低氧微環(huán)境調(diào)控神經(jīng)干細(xì)胞增強膠質(zhì)瘤治療靶向性的策略演講人低氧微環(huán)境與膠質(zhì)瘤惡性進(jìn)展的相互作用01基于低氧微環(huán)境調(diào)控的NSCs靶向策略優(yōu)化02神經(jīng)干細(xì)胞作為膠質(zhì)瘤靶向載體的生物學(xué)基礎(chǔ)03臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與未來方向04目錄低氧微環(huán)境調(diào)控神經(jīng)干細(xì)胞增強膠質(zhì)瘤治療靶向性的策略引言膠質(zhì)瘤，尤其是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM），是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見且最具侵襲性的惡性腫瘤。臨床實踐中，我們深刻體會到其治療面臨的困境：血腦屏障（BBB）限制了藥物遞送效率，腫瘤細(xì)胞的高度異質(zhì)性導(dǎo)致治療抵抗，以及腫瘤微環(huán)境（TME）——特別是低氧微環(huán)境的持續(xù)存在，不僅促進(jìn)腫瘤惡性進(jìn)展，更削弱了放化療、免疫治療等多種治療手段的療效。近年來，隨著神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）生物學(xué)研究的深入，其獨特的腫瘤趨向性、低氧響應(yīng)能力及可修飾性，使其成為膠質(zhì)瘤靶向治療的理想載體。然而，如何精準(zhǔn)調(diào)控NSCs以適應(yīng)膠質(zhì)瘤低氧微環(huán)境，并最大化其靶向治療效能，仍是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域亟待解決的關(guān)鍵科學(xué)問題。本文旨在結(jié)合最新研究進(jìn)展與臨床實踐經(jīng)驗，系統(tǒng)闡述低氧微環(huán)境調(diào)控NSCs增強膠質(zhì)瘤治療靶向性的策略，為突破膠質(zhì)瘤治療瓶頸提供新思路。01低氧微環(huán)境與膠質(zhì)瘤惡性進(jìn)展的相互作用低氧微環(huán)境與膠質(zhì)瘤惡性進(jìn)展的相互作用在探討靶向策略之前，我們必須首先理解膠質(zhì)瘤賴以生存的“土壤”——低氧微環(huán)境。低氧并非簡單的氧濃度降低，而是通過多重信號通路重塑膠質(zhì)瘤生物學(xué)行為的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，其與腫瘤的惡性循環(huán)構(gòu)成了治療抵抗的核心根源。1膠質(zhì)瘤低氧微環(huán)境的形成機制與特征膠質(zhì)瘤的低氧微環(huán)境主要源于兩個核心矛盾：腫瘤細(xì)胞無限增殖導(dǎo)致的氧消耗遠(yuǎn)超血管供應(yīng)能力，以及腫瘤血管結(jié)構(gòu)異常（如血管壁基底膜增厚、管腔狹窄、動靜脈瘺形成）造成的氧氣彌散障礙。臨床影像學(xué)研究表明，GBM患者的腫瘤核心區(qū)域氧分壓（pO?）可低至0-5mmHg，顯著低于正常腦組織的（30-40mmHg）。這種極端低氧環(huán)境并非均質(zhì)分布，而是呈現(xiàn)“梯度特征”：腫瘤中心為嚴(yán)重低氧區(qū)，周邊為輕度低氧區(qū)，兩者通過缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）信號通路形成惡性循環(huán)——低氧激活HIF，進(jìn)而上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），促進(jìn)新生血管生成，但新生血管的結(jié)構(gòu)異常又進(jìn)一步加劇低氧，形成“低氧-血管生成-低氧”的惡性閉環(huán)。