長治醫(yī)學(xué)院畢業(yè)論文（設(shè)計）長治醫(yī)學(xué)院畢業(yè)論文（設(shè)計）有機合成1.1有機合成的概述藥物的發(fā)現(xiàn)、設(shè)計、開發(fā)與應(yīng)用，是基于有機化合物的發(fā)展，而藥物分子的設(shè)計與化學(xué)合成、構(gòu)效關(guān)系密不可分。有機化學(xué)與有機合成相輔相成，隨著社會生產(chǎn)力的提高，有機合成在不同領(lǐng)域都會有涉及，例如天然藥物分子的合成等。1.1.1有機合成的含義有機合成是利用化學(xué)反應(yīng)將單質(zhì)、簡單的無機物或簡單的有機物合成比較復(fù)雜的有機物的過程。簡言之，是單質(zhì)經(jīng)化學(xué)反應(yīng)制成有機物的過程。它既能合成各種目標(biāo)有機物，又能不斷創(chuàng)造出新的有機物[]。1.1.2有機合成的重要性有機合成是人們根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)，利用廉價易得的原料通過一系列化學(xué)反應(yīng)，獲得所需的有機物。由此可見在有機化學(xué)中有機合成發(fā)揮著重要的作用，對研究目標(biāo)化合物及反應(yīng)路線的選擇有著重要的指導(dǎo)意義；其次有機合成也是實驗員探索和了解天然藥物的一種途徑，通過合成和不斷發(fā)現(xiàn)新的化合物，在改進某些天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，獲得性能更好的有機物；有機合成在工業(yè)上也有廣泛應(yīng)用，為工業(yè)生產(chǎn)活動提供了基本原料，利用新的理論和方法，在新領(lǐng)域開展基本有機合成工業(yè)和精細有機合成工業(yè)，推動了有機化學(xué)的發(fā)展，也推動了國民經(jīng)濟的發(fā)展。1.2有機合成工藝設(shè)計有機合成的首要步驟是合成工藝設(shè)計，而一般會選擇逆向思維進行推理，即逆合成，通過“以退為進”推導(dǎo)出目標(biāo)分子的前驅(qū)物目標(biāo)分子的前體[]。合成路線的設(shè)計主要是構(gòu)建目標(biāo)化合物分子的骨架，可以引入和轉(zhuǎn)化官能團，合成路線的選擇對原料藥的來源，產(chǎn)率高低，生產(chǎn)成本和反應(yīng)條件等都有影響，往往需要根據(jù)具體情況作出最合理的選擇，是一項較為復(fù)雜的工作[]。1.2.1保護官能團對于有機物的化學(xué)性質(zhì)，官能團起著決定性作用，不僅是因有機化學(xué)反應(yīng)主要發(fā)生在官能團上，而且對于新合成的有機化合物的研究，可以根據(jù)官能團的性質(zhì)推斷有機化合物的性質(zhì)。例如，在有機合成過程中，常遇到一種氧化劑能夠氧化多種官能團的現(xiàn)象，而目標(biāo)產(chǎn)物只需氧化其中之一，因此其他的官能團需要被保護起來[]。需要保護的常見的官能團有：酚羥基、氨基、碳碳雙鍵、醛基等。1.2.2多官能團化合物—氨基酸多官能團化合物是指在分子中所含有的官能團為兩種或兩種以上，氨基酸是常見的多官能團化合物之一，它的分子中包含兩個官能團，分別為氨基和羧基。而氨基酸除氨基和羧基以外的側(cè)鏈也具有活性，因此在有機合成中氨基酸的保護尤為重要。在氨基酸合成中，應(yīng)注意兩個問題，一是對同一分子中的兩個官能團進行選擇性保護，反應(yīng)后定量去掉保護基，不對分子其他部分造成影響，尤其是已連接好的酰胺鍵；二是活化參與反應(yīng)的氨基或羧基，確保在溫和條件下正常進行，順利反應(yīng)。