NAFLD相關HCC的早期篩查與預防策略演講人NAFLD相關HCC的早期篩查與預防策略01引言：NAFLD相關HCC的臨床挑戰(zhàn)與防控緊迫性02參考文獻03目錄01NAFLD相關HCC的早期篩查與預防策略02引言：NAFLD相關HCC的臨床挑戰(zhàn)與防控緊迫性引言：NAFLD相關HCC的臨床挑戰(zhàn)與防控緊迫性非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成為全球慢性肝病的首要病因，其疾病譜涵蓋單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纖維化、肝硬化，最終可進展為肝細胞癌（HCC）。據統(tǒng)計，全球NAFLD患病率約25%，其中10%-30%的患者會進展為NASH，而NSH患者中HCC的年發(fā)病率為0.2%-2.7%，且呈逐年上升趨勢[1]。更值得關注的是，約30%-50%的NAFLD相關HCC發(fā)生于肝硬化之前，顯著區(qū)別于病毒性肝炎相關HCC的“肝硬化-癌變”模式，這給早期篩查和預防帶來了前所未有的挑戰(zhàn)[2]。在臨床工作中，我接診過多位NAFLD相關HCC患者：一位52歲男性，因長期忽視脂肪肝管理，未規(guī)律篩查，確診HCC時已無手術機會；一位48歲女性，合并肥胖、2型糖尿病，雖知曉脂肪肝但未重視生活方式干預，最終進展為晚期HCC。引言：NAFLD相關HCC的臨床挑戰(zhàn)與防控緊迫性這些病例深刻揭示：NAFLD相關HCC的隱匿性強、進展速度快，而傳統(tǒng)依賴肝硬化的篩查策略存在明顯盲區(qū)。因此，構建針對NAFLD相關HCC的早期篩查與預防體系，已成為降低其疾病負擔的關鍵突破口。本文將結合最新研究進展與臨床實踐，系統(tǒng)闡述NAFLD相關HCC的高危因素、篩查策略及預防措施，為臨床工作者提供可參考的實踐框架。二、NAFLD相關HCC的高危因素識別：從“風險分層”到“精準預警”早期篩查與預防的前提是明確高危人群。NAFLD相關HCC的發(fā)病機制復雜，涉及代謝紊亂、氧化應激、炎癥反應、腸道菌群失調等多重因素[3]?；诂F有研究，其高危因素可分為“核心驅動因素”“疾病進展因素”及“協(xié)同促進因素”三大類，通過風險分層可實現個體化預警。核心驅動因素：代謝紊亂與肝損傷的“惡性循環(huán)”肥胖與代謝綜合征（MetS）肥胖（尤其是腹型肥胖）是NAFLD的主要誘因，通過胰島素抵抗（IR）、脂肪毒性、慢性炎癥等途徑促進肝損傷進展。研究顯示，BMI≥30kg/m2者發(fā)生HCC的風險是正常體重者的2-4倍，而合并MetS（中心性肥胖+高血壓+高血糖+血脂異常）時，風險進一步升高5-10倍[4]。臨床中需關注“隱性肥胖”——即BMI正常但體脂率超標（男性≥25%，女性≥35%）的人群，其NAFLD患病率可達30%，HCC風險同樣不容忽視。核心驅動因素：代謝紊亂與肝損傷的“惡性循環(huán)”2型糖尿?。═2DM）T2DM與NAFLD互為因果，IR和高胰島素血癥可促進肝細胞增殖和癌變。T2DM患者NAFLD患病率約50%，且HCC發(fā)病風險較非糖尿病患者增加2-3倍，病程超過10年、血糖控制不佳（HbA1c≥7%）者風險更高[5]。值得注意的是，約20%的NAFLD相關HCC患者以T2DM為首發(fā)表現，需警惕“糖尿病合并脂肪肝”這一高危組合。疾病進展因素：從脂肪肝到HCC的“病理階梯”肝纖維化/肝硬化肝纖維化是NAFLD進展至HCC的關鍵環(huán)節(jié)。研究顯示，無肝硬化的NAFLD患者HCC年發(fā)病率為0.1%，而肝硬化患者驟升至2%-4%[6]。肝穿刺活檢是評估纖維化程度的“金標準”，但因其有創(chuàng)性，臨床更常依賴無創(chuàng)檢測工具（如FIB-4、APRI、肝臟硬度值LSM）。當FIB-4＞2.67或LSM≥9.5kPa時，提示顯著肝纖維化（F≥F2），HCC風險顯著增加[7]。