臍血診斷新生兒早發(fā)型敗血癥研究進(jìn)展2026新生兒早發(fā)型敗血癥（early-onsetneonatalsepsis，EONS）是指在出生≤3日齡發(fā)生的細(xì)菌、真菌感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征［1］，是導(dǎo)致新生兒不良預(yù)后，甚至死亡的重要原因之一，發(fā)生率和病死率高。在新生兒中發(fā)生率為4.5‰~9.7‰，占新生兒病死率的16%，部分存活患兒甚至遺留不良神經(jīng)結(jié)局［2-3］。早期準(zhǔn)確診斷和及時(shí)治療對(duì)改善預(yù)后、降低病死率及減少抗菌藥物不合理使用十分關(guān)鍵。因?yàn)镋ONS臨床表現(xiàn)不具有特異性，且血培養(yǎng)陽(yáng)性率極低，早期診斷仍存在困難，導(dǎo)致漏診或抗菌藥物暴露時(shí)間長(zhǎng)等不良后果［4］，所以尋找能早期預(yù)測(cè)或診斷EONS的生物標(biāo)志物至關(guān)重要?，F(xiàn)就臍血在診斷EONS中的價(jià)值進(jìn)行綜述，旨在為臨床對(duì)EONS早期診斷提供參考。1臍血培養(yǎng)（umbilicalcordbloodculture,UCBC）目前，外周靜脈血培養(yǎng)（peripheralvenousbloodculture,PVBC）被認(rèn)為是診斷新生兒敗血癥的金標(biāo)準(zhǔn)，臍血的細(xì)胞組成與妊娠末期胎兒外周血組成相似，獲取臍血簡(jiǎn)單易行且無(wú)創(chuàng)無(wú)痛，既不影響新生兒血流動(dòng)力學(xué)，又可減少醫(yī)源性貧血等［5-8］。近年來(lái)UCBC也是研究熱點(diǎn)，主要應(yīng)用于EONS高危新生兒，包括但不限于早產(chǎn)低出生體重兒、孕期有羊膜腔感染的孕婦所生且出生后無(wú)需緊急搶救的新生兒［1］。不少研究認(rèn)為UCBC優(yōu)于PVBC。Dierikx等［9］報(bào)道，PVBC、UCBC對(duì)臨床診斷EONS的敏感度分別為20.4%(95%CI:0~40.9%)、42.6%(95%CI:12.7%~72.4%)。與PVBC相比，UCBC診斷EONS敏感性更高，也降低了醫(yī)源性貧血的發(fā)生率，可考慮作為EONS的診斷試驗(yàn)。Meena等［10］研究發(fā)現(xiàn)，在PVBC陽(yáng)性的病例中，10例（45.4%）新生兒在UCBC和PVBC中具有相似的細(xì)菌學(xué)特征。對(duì)于EONS高危新生兒早期病因診斷，UCBC是一種可替代PVBC的可靠方法。若有敗血癥的臨床癥狀，建議對(duì)新生兒進(jìn)行額外的血液采樣。Meena等［11］報(bào)道，與PVBC相比，UCBC具有100%的敏感度和94.9%的特異度，且二者培養(yǎng)出的病原體相同。臍血血液量充足也有助于提高培養(yǎng)結(jié)果的準(zhǔn)確性。Kalathia等［12］發(fā)現(xiàn)45例高危新生兒中，UCBC陽(yáng)性11例，PVBC陽(yáng)性8例；UCBC陽(yáng)性病例為假單胞菌5例、不動(dòng)桿菌3例、大腸桿菌2例和克雷伯菌1例；與PVBC發(fā)現(xiàn)的病原體相當(dāng)。UCBC診斷高危新生兒敗血癥的敏感度為80.00%，特異度為91.43%，是診斷EONS的良好方法［12］?？傊?，目前多數(shù)研究認(rèn)為UCBC可作為PVBC的有益補(bǔ)充，在診斷EONS方面具有很好的敏感性，且采血簡(jiǎn)單易行，可降低醫(yī)源性貧血發(fā)生率等。UCBC存在標(biāo)本污染風(fēng)險(xiǎn)，但可通過(guò)實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)化的無(wú)菌血培養(yǎng)采集技術(shù)減少其污染的發(fā)生［13］。2常用非特異性生物標(biāo)志物2.1血常規(guī)Rotshenker-Olshinka等［14］比較分析臍血與外周靜脈血白細(xì)胞(whitebloodcell,WBC)和血小板(platelet,PLT)計(jì)數(shù)，經(jīng)過(guò)調(diào)整正常參考值后顯示臍血WBC、PLT可能有助于篩查敗血癥。