2氨基保護2.1氨基的概述氨基酸官能團之一的氨基，由兩個氫原子和一個氮原子組成，化學(xué)式為-NH2，是有機化學(xué)中的堿基，所以含有氨基的有機化合物具有一定的堿特性，如含有一定堿性質(zhì)的氨基酸[]。2.2氨基保護基氨基是一個活性較大的基團，具有易被氧化的性質(zhì)，因此在有機合成工藝設(shè)計中，一般先選擇將其保護起來，需要引用在合成過程中易被脫去的基團[]。而所引入的此基團稱為保護基團，保護氨基不僅能確保合成反應(yīng)的順利進行，而且會降低反應(yīng)成本。2.2.1概述多官能團有機化合物在反應(yīng)時，需要在反應(yīng)前引入保護基，使反應(yīng)只發(fā)生在期望反應(yīng)基團或位置上，避免影響其他基團或產(chǎn)生副產(chǎn)物影響反應(yīng)，在完成反應(yīng)后再恢復(fù)。在復(fù)雜化合物如氨基酸的合成中，常需要保護氨基來獲得目標(biāo)產(chǎn)物，因此保護氨基的基團稱為氨基保護基[]。2.2.2常見的氨基保護基氨基酸是蛋白質(zhì)的基本組成單位，生物中只有20多種蛋白質(zhì)，對生物具有重要意義，在各種有機合成中起著重要作用。因此，氨基酸在合成中的保護是非常重要的，是合成反應(yīng)成功的關(guān)鍵[]。氨基在原理上使用的保護基團是烷氧基羰基，酰基，烷基，烷氧基羰基，可以防止外消旋，因此被廣泛應(yīng)用[]。其中常用的三種為叔丁氧羰基（Boc）、芐氧羰基（Cbz）、笏甲氧羰基（Fmoc）。3Boc3.1Boc的概述Boc即叔丁氧羰基（結(jié)構(gòu)如圖1所示），是烷氧基中的氨基保護基團，多肽合成中使用的氨基保護可以降低肽合成中的消旋程度。在堿催化的N保護羧基活化氨基酸偶聯(lián)反應(yīng)中，消旋更常見，因此消旋程度應(yīng)降低到最低，通常用于通過酸水解保護Boc基團[]。目前的多肽合成是Boc除Cbz外廣泛使用的氨基保護基團，特別是在固相合成中。圖1叔丁氧羰基3.2Boc保護的發(fā)展起初，Boc基團主要用于液相合成化學(xué)，對氨基進行保護，主要應(yīng)用于短肽的合成，具有合成易放大、保護基較多、成本低等優(yōu)點。隨后，為了提高在溫和條件下的脫保護收率，形成具有氣體或低沸點的產(chǎn)物，Boc的發(fā)展結(jié)果是脫保護幾乎是定量的，因此Boc在固相合成方法中得到了更多的應(yīng)用。到目前為止，在有機合成的多肽合成中，Boc作為氨基保護基發(fā)展為與不同基團組合，如穩(wěn)定策略（Boc/Cbz）與正交策略（Boc/Fmoc）的不同組合，在合成中廣泛使用[]。3.3Boc氨基保護基的特點在固相合成中常用到的是Boc基團，而不是Cbz，相比較下是因為Boc更具優(yōu)勢。解析Boc的特點是易于脫酸，但具有一定的穩(wěn)定性，長時間保存Boc-氨基酸，在酸解過程中產(chǎn)生的叔丁基陽離子分解為異丁烯，一般不會帶來副反應(yīng)；除此之外對于肼水解和大多數(shù)親核分子穩(wěn)定性較高[]。Boc比Cbz穩(wěn)定性和對酸的敏感性更高。當(dāng)Boc和Cbz同時存在時，我們可以選擇使用催化氫釋放來保持Boc不變，或者脫酸來保持Cbz不變[]。這種方法使二者之一不會受影響，選擇性地脫除，由此可見二者搭配使用效果較好。4上保護4.1上保護基在有機合成工藝設(shè)計路線中，應(yīng)根據(jù)反應(yīng)條件和可能參與路線的所有官能團，首先考慮所有反應(yīng)物，選擇合適的氨基保護基團。