疾病進展因素：從脂肪肝到HCC的“病理階梯”NASH活動性NASH的特征是肝細胞氣球樣變、小葉內炎癥和Mallory小體形成，其中炎癥反應是驅動肝細胞癌變的核心因素。一項前瞻性研究顯示，NASH患者HCC風險是單純性脂肪肝的5倍，且與血清ALT、GGT水平升高（ALT＞2倍正常值上限）及肝臟炎癥評分（NAS評分≥4）正相關[8]。協(xié)同促進因素：多重打擊下的“風險疊加”遺傳與表觀遺傳因素遺傳背景在NAFLD相關HCC中起重要作用。PNPLA3rs738409（I148M）多態(tài)性可增加肝細胞脂質沉積和纖維化風險，攜帶純合突變（GG基因型）者HCC風險升高13倍[9]。TM6SF2rs58542926（E167K）、MBOAT7rs641738等位基因也與NAFLD進展及HCC發(fā)生相關。此外，表觀遺傳學改變（如DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA異常）可促進抑癌基因失活和癌基因激活，為HCC發(fā)生奠定分子基礎。協(xié)同促進因素：多重打擊下的“風險疊加”環(huán)境與生活方式因素高果糖飲食、缺乏運動、長期熬夜等不良生活方式可通過加重IR和氧化應激促進HCC發(fā)生。此外，NAFLD患者合并HBV/HCV感染、酒精濫用（即使少量飲酒）、暴露于黃曲霉毒素等，可協(xié)同增加HCC風險，呈現“1+1＞2”的效應[10]。協(xié)同促進因素：多重打擊下的“風險疊加”合并其他慢性疾病慢性腎臟病（CKD）、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSA）、甲狀腺功能減退等疾病與NAFLD常合并存在，通過炎癥-內分泌代謝網絡相互作用，加速肝損傷進展。例如，OSA患者缺氧可誘導肝臟HIF-1α表達上調，促進肝細胞糖酵解和血管生成，增加HCC風險[11]。風險分層模型：從“群體篩查”到“個體化預警”基于上述高危因素，國際學者開發(fā)了多個風險預測模型，如“NASH-CRN模型”“FIB-4-APRI聯(lián)合模型”“MAFLD-T2DM-HCC風險評分”等，可量化個體HCC發(fā)生風險[12]。以“FIB-4結合糖尿病”為例：FIB-4＜1.3且無糖尿病者，5年HCC風險＜0.5%；FIB-4＞2.67合并糖尿病者，5年風險可高達15%-20%。臨床中應結合無創(chuàng)檢測與代謝指標，建立“低-中-高危”三級風險分層體系，對高危人群（如FIB-4＞2.67或合并T2DM/NASH）啟動強化篩查策略。風險分層模型：從“群體篩查”到“個體化預警”三、NAFLD相關HCC的早期篩查策略：從“被動發(fā)現”到“主動監(jiān)測”NAFLD相關HCC的隱匿性（約30%無癥狀）和“無肝硬化癌變”特點，決定了早期篩查必須突破“依賴癥狀和肝硬化的傳統(tǒng)模式”。結合美國肝病研究協(xié)會（AASLD）、歐洲肝病學會（EASL）指南及最新循證證據，篩查策略需聚焦“高危人群識別”“優(yōu)化篩查工具”和“動態(tài)監(jiān)測流程”三大核心環(huán)節(jié)。篩查目標人群：聚焦“高風險個體”基于風險分層，以下人群需納入NAFLD相關HCC篩查[13]：1.核心人群：經組織學或無創(chuàng)檢查確診的NASH或顯著肝纖維化（F≥F2）患者；2.高危人群：合并T2DM、長期肥胖（BMI≥28kg/m2）、年齡≥50歲（尤其男性）的NAFLD患者；3.極高危人群：NAFLD合并PNPLA3易感基因突變、肝硬化、或既往有肝臟惡性病史者。值得注意的是，年齡＜50歲但合并MetS、T2DM或進展性肝纖維化的NAFLD患者，也需提前啟動篩查；而年齡≥65歲、無肝纖維化證據的單純性脂肪肝患者，可適當延長篩查間隔。篩查工具組合：從“單一檢測”到“多模態(tài)整合”血清學標志物：無創(chuàng)、經濟的初篩工具-傳統(tǒng)標志物：甲胎蛋白（AFP）是應用最廣的HCC標志物，但其對早期HCC的敏感性僅40%-60%，且在慢性肝病中存在假陽性（如肝炎活動、肝硬化）[14]。