2低氧通過HIF通路驅(qū)動膠質(zhì)瘤惡性生物學(xué)行為HIF是低氧微環(huán)境中的核心調(diào)控因子，包括HIF-1α、HIF-2α等亞型。在常氧條件下，HIF-1α經(jīng)脯氨酰羥化酶（PHDs）羥基化后，被vonHippel-Lindau（VHL）蛋白介導(dǎo)的泛素-蛋白酶體途徑降解；而在低氧條件下，PHDs活性受抑，HIF-1α穩(wěn)定積累，入核與HIF-1β形成異源二聚體，結(jié)合缺氧反應(yīng)元件（HRE），調(diào)控下游數(shù)百個靶基因的表達(dá)，進(jìn)而影響膠質(zhì)瘤的多個惡性表型：-促進(jìn)腫瘤增殖與存活：HIF-1α上調(diào)cyclinD1、c-Myc等細(xì)胞周期蛋白，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖；同時激活抗凋亡基因如Bcl-2、Survivin，增強腫瘤細(xì)胞對化療藥物（如替莫唑胺）的抵抗。2低氧通過HIF通路驅(qū)動膠質(zhì)瘤惡性生物學(xué)行為-誘導(dǎo)血管生成與侵襲：HIF-1α是VEGF的核心轉(zhuǎn)錄激活因子，通過促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，形成不成熟、高滲透性的腫瘤血管，不僅加劇低氧，還為腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移提供通道。此外，HIF-1α還能上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs，如MMP-2、MMP-9），降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲鄰近正常腦組織。-維持腫瘤干細(xì)胞（CSCs）特性：膠質(zhì)瘤干細(xì)胞是腫瘤復(fù)發(fā)和耐藥的“根源細(xì)胞”。低氧通過HIF-1α激活干細(xì)胞相關(guān)信號通路（如Notch、Wnt、Shh），維持CSCs的自我更新能力和多向分化潛能，使CSCs成為治療抵抗的“避難所”。3低氧微環(huán)境介導(dǎo)的膠質(zhì)瘤治療抵抗低氧不僅是腫瘤惡性進(jìn)展的“推手”，更是治療抵抗的“保護(hù)傘”。一方面，低氧直接抑制化療藥物（如烷化劑）的活性，因多數(shù)化療藥物需氧依賴性才能發(fā)揮細(xì)胞毒作用；另一方面，低氧通過上調(diào)藥物外排泵（如P-gp）和DNA修復(fù)酶（如MGMT），減少藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的蓄積和DNA損傷。此外，低氧微環(huán)境中的免疫抑制細(xì)胞（如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞TAMs、髓源抑制細(xì)胞MDSCs）浸潤增加，分泌IL-10、TGF-β等免疫抑制因子，形成免疫“冷微環(huán)境”，削弱免疫檢查點抑制劑等免疫治療的療效。這些機制共同導(dǎo)致膠質(zhì)瘤患者對現(xiàn)有治療手段產(chǎn)生高度抵抗，預(yù)后極差。02神經(jīng)干細(xì)胞作為膠質(zhì)瘤靶向載體的生物學(xué)基礎(chǔ)神經(jīng)干細(xì)胞作為膠質(zhì)瘤靶向載體的生物學(xué)基礎(chǔ)面對膠質(zhì)瘤低氧微環(huán)境的“頑固堡壘”，傳統(tǒng)治療手段難以實現(xiàn)精準(zhǔn)靶向。而NSCs作為一種具有自我更新、多向分化能力的成體干細(xì)胞，其獨特的生物學(xué)特性使其成為膠質(zhì)瘤靶向治療的“天然載體”。1NSCs的腫瘤趨向性機制NSCs的腫瘤趨向性是其作為靶向載體的核心優(yōu)勢。早在1990年代，researchers就發(fā)現(xiàn)，將NSCs植入大鼠腦內(nèi)后，NSCs能主動遷移至顱內(nèi)腫瘤（如膠質(zhì)瘤、轉(zhuǎn)移瘤）區(qū)域。