Treg細(xì)胞與干細(xì)胞聯(lián)合治療多發(fā)性硬化癥策略演講人Treg細(xì)胞與干細(xì)胞聯(lián)合治療多發(fā)性硬化癥策略01引言：多發(fā)性硬化癥治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)引言：多發(fā)性硬化癥治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)多發(fā)性硬化癥（MultipleSclerosis,MS）是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）白質(zhì)炎性脫髓鞘和軸突損傷為特征的自身免疫性疾病，全球患者超過280萬(wàn)，好發(fā)于青壯年，是導(dǎo)致青年人群殘疾的主要原因之一。其病理核心為免疫穩(wěn)態(tài)失衡：活化的CD4?Thelper（Th）1、Th17細(xì)胞等效應(yīng)性T細(xì)胞浸潤(rùn)C(jī)NS，攻擊髓鞘堿性蛋白（MBP）、髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（MOG）等自身抗原，導(dǎo)致血腦屏障（BBB）破壞、脫髓鞘及軸突丟失，最終引發(fā)神經(jīng)功能障礙。臨床表現(xiàn)為視力下降、肢體無(wú)力、感覺異常、共濟(jì)失調(diào)等，病程呈復(fù)發(fā)-緩解（RRMS）進(jìn)展，最終約50%患者發(fā)展為繼發(fā)進(jìn)展型MS（SPMS），遺留永久性殘疾。引言：多發(fā)性硬化癥治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)當(dāng)前MS的主流治療以疾病修正療法（DMTs）為核心，包括干擾素-β、格拉默、單克隆抗體（如那他珠單抗、奧法木單抗）等，其機(jī)制主要通過抑制淋巴細(xì)胞活化、減少炎癥浸潤(rùn)延緩疾病進(jìn)展。然而，DMTs存在顯著局限性：①部分患者（如高度活動(dòng)性RRMS、SPMS）對(duì)治療反應(yīng)不佳；②長(zhǎng)期使用可能增加感染或腫瘤風(fēng)險(xiǎn)；③無(wú)法有效修復(fù)已發(fā)生的神經(jīng)損傷，對(duì)進(jìn)展性殘疾改善有限。因此，亟需探索兼具免疫調(diào)節(jié)與神經(jīng)再生雙重功能的治療策略，以突破MS治療的瓶頸。在此背景下，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（RegulatoryTcells,Treg）與干細(xì)胞聯(lián)合治療應(yīng)運(yùn)而生。Treg作為維持免疫耐受的核心效應(yīng)細(xì)胞，可通過抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞活化、分泌抗炎因子（如IL-10、TGF-β）恢復(fù)免疫穩(wěn)態(tài)；而干細(xì)胞（尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞MSC、神經(jīng)干細(xì)胞NSC）則兼具免疫調(diào)節(jié)與組織修復(fù)潛能，引言：多發(fā)性硬化癥治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)可通過分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（如BDNF、NGF）、促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞再生修復(fù)髓鞘。二者聯(lián)合有望通過“免疫調(diào)控-神經(jīng)修復(fù)”的協(xié)同作用，實(shí)現(xiàn)MS治療的“標(biāo)本兼治”。本文將從MS病理機(jī)制出發(fā)，系統(tǒng)闡述Treg與干細(xì)胞各自的生物學(xué)特性及治療進(jìn)展，深入分析聯(lián)合治療的協(xié)同機(jī)制、策略設(shè)計(jì)、臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與未來方向，為MS精準(zhǔn)治療提供新思路。