而對于Boc基團，要進行一定的評估，對所設(shè)定的反應(yīng)條件作出穩(wěn)定性判斷，并對保護基的性質(zhì)進行考慮，選擇合適的保護基。對于Boc保護的胺，它可在加入Boc2O的條件下與弱堿作用，弱堿可用碳酸鉀、三乙胺（TEA）等；也可選擇兩相反應(yīng)，如DMF/H2O的體系[]。對Boc上保護，可使氨基受到保護，在合成中盡可能減少副產(chǎn)物影響，提高了合成效率，也是一種純化合成過程的方式。4.2引入方法——Boc2O反應(yīng)確定Boc作為保護基后，還需根據(jù)保護基、合成設(shè)計路線中的反應(yīng)物、反應(yīng)條件選定一種適宜的引入方法，同時引入方法需要根據(jù)合成條件中的反應(yīng)物所含有的官能團來選擇。反應(yīng)需要與反應(yīng)物結(jié)合選擇適宜的反應(yīng)溶劑，如合成工藝中所遇到的氨基酸及其衍生物，就需要根據(jù)其性質(zhì)來選擇適合反應(yīng)條件的溶劑。在某些基本條件下，如在NaOH或NaHCO3控制下，游離氨基可以很容易地與水和二氧六環(huán)的混合物反應(yīng)以獲得Boc保護胺，因Boc和胺形成酰胺后會有一分子的酸解出來，而堿可以中和掉，從而使的得到的副產(chǎn)物能不受影響，并能容易去除[]。上Boc保護其實就是酸堿反應(yīng)，這是由于Boc對堿性并不是很敏感，在反應(yīng)中滴加強堿也不會有影響，Boc依然保持穩(wěn)定，例如在NaOH條件下的反應(yīng)如圖2所示：圖2此反應(yīng)是將NaOH加入二氧六環(huán)（dioxane）和水的氨基酸溶液中,該混合物要先冷卻至0℃，攪拌后加入Boc2O，在室溫下反應(yīng)6小時[]。在反應(yīng)中加入的堿是為拔去中間RNH2Boc（正離子）上的H，再與Boc2O副離子反應(yīng)生成BocOH,而BocOH不穩(wěn)定，生成了CO2和異丁烯（氣體）。因此NaOH是催化劑，引入是為控制反應(yīng)條件，利于游離氨基與Boc2O反應(yīng)，將副產(chǎn)物減少甚至去除。這是有機合成工藝中常運用的引入方法，如不同情況下：對水敏感的氨基衍生物，通常會選用Boc2O/MeOH或Boc2O/TEA或Boc2O/DMF。Boc2O/MeOH反應(yīng)如圖3所示：圖3此反應(yīng)是將NaHCO3加入甲醇和水的氨基酸溶液中，室溫下攪拌后加入Boc2O，反應(yīng)3天可得到Boc產(chǎn)物[]。在一些氨基酸合成工藝中，可能會遇到親核性較大的胺，一般可只在MeOH和Boc2O條件下選擇直接反應(yīng)，無需其他堿，所以合成處理的過程也簡單便捷。Boc2O/TEA反應(yīng)如圖4所示：圖4此反應(yīng)是將反應(yīng)物懸浮于干燥DMF中，室溫下逐漸滴加入TEA，再將Boc2O添加到所得反應(yīng)溶液中，攪拌10分鐘后，在40-50℃下將該混合物進行加熱過夜，獲得的產(chǎn)物再進行后處理[]。Boc2O/DMF反應(yīng)如圖5所示：圖5此反應(yīng)是將DMF（N,N-二甲基甲酰胺）加入氨基酸溶液后，在室溫下與Boc2O攪拌反應(yīng)18小時即可得到產(chǎn)物[]。DMF在此反應(yīng)中作溶劑使用，這是一個分子內(nèi)反應(yīng)，因為N已經(jīng)飽和，所以形成的只能是季銨鹽的形式。一般分子內(nèi)的反應(yīng)都需要越稀越好，濃度高時就發(fā)生分子間反應(yīng)，因此選用DMF做溶劑，也可能是因為產(chǎn)物為鹽的形式，DMF極性大，產(chǎn)物可以溶解其中。