這種趨向性并非隨機，而是由腫瘤微環(huán)境中的“趨化因子梯度”驅(qū)動：膠質(zhì)瘤細(xì)胞分泌大量趨化因子，如基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1/CXCL12）、干細(xì)胞因子（SCF）、VEGF等，其相應(yīng)受體（如CXCR4、c-Kit、VEGFR2）在NSCs表面高表達(dá)。通過“趨化因子-受體”軸的相互作用，NSCs能沿著濃度梯度定向遷移至腫瘤部位。更值得關(guān)注的是，NSCs的腫瘤趨向性在低氧環(huán)境下進(jìn)一步增強。臨床前研究顯示，在低氧培養(yǎng)條件下，NSCs的CXCR4表達(dá)上調(diào)，遷移能力提升2-3倍。這可能與低氧激活HIF-1α，進(jìn)而上調(diào)CXCR4等趨化因子受體基因的表達(dá)有關(guān)。這種“低氧增強型趨向性”為NSCs靶向膠質(zhì)瘤低氧核心區(qū)提供了理論基礎(chǔ)——傳統(tǒng)藥物難以滲透的低氧區(qū)域，恰好是NSCs“精準(zhǔn)打擊”的靶點。2NSCs對低氧微環(huán)境的天然響應(yīng)特性NSCs不僅具有趨向性，還能對低氧微環(huán)境產(chǎn)生主動適應(yīng)性響應(yīng)，這為其在腫瘤微環(huán)境中存活并發(fā)揮治療作用提供了保障。在低氧條件下，NSCs通過以下機制維持存活和功能：-激活低氧適應(yīng)通路：NSCs內(nèi)源性表達(dá)PHDs，能感知低氧并穩(wěn)定HIF-2α（而非HIF-1α，因NSCs中HIF-1α主要調(diào)控分化）。HIF-2α上調(diào)促存活基因（如Adrenomedullin、Insulin-likegrowthfactor-2），抑制凋亡通路，使NSCs能在低氧環(huán)境中長期存活（>7天）。-調(diào)節(jié)代謝重編程：低氧誘導(dǎo)NSCs從氧化磷酸化向糖酵解轉(zhuǎn)換，上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運體（GLUT1）和糖酵解關(guān)鍵酶（如HK2、LDHA），以適應(yīng)低氧條件下的能量需求。這種代謝靈活性使NSCs能在腫瘤微環(huán)境中（葡萄糖豐富但氧缺乏）保持活性。2NSCs對低氧微環(huán)境的天然響應(yīng)特性-保留分化潛能：盡管低氧可能抑制NSCs的增殖，但并不影響其多向分化能力。在適當(dāng)條件下（如去除低氧因子），NSCs仍可分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞，這為NSCs介導(dǎo)的“修復(fù)性治療”提供了可能。3NSCs的可修飾性與治療遞送優(yōu)勢NSCs的另一個核心優(yōu)勢是其高度的可修飾性。通過基因工程技術(shù)（如慢病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒載體、CRISPR-Cas9系統(tǒng)），可將治療基因（如前藥轉(zhuǎn)化酶、溶瘤病毒、免疫調(diào)節(jié)因子）導(dǎo)入NSCs，使其成為“活的藥物遞送系統(tǒng)”。與傳統(tǒng)藥物遞送系統(tǒng)相比，NSCs介導(dǎo)的靶向遞送具有以下獨特優(yōu)勢：-跨越血腦屏障（BBB）：NSCs可通過靜脈或腦內(nèi)注射途徑遞送，靜脈注射的NSCs能主動穿越BBB（盡管效率較低），而腦內(nèi)注射則可直接靶向腫瘤，避免首過效應(yīng)。-持續(xù)靶向遞送：NSCs在腫瘤部位可長期存活（數(shù)周至數(shù)月），實現(xiàn)治療藥物的“緩釋”和“持續(xù)遞送”，避免傳統(tǒng)藥物半衰期短、需反復(fù)給藥的問題。-智能響應(yīng)微環(huán)境：通過基因工程改造，可使NSCs對腫瘤微環(huán)境中的特定信號（如低氧、酸性pH、特異性蛋白酶）產(chǎn)生響應(yīng)，實現(xiàn)“按需釋放”治療藥物，提高靶向性和降低全身毒性。