02MS的病理機(jī)制與免疫失衡核心1MS的免疫病理特征：從外周免疫異常到CNS損傷MS的發(fā)病本質(zhì)是“外周免疫異常激活-CNS炎癥浸潤(rùn)-神經(jīng)組織損傷”的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。遺傳易感性（如HLA-DRB115:01等位基因）與環(huán)境因素（EB病毒感染、維生素D缺乏、吸煙）共同觸發(fā)外周免疫失衡：-抗原提呈細(xì)胞（APC）活化：樹突狀細(xì)胞（DC）、巨噬細(xì)胞等APC通過MHC-II分子提呈自身抗原（如MBP），激活CD4?T細(xì)胞；-效應(yīng)性T細(xì)胞分化與浸潤(rùn)：Th1細(xì)胞分泌IFN-γ、TNF-α激活小膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)炎癥因子釋放；Th17細(xì)胞分泌IL-17、IL-22，破壞BBB，招募中性粒細(xì)胞及更多炎癥細(xì)胞；-B細(xì)胞與自身抗體：B細(xì)胞不僅作為APC參與T細(xì)胞活化，還可分化為漿細(xì)胞產(chǎn)生抗髓鞘抗體，通過抗體依賴的細(xì)胞毒性（ADCC）加重脫髓鞘；1MS的免疫病理特征：從外周免疫異常到CNS損傷-CNS固有免疫反應(yīng)：小膠質(zhì)細(xì)胞被活化后釋放NO、ROS及炎性細(xì)胞因子，直接損傷少突膠質(zhì)細(xì)胞和軸突；星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生形成膠質(zhì)瘢痕，阻礙神經(jīng)再生。2免疫耐受失衡：Treg功能缺陷是關(guān)鍵環(huán)節(jié)免疫耐受失衡是MS發(fā)病的核心機(jī)制之一，而Treg數(shù)量或功能異常是導(dǎo)致耐受崩潰的關(guān)鍵因素。Treg（主要為CD4?CD25?Foxp3?Treg）通過以下機(jī)制維持免疫穩(wěn)態(tài)：-抑制性細(xì)胞接觸：通過CTLA-4與APC上的CD80/CD86結(jié)合，抑制抗原提呈；-抑制性細(xì)胞因子分泌：分泌IL-10、TGF-β，抑制Th1/Th17分化及B細(xì)胞活化；-代謝競(jìng)爭(zhēng)：消耗微環(huán)境中的IL-2，抑制效應(yīng)T細(xì)胞增殖。2免疫耐受失衡：Treg功能缺陷是關(guān)鍵環(huán)節(jié)MS患者外周及CNS中Treg存在明顯功能缺陷：①Foxp3表達(dá)下降，導(dǎo)致抑制能力減弱；②對(duì)炎癥微環(huán)境（如高IL-6、IL-23）敏感，易失去穩(wěn)定性，向Th17轉(zhuǎn)化；③趨化因子受體（如CCR4、CCR6）表達(dá)異常，歸巢至CNS的能力降低。臨床研究顯示，RRMS患者急性發(fā)作期外周Treg數(shù)量減少，且其抑制活性與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，提示Treg功能修復(fù)可能是MS治療的重要靶點(diǎn)。03Treg細(xì)胞治療MS的機(jī)制與進(jìn)展1Treg的生物學(xué)特性與治療優(yōu)勢(shì)Treg是一類具有免疫抑制功能的CD4?T細(xì)胞亞群，除經(jīng)典的CD4?CD25?Foxp3?Treg外，還包括分泌IL-10的Tr1細(xì)胞和分泌TGF-β的Th3細(xì)胞。其治療MS的核心優(yōu)勢(shì)在于：-抗原特異性抑制：通過T細(xì)胞受體（TCR）識(shí)別自身抗原，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞，避免廣譜免疫抑制；-免疫穩(wěn)態(tài)重建：不僅抑制效應(yīng)T細(xì)胞，還可促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型（抗炎型）極化，調(diào)節(jié)B細(xì)胞功能，恢復(fù)整體免疫平衡；-CNS歸巢能力：表達(dá)CCR6、CXCR3等趨化因子受體，可穿越BBB浸潤(rùn)C(jī)NS，直接作用于病灶局部的炎癥細(xì)胞。