-新型標志物：-異常凝血酶原（DCP）：由維生素K缺乏或羧化障礙的凝血酶原前體轉化而來，對早期HCC敏感性優(yōu)于AFP，尤其合并肝硬化者[15]；-AFP-L3：AFP的巖藻糖基化異構體，特異性可達90%以上，對“小肝癌”（＜3cm）的檢出率更高；-Golgi蛋白-73（GP73）：在肝細胞癌變時高表達，與腫瘤大小、血管浸潤相關，聯(lián)合AFP可提高敏感性至70%[16]；篩查工具組合：從“單一檢測”到“多模態(tài)整合”血清學標志物：無創(chuàng)、經濟的初篩工具-微RNA（miRNA）：如miR-122、miR-21、miR-221等，通過液體活檢技術檢測，有望成為早期HCC的分子標志物，目前處于臨床驗證階段[17]。臨床應用建議：聯(lián)合檢測AFP+DCP+AFP-L3（“三聯(lián)標志物”），可提高早期HCC檢出率至80%以上，降低假陰性率。篩查工具組合：從“單一檢測”到“多模態(tài)整合”影像學檢查：定位與定性診斷的關鍵-超聲（US）：作為首選篩查工具，具有無創(chuàng)、便捷、低成本的優(yōu)勢，可檢出≥2cm的HCC病灶。但NAFLD患者肝臟脂肪變和回聲增強可能干擾超聲顯像，對＜1cm小肝癌的敏感性僅50%-60%[18]。-增強CT/MRI：是確診HCC的“金標準”。多期增強掃描（動脈期、門脈期、延遲期）可顯示HCC“快進快出”的典型特征，對≤1cm肝癌的敏感性達90%以上。MRI尤其是肝細胞特異性對比劑（如釓塞酸二鈉）增強掃描，可檢出更多不典型病灶，對肝硬化背景下的HCC診斷價值更優(yōu)[19]。-超聲造影（CEUS）和彈性成像（如ARFI、VTQ）：CEUS通過靜脈注射造影劑實時觀察血流灌注，可彌補常規(guī)超聲的不足；彈性成像通過檢測肝臟硬度值，輔助鑒別良惡性病灶（HCC通常表現為“硬度增加”），尤其適用于不能增強CT/MRI的患者[20]。篩查工具組合：從“單一檢測”到“多模態(tài)整合”影像學檢查：定位與定性診斷的關鍵臨床應用建議：高危人群每6個月行常規(guī)超聲+血清AFP/DCP檢測；若超聲可疑或標志物升高，進一步行增強MRI或CT明確診斷。篩查工具組合：從“單一檢測”到“多模態(tài)整合”新興技術：突破傳統(tǒng)篩查的局限-液體活檢：包括循環(huán)腫瘤細胞（CTC）、循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）、外泌體等，可反映腫瘤的分子特征，用于早期診斷、療效監(jiān)測和預后評估。研究顯示，ctDNA檢測對早期HCC的敏感性達75%，且較影像學早3-6個月發(fā)現異常[21]。-人工智能（AI）影像分析：基于深度學習的AI算法可通過超聲、CT/MRI圖像自動識別HCC病灶，提高診斷效率和準確性，尤其適用于經驗不足的基層醫(yī)院[22]。-內鏡超聲（EUS）和腹腔鏡超聲（LUS）：對常規(guī)影像學陰性的可疑患者，EUS/LUS可更清晰顯示肝臟微小病灶，引導穿刺活檢，適用于“疑難病例”的進一步確診[23]。篩查頻率與流程：動態(tài)監(jiān)測的“時間窗”把握初篩：NAFLD患者行FIB-4/LSM評估風險分層；常規(guī)監(jiān)測：高危人群每6個月行超聲+血清標志物（AFP+DCP）；陽性預警：超聲發(fā)現可疑病灶或標志物持續(xù)升高，行增強MRI/CT確診；確診后管理：根據腫瘤分期（BCLC分期）選擇手術、消融、靶向等治療，并啟動每3個月的隨訪監(jiān)測。2.篩查流程（見圖1）：1.篩查頻率：-低危人群（無肝纖維化、無代謝并發(fā)癥）：每1-2年篩查1次；-中危人群（顯著肝纖維化F2-F3或合并T2DM）：每6個月篩查1次；-高危人群（肝硬化或NASH）：每3-6個月篩查1次[24]。