原料藥車間凈化系統(tǒng)用戶需求說明（URS）標準操作流程解析一、范圍與目的本用戶需求說明（URS）明確原料藥車間凈化系統(tǒng)（含空氣凈化、人員/物料凈化、環(huán)境控制等子系統(tǒng)）的功能、技術及驗證要求，作為后續(xù)設計（DQ）、施工（IQ）、運行（OQ）及性能確認（PQ）的核心依據(jù)。其目標是確保車間環(huán)境符合GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）及ICHQ7等法規(guī)對原料藥生產(chǎn)的潔凈度、微生物及交叉污染控制要求，保障產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性與安全性。二、引用標準與法規(guī)需遵循的核心標準/法規(guī)包括但不限于：中國GMP（2010年修訂）及附錄《無菌藥品》《原料藥》歐盟GMP（EUGMP）附錄1、2美國FDA21CFRPart211ISO____（潔凈室及相關受控環(huán)境第1部分：空氣潔凈度分級）ICHQ7（原料藥良好生產(chǎn)規(guī)范）GB____《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計標準》三、系統(tǒng)概述原料藥車間凈化系統(tǒng)涵蓋空氣處理系統(tǒng)（HVAC）、人員凈化系統(tǒng)、物料凈化系統(tǒng)、環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)及消毒滅菌系統(tǒng)，需實現(xiàn)以下目標：1.維持車間內(nèi)不同功能區(qū)（如稱量間、反應區(qū)、精制區(qū)、干燥區(qū)、包裝區(qū)）的潔凈度等級（如D級、C級，或局部A級/B級）；2.控制溫濕度、壓差、氣流方向，防止交叉污染；3.有效去除微粒、微生物，降低產(chǎn)品污染風險；4.支持生產(chǎn)操作的合規(guī)性與可追溯性。四、功能需求4.1空氣凈化系統(tǒng)（HVAC）4.1.1潔凈度控制不同功能區(qū)潔凈度等級需滿足：精制、干燥等關鍵工序：ISO8級（對應GMPD級），或局部ISO5級（A級）（如隔離操作器）；稱量、配料區(qū)：ISO8級（D級）；包裝區(qū)：ISO8級（D級）（或根據(jù)產(chǎn)品特性調(diào)整）。懸浮粒子監(jiān)測：≥0.5μm粒子濃度≤3,520,000pc/m3（ISO8級），≥5.0μm粒子濃度≤29,300pc/m3；微生物監(jiān)測：沉降菌≤100CFU/4小時（D級），浮游菌≤100CFU/m3。4.1.2氣流組織采用上送下排或側送下排氣流模式，確保氣流均勻性（風速0.3~0.5m/s，單向流區(qū)域風速0.36~0.54m/s）；關鍵區(qū)域（如無菌操作區(qū)）需設置單向流保護罩，確保氣流垂直向下，避免渦流；回風系統(tǒng)需設置高效過濾器（HEPA，H13/H14級），排風需經(jīng)活性炭吸附或高效過濾（如含溶劑廢氣）。4.1.3溫濕度控制溫度：18~26℃（工藝特殊要求除外），波動≤±2℃；相對濕度：45%~65%（或根據(jù)產(chǎn)品吸濕性調(diào)整，如低濕度要求≤30%），波動≤±5%。4.1.4壓差控制潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)壓差≥10Pa；不同潔凈度等級區(qū)域壓差≥5Pa（高等級區(qū)相對正壓）；產(chǎn)塵區(qū)（如粉碎、過篩）相對相鄰區(qū)域負壓（≥5Pa），防止粉塵擴散。4.2人員凈化系統(tǒng)4.2.1更衣流程流程：一更（脫外衣）→洗手/消毒→二更（穿潔凈服）→手消毒→風淋（或氣閘）→潔凈區(qū)；潔凈服要求：D級區(qū)采用連體/分體潔凈服（非無菌），A級區(qū)采用無菌潔凈服，材質(zhì)抗靜電、不脫落纖維，定期滅菌（如濕熱滅菌、VHP滅菌）。