心的不