2Treg過繼治療的策略與挑戰(zhàn)基于Treg的治療主要包括過繼性Treg轉(zhuǎn)移（AdoptiveTregTransfer,ART）和體內(nèi)擴(kuò)增兩種策略。-ART策略：分離患者外周血Treg，體外擴(kuò)增（含IL-2、TGF-β、抗CD3/CD28抗體）并活化后回輸。臨床前研究顯示，ART可顯著改善實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE，MS的經(jīng)典動(dòng)物模型）的癥狀，減少CNS炎癥浸潤(rùn)；-體內(nèi)擴(kuò)增策略：通過低劑量IL-2（促進(jìn)Treg增殖）、抗CD3單抗（激活Treg）或抗原特異性疫苗（如髓鞘肽偶聯(lián)抗原）體內(nèi)擴(kuò)增Treg。I期臨床試驗(yàn)證實(shí)，低劑量IL-2可安全增加MS患者Treg數(shù)量，且高劑量IL-2組疾病活動(dòng)度降低。然而，Treg治療面臨諸多挑戰(zhàn)：①體外擴(kuò)增過程中Treg穩(wěn)定性易受炎癥環(huán)境影響，可能轉(zhuǎn)化為效應(yīng)T細(xì)胞；②歸巢效率低，回輸?shù)腡reg僅少量到達(dá)CNS病灶；③患者自身Treg存在固有功能缺陷，體外擴(kuò)增后抑制能力可能不足。3提升Treg治療療效的優(yōu)化方向?yàn)榭朔鲜鎏魬?zhàn)，當(dāng)前研究聚焦于以下策略：-基因修飾增強(qiáng)Treg功能：通過慢病毒載體過表達(dá)Foxp3、CTLA-4或趨化因子受體（如CCR6），提高Treg穩(wěn)定性和歸巢能力；-抗原特異性Treg制備：利用TCR基因編輯或T細(xì)胞受體樣抗體（T-body）技術(shù)，構(gòu)建針對(duì)MBP、MOG等髓鞘抗原的特異性Treg，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)靶向抑制；-聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑：如聯(lián)合維甲酸（增強(qiáng)Treg抑制功能）或雷帕霉素（促進(jìn)Treg增殖，抑制效應(yīng)T細(xì)胞），優(yōu)化體內(nèi)微環(huán)境。04干細(xì)胞治療MS的機(jī)制與進(jìn)展1干細(xì)胞的類型與生物學(xué)特性壹干細(xì)胞是一類具有自我更新和多向分化潛能的細(xì)胞，根據(jù)來源可分為：肆-誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）：通過體細(xì)胞重編程獲得，可定向分化為各類神經(jīng)細(xì)胞，且避免了胚胎干細(xì)胞的倫理爭(zhēng)議。叁-神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）：來源于胚胎干細(xì)胞或誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC），可分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞，直接參與神經(jīng)修復(fù)；貳-間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）：來源于骨髓、脂肪、臍帶等組織，具有低免疫原性、易于獲取擴(kuò)增的優(yōu)勢(shì)，可通過旁分泌發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)作用；2MSC治療MS的機(jī)制與臨床應(yīng)用MSC是MS干細(xì)胞治療中最常用的細(xì)胞類型，其作用機(jī)制主要通過“旁分泌效應(yīng)”實(shí)現(xiàn)：-免疫調(diào)節(jié)：分泌PGE2、IDO、TGF-β等因子，抑制Th1/Th17分化，促進(jìn)Treg增殖；抑制B細(xì)胞活化和抗體產(chǎn)生；調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞向M2型極化；-神經(jīng)保護(hù)與修復(fù)：分泌BDNF、NGF、GDNF等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，保護(hù)神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞；抑制興奮性氨基酸毒性（如谷氨酸），減少神經(jīng)元凋亡；-血腦屏障修復(fù)：分泌VEGF、SDF-1等，促進(jìn)BBB緊密連接蛋白（如occludin、claudin-5）表達(dá)，恢復(fù)BBB完整性。