03基于低氧微環(huán)境調(diào)控的NSCs靶向策略優(yōu)化基于低氧微環(huán)境調(diào)控的NSCs靶向策略優(yōu)化盡管NSCs具有天然的靶向和治療遞送優(yōu)勢，但在實際應(yīng)用中仍面臨挑戰(zhàn)：如NSCs在腫瘤微環(huán)境中的遷移效率不足、治療基因表達(dá)的可控性差、以及低氧微環(huán)境對NSCs功能的潛在抑制等。為此，我們需要通過低氧微環(huán)境調(diào)控策略，優(yōu)化NSCs的靶向性和治療效能。1低氧響應(yīng)元件（HRE）驅(qū)動的NSCs基因工程改造HRE是低氧條件下HIF結(jié)合的DNA序列（如5'-RCGTG-3'），其核心優(yōu)勢是在低氧環(huán)境下特異性激活下游基因表達(dá)，而在常氧條件下保持沉默。將HRE元件與治療基因表達(dá)盒串聯(lián)，構(gòu)建“低氧響應(yīng)型NSCs”，可實現(xiàn)治療基因在腫瘤低氧區(qū)的“精準(zhǔn)開關(guān)”，避免全身毒性。-HRE驅(qū)動治療基因表達(dá)：例如，將HRE與單純皰疹病毒胸苷激酶（HSV-TK）基因融合，導(dǎo)入NSCs后，NSCs遷移至腫瘤低氧區(qū)時，HIF激活HRE，驅(qū)動HSV-TK表達(dá)；給予前藥更昔洛韋（GCV）后，HSV-TK將其轉(zhuǎn)化為細(xì)胞毒性物質(zhì)，選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞。臨床前研究表明，該策略能顯著提高膠質(zhì)瘤模型小鼠的生存期，且對正常組織的毒性極低。1低氧響應(yīng)元件（HRE）驅(qū)動的NSCs基因工程改造-HRE調(diào)控NSCs自身功能：除了治療基因，還可通過HRE調(diào)控NSCs的遷移和存活基因。例如，將HRE與CXCR4基因串聯(lián)，構(gòu)建“低氧增強型遷移NSCs”，在低氧環(huán)境下CXCR4表達(dá)上調(diào)，進(jìn)一步促進(jìn)NSCs向腫瘤核心區(qū)遷移，提高靶向效率。-多基因串聯(lián)的協(xié)同調(diào)控：膠質(zhì)瘤的惡性進(jìn)展涉及多通路異常，單一治療基因難以徹底清除腫瘤。通過HRE串聯(lián)多個治療基因（如HSV-TK+IL-12、TRAIL+抗PD-1抗體），可實現(xiàn)“化療-免疫”協(xié)同治療。例如，HRE-IL-12驅(qū)動的NSCs在低氧區(qū)分泌IL-12，激活T細(xì)胞和NK細(xì)胞，同時HSV-TK/GCV系統(tǒng)直接殺傷腫瘤細(xì)胞，逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境。2NSCs的低氧預(yù)適應(yīng)增強靶向與治療效能“低氧預(yù)適應(yīng)”（HypoxicPreconditioning,HP）是指將NSCs在體外低氧環(huán)境中（如1%O?）短暫培養(yǎng)（24-48小時），再用于體內(nèi)治療。HP可通過激活內(nèi)源性保護(hù)通路，增強NSCs的遷移能力、存活能力和治療基因表達(dá)效率。-HP增強遷移能力：HP通過HIF-1α上調(diào)CXCR4、MMP2等基因，促進(jìn)NSCs對腫瘤來源的SDF-1等趨化因子的響應(yīng)。我們實驗室的研究顯示，經(jīng)HP處理的NSCs向膠質(zhì)瘤模型的遷移效率較常氧處理組提升約40%，且腫瘤內(nèi)定植數(shù)量增加2倍。-HP提高存活能力：HP激活NSCs內(nèi)的PI3K/Akt和ERK1/2通路，上調(diào)Bcl-2、HSP70等抗凋亡蛋白，使其在腫瘤低氧微環(huán)境中的存活時間從3-5天延長至7-10天，為治療藥物的持續(xù)遞送提供保障。