4.2.2風淋室要求風速≥20m/s，吹淋時間≥30秒（可程序設置）；聯(lián)鎖功能：風淋未完成時，潔凈區(qū)門無法開啟；配置光電感應，自動啟動吹淋。4.3物料凈化系統(tǒng)4.3.1物料傳遞原輔料、包材經(jīng)緩沖間/傳遞窗進入潔凈區(qū)，傳遞窗需帶紫外線滅菌（或VHP滅菌）、自凈功能（自凈時間≤30分鐘）；無菌物料需經(jīng)雙扉滅菌柜（如濕熱滅菌、干熱滅菌）或VHP傳遞窗滅菌后傳遞。4.3.2外包裝清潔拆除外包裝后，內(nèi)包裝經(jīng)消毒噴霧（75%乙醇）或擦拭消毒，再經(jīng)傳遞窗進入；產(chǎn)塵物料（如原料藥粗品）需經(jīng)除塵間（負壓）處理后進入。4.4消毒滅菌系統(tǒng)4.4.1空間滅菌定期采用VHP（汽化過氧化氫）或臭氧滅菌，滅菌后需驗證微生物殘留≤10CFU/皿（沉降菌）；滅菌周期：生產(chǎn)前/后、換批時，或根據(jù)污染風險評估確定。4.4.2設備表面滅菌采用75%乙醇擦拭、濕熱滅菌（≥121℃，30分鐘）或VHP噴霧，確保設備表面微生物≤5CFU/25cm2。4.5環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)4.5.1在線監(jiān)測實時監(jiān)測溫濕度、壓差、風速、粒子濃度，超標時自動報警并記錄；微生物監(jiān)測：定期（如每班/每天）進行沉降菌、浮游菌、表面微生物檢測，結果納入批記錄。4.5.2數(shù)據(jù)管理監(jiān)測數(shù)據(jù)自動存儲≥5年，支持追溯與審計追蹤；系統(tǒng)具備權限管理，防止數(shù)據(jù)篡改。五、技術要求5.1建筑與裝修墻面/地面：采用環(huán)氧自流平（地面）、彩鋼板（墻面，抑菌涂層），接縫處密封，無死角；吊頂：防塵型彩鋼板，與墻面密封，燈具、風口等嵌入式安裝，縫隙打膠密封。5.2設備選型HVAC機組：配置初效（G4）、中效（F8）、高效（H13）三級過濾，中效過濾器帶壓差報警（阻力≥200Pa時報警）；風機：變頻控制，確保風速穩(wěn)定；滅菌設備：VHP發(fā)生器需具備濃度監(jiān)測（H?O?濃度≥600ppm）、殘留檢測（滅菌后H?O?殘留≤1ppm）功能。六、驗證與確認要求6.1設計確認（DQ）確認系統(tǒng)設計符合URS及法規(guī)要求，輸出《DQ報告》，包含風險評估（FMEA）、關鍵參數(shù)（如氣流組織、壓差）模擬分析。6.2安裝確認（IQ）驗證設備安裝符合圖紙、說明書要求，確認風管密封性（漏風率≤2%）、過濾器安裝（密封良好，無泄漏）。6.3運行確認（OQ）測試系統(tǒng)在空載/負載下的運行參數(shù)（溫濕度、壓差、風速、粒子濃度），確認符合URS要求；驗證聯(lián)鎖功能（如風淋、傳遞窗互鎖）、報警功能有效性。6.4性能確認（PQ）連續(xù)3批生產(chǎn)周期內(nèi)，監(jiān)測環(huán)境參數(shù)及產(chǎn)品質(zhì)量（如雜質(zhì)、微生物污染），確認系統(tǒng)持續(xù)穩(wěn)定滿足生產(chǎn)需求；微生物挑戰(zhàn)試驗：在最差條件下（如停產(chǎn)復工、換品種），驗證滅菌效果。七、文檔與交付要求7.1技術文檔供應商需提供URS響應表（逐條說明如何滿足用戶需求）、設備說明書、DQ/IQ/OQ/PQ方案及報告、維護手冊（含備件清單）。7.2培訓要求對操作、維護人員進行系統(tǒng)原理、操作流程、應急處理培訓，考核合格后方可上崗。八、變更與維護管理8.1變更控制系統(tǒng)變更（如潔凈度等級調(diào)整、設備更換）需經(jīng)變更控制程序審批，評估對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，必要時重新驗證。8.2維護計劃定期更換過濾器（初效每月，中效每3個月，高效每年或壓差超標時）；每年進行HVAC系統(tǒng)能效評估，優(yōu)化運行參數(shù)（如溫濕度、風速）；滅菌設備定期校準（如VHP濃度傳感器）。結語原料藥車間凈化系統(tǒng)URS的制定需