臨床前EAE模型研究顯示，靜脈輸注MSC可顯著降低疾病評(píng)分，減少CNS炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和脫髓鞘面積。臨床試驗(yàn)中，多項(xiàng)I/II期研究證實(shí)了MSC治療MS的安全性：如2019年發(fā)表在《JAMANeurology》的研究顯示，臍帶來源MSC靜脈輸注RRMS患者，2年內(nèi)無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，且部分患者病灶體積減小。然而，療效存在異質(zhì)性，可能與細(xì)胞來源、給藥途徑、劑量及患者選擇有關(guān)。3NSC與iPSC治療MS的潛力與挑戰(zhàn)NSC和iPSC因具有直接分化為神經(jīng)細(xì)胞的能力，在MS的神經(jīng)修復(fù)中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)：-NSC：移植后可分化為少突膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)髓鞘再生；通過分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子改善局部微環(huán)境，內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞活化。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，NSC移植可促進(jìn)EAE小鼠軸突髓鞘化，改善運(yùn)動(dòng)功能；-iPSC：可自體來源避免免疫排斥，定向分化為少突膠質(zhì)祖細(xì)胞（OPC）移植，實(shí)現(xiàn)“細(xì)胞替代”治療。2021年，日本團(tuán)隊(duì)首次將iPSC來源的OPC移植至脊髓損傷患者，為MS的細(xì)胞替代治療提供了借鑒。但NSC/iPSC治療面臨更大挑戰(zhàn)：①倫理與安全性問題（如胚胎干細(xì)胞來源的NSC致瘤風(fēng)險(xiǎn)）；②移植細(xì)胞存活率低，難以長(zhǎng)期定位于病灶；③分化方向調(diào)控困難，可能分化為非靶細(xì)胞。4干細(xì)胞治療的優(yōu)化策略-細(xì)胞預(yù)處理：如用IFN-γ預(yù)激活MSC，增強(qiáng)其免疫調(diào)節(jié)能力；用生長(zhǎng)因子（如PDGF、EGF）誘導(dǎo)NSC向OPC分化；1-生物材料聯(lián)合移植：利用水凝膠、納米纖維支架包裹干細(xì)胞，提高移植細(xì)胞存活率和局部滯留時(shí)間；2-基因修飾增強(qiáng)功能：過表達(dá)BDNF、CNTF等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，或修飾趨化因子受體（如CXCR4）促進(jìn)干細(xì)胞歸巢至CNS病灶。305Treg細(xì)胞與干細(xì)胞聯(lián)合治療的協(xié)同機(jī)制Treg細(xì)胞與干細(xì)胞聯(lián)合治療的協(xié)同機(jī)制Treg與干細(xì)胞聯(lián)合治療并非簡(jiǎn)單疊加，而是通過“免疫調(diào)控-神經(jīng)修復(fù)”的雙向協(xié)同作用，實(shí)現(xiàn)療效倍增。其核心機(jī)制可概括為以下三方面：1免疫微環(huán)境的協(xié)同重塑-Treg增強(qiáng)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)活性：Treg分泌的IL-10、TGF-β可促進(jìn)MSC分泌IDO、PGE2等免疫抑制分子，放大其抑制Th1/Th17分化的能力；同時(shí)，Treg可減少NK細(xì)胞對(duì)移植干細(xì)胞的殺傷，提高干細(xì)胞存活率。