1232NSCs的低氧預(yù)適應(yīng)增強靶向與治療效能-HP促進(jìn)治療基因表達(dá)：HP可使NSCs對低氧的敏感性提高，當(dāng)其進(jìn)入腫瘤低氧區(qū)后，能更快激活HRE驅(qū)動的治療基因表達(dá)。例如，HP-HSV-TK-NSCs在低氧環(huán)境下HSV-TK的表達(dá)水平較常氧組提高5倍，GCV殺傷腫瘤細(xì)胞的效率提升3倍。3聯(lián)合治療策略：NSCs介導(dǎo)的多模態(tài)靶向遞送膠質(zhì)瘤的高度異質(zhì)性和治療抵抗性決定了單一治療手段難以取得滿意療效。NSCs作為“多功能載體”，可聯(lián)合多種治療手段，實現(xiàn)“多靶點、多通路”協(xié)同治療。-NSCs介導(dǎo)化療藥物遞送：將化療藥物（如替莫唑胺、洛莫司?。┌贜SCs分泌的exosomes中，或通過基因工程使NSCs表達(dá)藥物轉(zhuǎn)運蛋白（如P-gp抑制劑），可增加藥物在腫瘤部位的蓄積，減少外排。例如，表達(dá)P-gp抑制劑的NSCs能逆轉(zhuǎn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞對替莫唑胺的耐藥，使腫瘤內(nèi)藥物濃度提高3-5倍。-NSCs介導(dǎo)溶瘤病毒遞送：溶瘤病毒（如溶瘤腺病毒、HSV-1）具有選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞的特性，但易被免疫系統(tǒng)清除。將溶瘤病毒基因?qū)隢SCs，利用NSCs的腫瘤趨向性將病毒靶向遞送至腫瘤部位，可保護(hù)病毒免受中和，并在腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制、擴散，實現(xiàn)“病毒-干細(xì)胞”協(xié)同殺傷。臨床前研究顯示，溶瘤病毒-NSCs聯(lián)合治療能顯著延長膠質(zhì)瘤模型小鼠的生存期，且無明顯的神經(jīng)毒性。3聯(lián)合治療策略：NSCs介導(dǎo)的多模態(tài)靶向遞送-NSCs介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)：膠質(zhì)瘤免疫微環(huán)境的“冷特性”是免疫治療失敗的主要原因。NSCs可被工程化為“免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞”，分泌免疫激活因子（如GM-CSF、IL-12）或免疫檢查點抑制劑（如抗PD-1抗體），逆轉(zhuǎn)免疫抑制。例如，表達(dá)IL-12的NSCs能促進(jìn)T細(xì)胞浸潤，減少TAMs和MDSCs的浸潤，將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”，增強PD-1抑制劑的療效。4克服低氧微環(huán)境屏障的協(xié)同調(diào)控盡管NSCs具有靶向低氧區(qū)的能力，但腫瘤低氧微環(huán)境中復(fù)雜的ECM、免疫抑制和血管異常仍可能限制其治療效能。為此，需聯(lián)合其他策略，打破這些屏障。-降解ECM促進(jìn)NSCs浸潤：膠質(zhì)瘤ECM中富含透明質(zhì)酸（HA）、纖維連接蛋白等成分，形成物理屏障阻礙NSCs浸潤。通過NSCs共表達(dá)MMPs（如MMP-9）或透明質(zhì)酸酶（如PEGPH20），可降解ECM，提高NSCs在腫瘤內(nèi)的分布均勻性。例如，MMP-9過表達(dá)的NSCs在膠質(zhì)瘤模型中的腫瘤浸潤深度增加2倍，治療覆蓋范圍擴大50%。-調(diào)節(jié)血管正?；纳芅SCs遞送：腫瘤血管異常不僅加劇低氧，還阻礙NSCs和藥物的遞送。通過NSCs表達(dá)血管正?；蜃樱ㄈ缪芤炙?、內(nèi)皮抑素），可促進(jìn)腫瘤血管結(jié)構(gòu)重塑，改善血流灌注，從而提高NSCs的遷移效率和藥物遞送。臨床前研究表明，血管正?；?NSCs聯(lián)合治療后，腫瘤血管密度降低30%，管腔直徑增加20%，NSCs的腫瘤定植量提升1.5倍。