然而Sanghavi等［5］認(rèn)為出生后外周血與臍血PLT的相關(guān)性差，但這2項(xiàng)研究樣本量均小，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。另有研究報(bào)道［15］,敗血癥患兒臍血紅細(xì)胞分布寬度(redbloodcelldistributionwidth,RDW)和桿狀核細(xì)胞與健康新生兒組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007、0.009)；臍血RDW和桿狀核細(xì)胞可能是診斷EONS的潛在標(biāo)志物，但需要更大的樣本量加以研究證實(shí)。Shaaban和Safwat［16］報(bào)道，敗血癥組臍血平均血小板體積（meanplateletvolume,MPV）在出生第1、3天均顯著高于非敗血癥組，因此臍血MPV可能是早產(chǎn)兒EONS的預(yù)測(cè)指標(biāo)。但也有研究顯示，WBC、中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（absoluteneutrophilcount,ANC）的敏感度和特異度分別為81.8%、86.4%和40.9%、36.4%，對(duì)EONS的預(yù)測(cè)價(jià)值不顯著［17］。目前臍血中MPV、WBC、PLT、ANC、RDW對(duì)EONS的預(yù)測(cè)價(jià)值仍不確切，需進(jìn)一步開展大樣本、多中心、前瞻性與高質(zhì)量的臨床研究來(lái)確定其診斷價(jià)值。2.2C-反應(yīng)蛋白(C-reactiveprotein,CRP)CRP是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，主要在肝臟合成，是機(jī)體炎癥反應(yīng)的敏感標(biāo)志物之一。通常情況下，其在感染發(fā)生6~8h開始升高，24~48h達(dá)到高峰，較正常值高幾百倍，其升高程度與感染輕重呈正相關(guān)。劉維勤等［18］報(bào)道，CRP有助于早期診斷新生兒敗血癥。RodriguesWilde等［19］發(fā)現(xiàn)，檢測(cè)CRP的最佳截?cái)嘀禐?.2mg/L，敏感度為82%，陰性預(yù)測(cè)值為99%；且成本低、檢測(cè)技術(shù)簡(jiǎn)單，推薦CRP常規(guī)用于預(yù)測(cè)或診斷EONS。Mithal等［20］報(bào)道，CRP在早產(chǎn)兒EONS中升高，在疑似EONS中未升高(P<0.01)，回歸分析顯示，調(diào)整協(xié)變量后CRP與EONS顯著相關(guān)，對(duì)EONS的風(fēng)險(xiǎn)分層和鑒別具有潛在價(jià)值。Kitano等［21］發(fā)現(xiàn)僅依靠臍血CRP水平預(yù)測(cè)EONS是不準(zhǔn)確的，臍血CRP水平升高與病理性絨毛膜羊膜炎相關(guān)。另有薈萃分析顯示，臍血CRP或WBC均不足以診斷EONS［22］。目前關(guān)于臍血CRP用于診斷EONS的研究結(jié)果不盡一致，可能與研究對(duì)象不完全相同有關(guān)，但多數(shù)研究仍推薦CRP常規(guī)用于診斷EONS。2.3降鈣素原（procalcitonin,PCT）PCT是無(wú)激素活性的降鈣素前肽蛋白質(zhì)，正常情況下由甲狀腺C細(xì)胞和肺的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌釋放。機(jī)體感染后幾乎所有的實(shí)質(zhì)細(xì)胞可產(chǎn)生PCT，其在全身炎癥反應(yīng)2~4h開始升高，24~48h達(dá)峰值，之后其半衰期為12~24h。有研究報(bào)道，臍血PCT的陰性似然比為0.20(0.12~0.37)，可作為有用的排除試驗(yàn)［22］。Dongen等［23］對(duì)329例胎齡≥32周的新生兒進(jìn)行臍血PCT檢測(cè)，結(jié)果顯示PCT水平在確診或疑似EONS新生兒中升高，無(wú)論是否存在EONS高危因素，PCT可用于區(qū)分被感染與健康新生兒。Huetz等［24］發(fā)現(xiàn)，基于臍血PCT的算法能幫助臨床醫(yī)師對(duì)早發(fā)性新生兒感染的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層，指導(dǎo)抗生素使用，減少不必要的抗生素暴露。朱舒［25］