篩查頻率與流程：動態(tài)監(jiān)測的“時間窗”把握注：流程圖中需包含“風險分層-常規(guī)監(jiān)測-陽性預警-確診管理”的閉環(huán)路徑，強調動態(tài)監(jiān)測的連續(xù)性。篩查中的難點與應對策略1.超聲診斷的“脂肪干擾”：NAFLD患者肝臟脂肪變可導致聲像圖模糊，影響小肝癌檢出。應對策略包括：采用“低機械指數造影超聲”提高分辨率，或由經驗豐富的超聲醫(yī)師操作；聯(lián)合彈性成像輔助鑒別。2.標志物的“假陽性/假陰性”：AFP在肝硬化活動期可升高，DCP在維生素K缺乏時也可陽性。應對策略：聯(lián)合多種標志物檢測，結合影像學綜合判斷；對標志物輕度升高但影像學陰性者，縮短隨訪間隔至3個月。3.患者依從性差：部分患者因無癥狀或畏懼檢查拒絕篩查。應對策略：加強健康教育，強調“早期篩查可顯著提高生存率”（早期HCC手術切除后5年生存率可達70%以上，晚期＜10%）；提供便捷的篩查服務（如社區(qū)超聲聯(lián)合門診隨訪）。123篩查中的難點與應對策略四、NAFLD相關HCC的預防策略：從“源頭控制”到“全程管理”NAFLD相關HCC的預防是“三級預防”的有機結合：一級預防針對高危人群延緩肝纖維化進展，二級預防通過篩查早期發(fā)現癌變，三級預防改善患者預后。其中，“一級和二級預防是降低HCC發(fā)病率的根本”，需通過“生活方式干預-代謝管理-藥物預防-監(jiān)測隨訪”四位一體的策略實現全程防控。一級預防：延緩肝病進展，阻斷“脂肪肝-肝癌”路徑生活方式干預：基礎且核心的防控基石-飲食調整：-限制果糖攝入（＜25g/天），避免含糖飲料和高果糖玉米糖漿；-采用地中海飲食（富含膳食纖維、不飽和脂肪酸，如橄欖油、魚類，限制紅肉和加工肉類）；-控制總熱量攝入（每日減少500-750kcal），目標BMI降至24kg/m2以下，腹圍男性＜90cm、女性＜85cm[25]。臨床中，我曾指導一位BMI32kg/m2的T2DM患者通過“低碳水化合物+高蛋白+地中海飲食”干預，6個月體重下降8kg，肝酶復常，FIB-4評分從3.1降至2.3，有效降低了HCC風險。-運動療法：一級預防：延緩肝病進展，阻斷“脂肪肝-肝癌”路徑生活方式干預：基礎且核心的防控基石每周至少150分鐘中等強度有氧運動（如快走、游泳、騎自行車）或75分鐘高強度運動（如跑步），聯(lián)合每周2次抗阻訓練（如啞鈴、彈力帶），可改善IR、減少肝臟脂肪含量[26]。對于NAFLD患者，“運動+飲食”聯(lián)合干預的效果優(yōu)于單一措施，可使肝脂肪含量減少30%-50%，NASH緩解率達50%。-行為矯正：戒煙限酒（即使少量酒精也可能加重肝損傷），保證充足睡眠（每晚7-8小時，避免熬夜），減輕精神壓力（長期應激可促進交感神經興奮，加重代謝紊亂）。一級預防：延緩肝病進展，阻斷“脂肪肝-肝癌”路徑代謝異常的針對性管理-T2DM控制：首選二甲雙胍（可改善胰島素敏感性，降低肝細胞氧化應激）和GLP-1受體激動劑（如利拉魯肽、司美格魯肽，既能降糖又能減重、改善肝臟脂肪變），避免使用可能加重肝損傷的藥物（如噻唑烷二酮類）[27]。SUSTAIN6研究顯示，司美格魯肽可使T2DM患者心血管事件風險降低26%，亞組分析顯示其可延緩NAFLD進展，潛在降低HCC風險。-肥胖管理：對于BMI≥30kg/m2或≥27kg/m2合并代謝并發(fā)癥的患者，可考慮減重手術（如袖狀胃切除術、RYGB手術）。研究顯示，減重術后患者NAFLD緩解率達80%-90%，NASH緩解率70%-85%，HCC風險降低約70%[28]。一級預防：延緩肝病進展，阻斷“脂肪肝-肝癌”路徑代謝異常的針對性管理-血脂異常調控：以他汀類藥物為首選（如阿托伐他汀、瑞舒伐他?。?，不僅可降低LDL-C水平，還具有抗炎、穩(wěn)定斑塊的作用，不會加重肝臟脂肪變（除非存在藥物性肝損傷高危因素）。一級預防：延緩肝病進展，阻斷“脂肪肝-肝癌”路徑藥物預防：針對NASH和肝纖維化的“靶向干預”-維生素E：適用于無糖尿病的NASH患者，通過抗氧化作用減輕肝細胞損傷，推薦劑量400IU/天，但需警惕出血風險（尤其聯(lián)用抗凝藥物時）[29]。