4克服低氧微環(huán)境屏障的協(xié)同調(diào)控-逆轉(zhuǎn)免疫抑制增強療效：低氧微環(huán)境中的TAMs（M2型）和MDSCs是免疫抑制的主要效應(yīng)細(xì)胞。通過NSCs表達(dá)免疫調(diào)節(jié)因子（如CSF-1R抑制劑、TGF-β拮抗劑），可抑制M2型TAMs極化，減少MDSCs浸潤，恢復(fù)T細(xì)胞功能。例如，CSF-1R抑制劑-NSCs聯(lián)合PD-1抗體治療，可使腫瘤內(nèi)CD8?T細(xì)胞比例提升3倍，腫瘤體積縮小60%。04臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與未來方向臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與未來方向盡管低氧微環(huán)境調(diào)控NSCs靶向策略在臨床前研究中展現(xiàn)出巨大潛力，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)。我們需要正視這些問題，并通過多學(xué)科交叉合作，推動該策略從實驗室走向臨床。1安全性與倫理考量NSCs作為活細(xì)胞載體，其安全性是臨床轉(zhuǎn)化的首要問題。潛在風(fēng)險包括：NSCs的過度增殖導(dǎo)致腫瘤形成（盡管NSCs本身致瘤性極低，但長期安全性仍需評估）、NSCs遷移至正常腦組織引起神經(jīng)功能損傷、以及治療基因的脫靶效應(yīng)。為此，需建立嚴(yán)格的安全評估體系：如使用永生化但不致瘤的NSCs系（如hNSC-NK1）、構(gòu)建自殺基因系統(tǒng)（如HSV-TK）以便在出現(xiàn)不良反應(yīng)時清除NSCs、以及通過基因編輯技術(shù)（如CRISPR-Cas9）敲除NSCs的致瘤相關(guān)基因。倫理方面，NSCs來源于胚胎或成體組織，涉及胚胎干細(xì)胞使用的倫理爭議，以及患者對“活細(xì)胞治療”的接受度問題。未來應(yīng)優(yōu)先使用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）來源的NSCs，避免倫理爭議；同時加強患者教育和知情同意，確保臨床研究的透明性和規(guī)范性。2規(guī)?；a(chǎn)與質(zhì)量控制NSCs的大規(guī)模、標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)是臨床轉(zhuǎn)化的瓶頸之一。傳統(tǒng)NSCs培養(yǎng)依賴血清和動物源培養(yǎng)基，存在批次差異大、污染風(fēng)險高等問題。為此，需開發(fā)無血清、無動物源的NSCs培養(yǎng)體系，如使用生物反應(yīng)器進(jìn)行三維培養(yǎng)，提高細(xì)胞產(chǎn)量和活性（目前可實現(xiàn)10?級細(xì)胞規(guī)模）。同時，建立嚴(yán)格的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括細(xì)胞純度（NSCs標(biāo)志物如Nestin、Sox2陽性率>95%）、活性（存活率>90%）、無支原體、無內(nèi)毒素等，確保臨床用NSCs的安全性和有效性。3個體化治療策略的構(gòu)建膠質(zhì)瘤的高度異質(zhì)性要求治療策略個體化。基于患者的基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和影像學(xué)特征（如腫瘤低氧程度），可優(yōu)化NSCs治療方案：例如，對MGMT甲基化缺失的患者，聯(lián)合NSCs介導(dǎo)的替莫唑胺遞送；對PD-L1高表達(dá)的患者，聯(lián)合NSCs介導(dǎo)的抗PD-1抗體治療。此外，通過液體活檢監(jiān)測腫瘤特異性標(biāo)志物（如EGFRvIII、IDH突變），動態(tài)評估治療效果，及時調(diào)整治療方案。4多組學(xué)整合與智能遞送系統(tǒng)展望