報(bào)道，臍血PCT、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-6和外周血CRP對(duì)應(yīng)的受試者工作特征曲線下面積（ereaunderthecurve,AUC）分別為0.921、0.884、0.837，表明三者均可預(yù)測(cè)足月兒EONS,臍血PCT的AUC值最大，對(duì)預(yù)測(cè)足月兒EONS的準(zhǔn)確度更高，其預(yù)測(cè)足月兒EONS的價(jià)值優(yōu)于IL-6和CRP，說(shuō)明臍血PCT是早期診斷足月新生兒EONS的最佳敏感指標(biāo)，為有效抗生素的及時(shí)應(yīng)用提供依據(jù)。此外一項(xiàng)Meta分析顯示，臍血PCT對(duì)新生兒宮內(nèi)感染有一定的診斷價(jià)值，對(duì)EONS有極高的診斷價(jià)值，但其診斷臨界值仍無(wú)共識(shí)［26］。Frerot等［27］發(fā)現(xiàn)，出生時(shí)臍血PCT與極早產(chǎn)兒EONS顯著相關(guān)，但其敏感性較低，與其他生物標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用的診斷價(jià)值還需研究驗(yàn)證。綜上，目前多數(shù)研究顯示臍血PCT對(duì)EONS有很高的診斷價(jià)值，但其診斷的臨界值仍無(wú)共識(shí)，且臨床應(yīng)用時(shí)需關(guān)注出生后PCT生理性升高，未來(lái)仍需進(jìn)一步開展高質(zhì)量的研究以確定其臨界值。2.4IL-6IL-6由活化的單核細(xì)胞、T細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生；IL-8主要由巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞分泌。正常情況下，二者在新生兒外周血中含量均低。當(dāng)機(jī)體感染時(shí)，IL-6迅速升高，24~48h達(dá)峰值，隨后下降；IL-8在感染后1~3h迅速升高，4h達(dá)峰值，然后下降。一項(xiàng)Meta分析納入15篇研究評(píng)估了2178例疑似敗血癥新生兒，評(píng)價(jià)臍血或母體血清中PCT、CRP、IL-6及WBC對(duì)EONS的診斷價(jià)值，結(jié)果顯示臍血IL-6陽(yáng)性似然比為9.47，可作為有效的診斷試驗(yàn)指標(biāo)［22］。另有研究報(bào)道，EONS新生兒臍血IL-9和IL-21水平明顯升高，可輔助診斷EONS，但診斷準(zhǔn)確性仍低于IL-6，臍血IL-6是EONS很好的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一［28-29］。Eichberger和Resch［30］系統(tǒng)綜述表明，臍血IL-6在診斷早產(chǎn)兒EONS中有很好的價(jià)值，其水平高于外周血，最佳截?cái)嘀?gt;30ng/L，使用臍血替代外周血用于早期診斷EONS有很好前景。黃莎［31］對(duì)胎膜早破新生兒檢測(cè)臍血PCT、IL-6、CRP，三者聯(lián)合檢測(cè)時(shí)AUC較單一指標(biāo)檢測(cè)時(shí)高，在一定程度上可用于指導(dǎo)臨床診斷EONS。因此，IL-6在早期診斷新生兒敗血癥方面具有較好的敏感性和特異性，是臨床診斷EONS的有用指標(biāo)之一。如聯(lián)合其他感染指標(biāo)，診斷價(jià)值可能更高，但臨界值仍不統(tǒng)一，這也是未來(lái)研究的重要方向。3新型生物標(biāo)志物3.1微小核糖核酸（microribonucleicacid,miRNA）miRNA是一種長(zhǎng)度約為22個(gè)核苷酸的非編碼核糖核酸，其通過(guò)與信使核糖核酸結(jié)合阻斷蛋白編碼基因的表達(dá)，防止它們被翻譯成蛋白質(zhì)。