-吡格列酮：用于合并T2DM的NASH患者，通過激活PPARγ改善胰島素敏感性，降低肝纖維化進展風險，但可能導致水腫和體重增加[30]。-新型靶向藥物：-奧貝膽酸（FXR激動劑）：可抑制肝臟脂質合成，減輕炎癥和纖維化，雖Ⅲ期臨床試驗未達到主要終點，但亞組顯示可降低NSH患者肝纖維化進展風險；-珀塞他胺（CXR4拮抗劑）：可抑制肝星狀細胞活化，減少細胞外基質沉積，目前處于Ⅱ期臨床研究階段；-ASC42（非甾體FXR激動劑）：選擇性更高，不良反應更少，在Ⅰ期研究中顯示出良好的抗纖維化效果[31]。二級預防：早期發(fā)現與干預，阻斷“癌前病變-早期癌”路徑二級預防的核心是“高危人群篩查+癌前病變干預”。對于NAFLD相關癌前病變（如高級別異型增生、肝硬化結節(jié)），可通過以下措施降低癌變風險：1.內鏡下治療：對于內鏡發(fā)現的食管胃底靜脈曲張（肝硬化并發(fā)癥），可套扎或注射硬化劑預防出血；對于早期癌前病變，可考慮射頻消融（RFA）、微波消融（MWA）等局部治療。2.化學預防：如阿司匹林（通過抑制COX-2減少炎癥和血管生成），研究顯示長期服用阿司匹林可使NAFLD患者HCC風險降低40%，尤其適用于合并心血管疾病的高危人群[32]。3.監(jiān)測隨訪：對于癌前病變患者，需每3個月監(jiān)測血清標志物、每6個月行增強影像學檢查，及時發(fā)現早期癌變跡象。三級預防：多學科協(xié)作，改善患者預后三級預防的目標是提高HCC患者生存質量、延長生存期，需多學科團隊（MDT，包括肝病科、腫瘤科、外科、影像科、營養(yǎng)科等）協(xié)作：1.早期根治性治療：對符合手術指征的早期HCC（單發(fā)≤5cm或≤3個結節(jié)≤3cm），首選肝切除術或肝移植術；對于無法手術者，射頻消融、肝動脈化療栓塞（TACE）是有效選擇。2.系統(tǒng)治療：對于晚期HCC，靶向藥物（索拉非尼、侖伐替尼）、免疫檢查點抑制劑（PD-1/PD-L1抑制劑）可顯著延長生存期，聯(lián)合治療（如“靶向+免疫”）已成為一線方案[33]。3.姑息治療：針對疼痛、腹水、肝性腦病等并發(fā)癥，予以對癥支持治療，改善患者生活質量。三級預防：多學科協(xié)作，改善患者預后五、總結與展望：構建“全周期、個體化”的NAFLD相關HCC防控體系NAFLD相關HCC的防控是一項系統(tǒng)工程，需貫穿“從預防到治療”的全周期。本文從高危因素識別、早期篩查策略到三級預防措施，系統(tǒng)闡述了其防控路徑：通過風險分層明確高危人群，以“血清標志物+影像學+新興技術”的多模態(tài)篩查實現早期發(fā)現，以“生活方式干預-代謝管理-藥物預防”的全程管理延緩肝病進展。未來，NAFLD相關HCC的研究需聚焦三個方向：一是開發(fā)更精準的無創(chuàng)診斷工具（如多組學整合的液體活檢標志物），突破肝穿刺活檢的局限；二是探索針對NASH肝纖維化和癌變的靶向藥物，從源頭上阻斷HCC發(fā)生路徑；三是構建基于人工智能的風險預測模型，實現“個體化篩查-預防-治療”的精準醫(yī)療。三級預防：多學科協(xié)作，改善患者預后作為臨床工作者，我們需深刻認識到：NAFLD相關HCC的防控，不僅是醫(yī)學問題，更是公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。只有通過加強公眾健康教育、推廣無創(chuàng)篩查技術、建立多學科協(xié)作網絡，才能實現“早發(fā)現、早診斷、早治療”的目標，最終降低NAFLD相關HCC的發(fā)病率和死亡率，為患者帶來更多生存希望。03參考文獻參考文獻[1]YounossiZ,etal.GlobalprevalenceandepidemiologyofNAFLDandNASH.Hepatology,2021,73(2):386-405.