-干細(xì)胞增強(qiáng)Treg的功能與穩(wěn)定性：MSC分泌的HGF、TGF-β可促進(jìn)Treg增殖，并維持Foxp3表達(dá)，防止Treg向Th17轉(zhuǎn)化；NSC分泌的BDNF可通過激活STAT5信號(hào)通路，增強(qiáng)Treg的抑制功能。2神經(jīng)修復(fù)的級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)-Treg為干細(xì)胞修復(fù)創(chuàng)造有利微環(huán)境：Treg抑制CNS炎癥反應(yīng)，減少炎癥因子（如TNF-α、IFN-γ）對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞的毒性，為干細(xì)胞分化髓鞘提供“保護(hù)性微環(huán)境”；同時(shí)，Treg促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化，清除髓鞘碎片，為神經(jīng)再生掃清障礙。-干細(xì)胞增強(qiáng)Treg的神經(jīng)保護(hù)作用：干細(xì)胞分泌的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子可直接作用于神經(jīng)元和軸突，減少神經(jīng)丟失；而Treg可通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化，間接減少神經(jīng)毒性因子釋放，與干細(xì)胞的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)效應(yīng)形成“雙重保護(hù)”。3歸巢與定植的相互促進(jìn)-干細(xì)胞分泌趨化因子促進(jìn)Treg歸巢：MSC、NSC可分泌CCL22、CCL17等趨化因子，與Treg表面的CCR4結(jié)合，增強(qiáng)Treg向CNS病灶的歸巢能力。-Treg介導(dǎo)干細(xì)胞病灶定位：Treg活化后可表達(dá)更多的黏附分子（如LFA-1），通過與BBB內(nèi)皮細(xì)胞和CNS基質(zhì)細(xì)胞的相互作用，引導(dǎo)移植干細(xì)胞更精準(zhǔn)地定位于損傷區(qū)域。06Treg與干細(xì)胞聯(lián)合治療的策略設(shè)計(jì)1細(xì)胞類型的選擇與組合聯(lián)合治療的細(xì)胞選擇需基于MS的疾病階段和病理特征：-RRMS/急性期：以免疫調(diào)控為主，可選用“Treg+MSC”組合——MSC快速抑制炎癥，Treg恢復(fù)長(zhǎng)期免疫耐受；-SPMS/慢性期：以神經(jīng)修復(fù)為主，可選用“Treg+NSC/iPSC-OPC”組合——NSC/iPSC-OPC促進(jìn)髓鞘再生，Treg抑制慢性炎癥和膠質(zhì)瘢痕形成。2給藥途徑與時(shí)序優(yōu)化-給藥途徑：-靜脈輸注：適合MSC、Treg等大細(xì)胞，操作簡(jiǎn)便，但歸巢效率低（僅0.1%-1%細(xì)胞到達(dá)CNS）；-鞘內(nèi)注射：可直接將細(xì)胞注入CSF，提高CNS局部濃度，適合NSC、Treg等需作用于CNS的細(xì)胞；-局部植入：通過立體定向技術(shù)將細(xì)胞移植至腦/脊髓病灶，適合NSC/iPSC-OPC的精準(zhǔn)修復(fù)，但為有創(chuàng)操作。-治療時(shí)序：-先輸注MSC：快速抑制炎癥，改善微環(huán)境，再輸注Treg增強(qiáng)免疫耐受；-同步移植：如NSC與Treg共移植，利用NSC分泌的因子維持Treg穩(wěn)定性；2給藥途徑與時(shí)序優(yōu)化-分階段治療：急性期先進(jìn)行免疫調(diào)控（Treg+MSC），慢性期側(cè)重神經(jīng)修復(fù)（Treg+NSC）。3劑量?jī)?yōu)化與個(gè)體化治療劑量需根據(jù)患者體重、疾病嚴(yán)重程度及細(xì)胞活性調(diào)整：-MSC劑量：臨床研究常用1-2×10?cells/kg，靜脈輸注；-Treg劑量：ART治療常用0.5-5×10?cells/kg，需結(jié)合體外擴(kuò)增后的抑制活性；-個(gè)體化策略：基于患者免疫分型（如Th17/Treg比值、炎癥因子譜）選擇細(xì)胞類型和劑量——高Th17應(yīng)答者增加MSC比例，Treg功能缺陷者優(yōu)先采用ART聯(lián)合MSC。