研究表明，miRNA是調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)的關(guān)鍵因素，最終決定對(duì)感染的免疫反應(yīng)［32］。EONS患兒血漿中過(guò)表達(dá)最多的miRNA為miR-211-5p，臍血miR-211-5p/miR-142-3p的AUC為0.787，與未感染的對(duì)照組相比，EONS中的miRNA表現(xiàn)出差異表達(dá)。高表達(dá)和低表達(dá)miRNA的比例可為EONS提供潛在的敏感性和特異性診斷測(cè)試［33］。楊麗等［34］回顧性分析了568例新生兒臍血miR-141水平，結(jié)果表明臍血miR-141可能是EONS有用的潛在診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物。最近一項(xiàng)Meta分析顯示，循環(huán)miRNA水平可作為新生兒敗血癥診斷的生物標(biāo)志物［35］。3.2可溶性CD14（solubleCD14，sCD14或Presepsin）sCD14是指游離于血漿中的可溶性白細(xì)胞分化抗原14，白細(xì)胞分化抗原14是一種分布于單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞中的糖蛋白，是脂多糖結(jié)合蛋白的受體，感染過(guò)程中可激活炎癥瀑布反應(yīng)。sCD14存在于人和動(dòng)物的血液、尿液，約占機(jī)體全部白細(xì)胞分化抗原14的99%。Seliem和Sultan［36］研究發(fā)現(xiàn)，EONS新生兒臍血Presepsin中位數(shù)顯著高于非EONS新生兒（2231ng/L比275ng/L）。多元回歸分析顯示，EONS的唯一獨(dú)立預(yù)測(cè)因子為臍血Presepsin(OR=12.6;95%CI:2.5～28.1,P<0.001)。Presepsin是胎膜早破早產(chǎn)兒EONS的預(yù)測(cè)因子，可能有助于減少不必要的抗生素使用。也有研究顯示，出生時(shí)臍血Presepsin值與臨床敗血癥的后期診斷有相關(guān)性，在具有EONS危險(xiǎn)因素的新生兒中，臍血Presepsin可用于區(qū)分可能發(fā)生臨床敗血癥的嬰兒，避免不合理使用抗生素［37］。綜上，Presepsin在診斷EONS方面具有優(yōu)勢(shì)，可減少不必要的抗生素使用，但其診斷的可靠性尚不明確。3.3中性粒細(xì)胞CD64（neutrophilCD64,nCD64）nCD64是一種高親和力免疫球蛋白G（immunoglobulinG,IgG）Fc受體，正常情況下在中性粒細(xì)胞表面呈低水平表達(dá)，但在感染或炎癥因子誘導(dǎo)時(shí)nCD64表達(dá)迅速增加。研究發(fā)現(xiàn)，nCD64相較于中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、PCT等傳統(tǒng)感染指標(biāo)在診斷敗血癥中具有更好的靈敏性和特異性，是細(xì)菌感染早期診斷的潛在生物標(biāo)志物，但其在EONS中的診斷價(jià)值及臨界值仍需進(jìn)一步研究明確［38］。3.4維生素D水平郝玲等［39］研究顯示，敗血癥組25-羥維生素D［25-hydroxyvitaminD,25-（OH）D］水平低于感染組，感染組低于非感染組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），表明臍血25-(OH)D可能是早期預(yù)測(cè)EONS的參考指標(biāo)，臍血25-(OH)D含量低是足月兒發(fā)生EONS的危險(xiǎn)因素之一。但由于其在非炎癥時(shí)（如早產(chǎn)兒、低出生體重兒等［40-41］）也會(huì)呈現(xiàn)低水平狀態(tài)，因此其早期診斷價(jià)值仍不確切。臍血中各指標(biāo)預(yù)測(cè)新生兒EONS的優(yōu)缺點(diǎn)見表1。目前推薦用于臨床診斷EONS的臍血指標(biāo)見表2。

4小結(jié)與展望綜上，目前關(guān)于