[2]AlexanderM,etal.Riskofhepatocellularcarcinomainnonalcoholicfattyliverdiseasewithandwithoutcirrhosis.Gastroenterology,2020,159(4):1150-1159.[3]RinellaME,etal.Mechanismsofnonalcoholicfattyliverdisease.Science,2023,379(6635):eabo6950.參考文獻[4]MantovaniA,etal.Obesityandlivercancer:epidemiology,mechanismsandclinicalimplications.NatureReviewsGastroenterologyHepatology,2020,17(11):656-676.[5]BugianesiE,etal.DiabetesandNAFLD:abidirectionalassociation.Hepatology,2022,75(3):1112-1124.參考文獻[6]HarrisonSA,etal.Riskofhepatocellularcarcinomainpatientswithnonalcoholicsteatohepatitis.Gastroenterology,2021,160(4):1117-1129.[7]EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASLClinicalPracticeGuidelinesforthemanagementofNAFLD.JournalofHepatology,2023,78(5):1209-1245.參考文獻[8.SanyalAJ,etal.Pioglitazone,vitaminE,orplacebofornonalcoholicsteatohepatitis.NewEnglandJournalofMedicine,2010,362(18):1675-1685.[9]DongiovanniP,etal.PNPLA3I148Mvariantandriskofhepatocellularcarcinomainthegeneralpopulationandinpatientswithchronicliverdisease.Hepatology,2021,74(5):2572-2584.參考文獻[10]ChalasaniN,etal.Thediagnosisandmanagementofnonalcoholicfattyliverdisease:practiceguidancefromtheAmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases.Hepatology,2018,67(1):328-357.[11]TanneF,etal.Obstructivesleepapneaandnonalcoholicfattyliverdisease:abidirectionalrelationship.JournalofHepatology,2022,76(3):745-756.參考文獻[12.EslamiL,etal.Asystematicreviewwithmeta-analysisofdiagnosticaccuracyoftestsfornon-alvasivediagnosisofnonalcoholicfattyliverdisease.Hepatology,2011,53(4):762-779.[13.MarreroJA,etal.AASLDguidelinesforthetreatmentofhepatocellularcarcinoma.Hepatology,2018,67(1):358-380.參考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