4聯(lián)合其他治療模式的協(xié)同增效01-聯(lián)合低劑量DMTs：如小劑量甲氨蝶呤（MTX）可抑制效應(yīng)T細(xì)胞增殖，為Treg和干細(xì)胞創(chuàng)造更有利的微環(huán)境；02-聯(lián)合生物制劑：如抗CD20單抗（奧法木單抗）清除B細(xì)胞，減少自身抗原提呈，增強(qiáng)Treg和干細(xì)胞的療效；03-聯(lián)合康復(fù)治療：如物理訓(xùn)練、經(jīng)顱磁刺激（TMS），促進(jìn)神經(jīng)功能重塑，與細(xì)胞治療的修復(fù)效應(yīng)協(xié)同改善患者生活質(zhì)量。07臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)策略1安全性風(fēng)險(xiǎn)及控制-免疫排斥反應(yīng)：同種異體干細(xì)胞（如臍帶MSC）可能引發(fā)宿主免疫反應(yīng)，可通過使用自體細(xì)胞（如脂肪MSC、iPSC）或免疫抑制劑（如他克莫司）預(yù)防；-致瘤性風(fēng)險(xiǎn)：iPSC或NSC長(zhǎng)期培養(yǎng)可能發(fā)生基因突變，需建立嚴(yán)格的質(zhì)量控制體系（如檢測(cè)致瘤基因表達(dá)、干細(xì)胞純度）；-細(xì)胞因子風(fēng)暴：大量細(xì)胞輸注可能引發(fā)過度炎癥反應(yīng)，需采用分次輸注，并密切監(jiān)測(cè)患者體溫、炎癥指標(biāo)（如IL-6、CRP）。2標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)量控制No.3-細(xì)胞來源與質(zhì)控：統(tǒng)一細(xì)胞分離、擴(kuò)增、凍存的標(biāo)準(zhǔn)操作流程（SOP），確保細(xì)胞活性（>90%）、純度（MSC需CD73?CD90?CD105?，CD34?CD45?）及無(wú)微生物污染；-功能評(píng)價(jià)：建立體外功能檢測(cè)體系，如MSC的抑制率（需>50%）、Treg的Foxp3表達(dá)量（需>80%），確保輸注細(xì)胞具有預(yù)期活性；-個(gè)體化細(xì)胞制備：利用自動(dòng)化細(xì)胞擴(kuò)增系統(tǒng)（如GMP級(jí)生物反應(yīng)器）實(shí)現(xiàn)“按需制備”，縮短制備周期，降低成本。No.2No.13臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)-終點(diǎn)指標(biāo)優(yōu)化：除傳統(tǒng)臨床終點(diǎn)（如EDSS評(píng)分、年復(fù)發(fā)率）外，需納入影像學(xué)（如MRI病灶體積、髓鞘密度）、免疫學(xué)（如Th17/Treg比值、炎癥因子水平）和神經(jīng)電生理（如誘發(fā)電位）等多維度指標(biāo)，全面評(píng)價(jià)療效；-分層研究設(shè)計(jì)：根據(jù)MS分型（RRMS/SPMS）、疾病活動(dòng)度、治療史等進(jìn)行分層分析，明確聯(lián)合治療的優(yōu)勢(shì)人群；-長(zhǎng)期隨訪：評(píng)估聯(lián)合治療的遠(yuǎn)期療效（如10年無(wú)進(jìn)展生存率）及安全性，如細(xì)胞移植后的長(zhǎng)期歸巢情況、遲發(fā)性不良反應(yīng)等。08未來展望與精準(zhǔn)醫(yī)療方向1基因編輯技術(shù)的應(yīng)用-CAR-Treg的構(gòu)建：通過CRISPR/Cas9技術(shù)將髓鞘抗原特異性TCR或CAR（嵌合抗原受體）導(dǎo)入Treg，構(gòu)建“智能Treg”，實(shí)現(xiàn)對(duì)自身反應(yīng)性T細(xì)胞的精準(zhǔn)靶向抑制；-干細(xì)胞的基因修飾：過表達(dá)趨化因子受體（如CXCR4）增強(qiáng)歸巢能力，或敲除免疫排斥相關(guān)分子（如HLP-II）降低免疫原性，提高移植