（二）對于芳香伯胺，在合成過程中一般選用Boc2O，同時可以通過DMAP的加入增加得到兩個Boc，反應(yīng)如圖6所示：圖6此反應(yīng)是在添加DMAP之前，將Boc2O添加到反應(yīng)中上一個Boc。由于芳香胺的親核性較弱，通常加入催化劑，例如在該反應(yīng)中對于芳伯氨基加入了DMAP高效催化劑，其催化劑量小、反應(yīng)時間短、反應(yīng)條件溫和（室溫下即可）、副反應(yīng)少，更重要的是產(chǎn)率高，可利用其上兩個Boc，是常用的一種芳伯胺上Boc的方法。5脫保護5.1脫保護基在氨基酸合成反應(yīng)的過程中，Boc上保護后對氨基的保護作用已完成，為確保反應(yīng)的下一步順利進行，最終脫保護基的選擇決定著合成的成敗與否，因此要選擇正確且適宜合成反應(yīng)情況的脫保護基。5.2脫去方法在肽合成的過程中，可分為液相合成與固相合成。液相合成中Boc的去除一般選擇TFA或50%TFA，鹽酸一般用于固相合成。由于TFA會有一定的副反應(yīng)，使胺上會得到一個三氟乙?；虼丝梢赃x用鹽酸/二氧六環(huán)(HCI/dioxane)。對于Boc保護基的脫除方法一般可以分為三類[]。5.2.1三氟乙酸法三氟乙酸（TFA）法可分為兩種方式，一為溶液法，二為微波輻射法，二者機理相同。在Boc的脫除方法中，一般采用的脫保護采用TFA或其DMF溶液。這種方法的適用范圍較廣，反應(yīng)時間較短，產(chǎn)率較高，但其帶有的酸性較為強烈，容易導(dǎo)致反應(yīng)中的敏感基團進行分解，并且用量一般較大，合成工藝成本較高，會造成環(huán)境污染，現(xiàn)在一些合成中已被限制使用。5.2.2硅膠催化法通過加入甲苯到反應(yīng)物中，攪拌均勻后加硅膠，加熱回流，進一步反應(yīng)，過濾，提純。這種方法的適用范圍較廣、產(chǎn)率較高，尤其在操作時簡便；同時其催化劑較溫和，具有反應(yīng)選擇性，在一定的條件下避免了副反應(yīng)的發(fā)生。但此反應(yīng)的后處理較復(fù)雜，不常應(yīng)用[]。5.2.3鹽酸法利用濃鹽酸和有機溶劑進行配溶，如濃鹽酸與乙酸乙酯，將二者配比為1:2，在室溫下反應(yīng)，但由于濃鹽酸是強酸條件下，會使多肽化合物分解，尤其易導(dǎo)致酰胺鍵的斷裂。所以在有機合成中一般選用HCI/dioxane，反應(yīng)如圖7所示：圖7此反應(yīng)是將HCI/dioxane加入該反應(yīng)物中，在室溫下攪拌反應(yīng)1.5小時[]。Boc與鹽酸反應(yīng)，可形成叔丁基碳正離子，而叔丁基碳正離子脫掉一個質(zhì)子，形成異丁烯是叔丁烯嗎？是異丁烯，而異丁烯不溶于水，在反應(yīng)中會放熱揮發(fā)形成氣體。在選擇鹽酸時要注意濃度，若鹽酸過強可能會生成副產(chǎn)物，影響產(chǎn)物純度，因此一般選用4mHCI。是叔丁烯嗎？是異丁烯5.2.4其他條件下反應(yīng)（一）堿性條件下，在Na2CO3/DME/H2O或者K2CO3/MeOH/H2O條件下，通過加熱回流反應(yīng)可以脫除雜環(huán)體中所含有的Boc。（二）在中性的無水條件下，Me3SiI在CHCl3或者CH3CN中可以除去Boc。（三）伯胺衍生物的存在下，ZnBr2或者CH2Cl2可以選擇性的脫除Boc。綜上所述，Boc基團在氨基酸合成反應(yīng)中是有機合成工藝設(shè)計中常選擇的一種方法。首先在設(shè)計合成路線中要引入合適的保護基，在合成氨基酸的過程中完成上保護作用后進行Boc脫除，是為保證下一步反應(yīng)的順利進行，因此一般會選擇合適的脫保護試劑對實驗結(jié)果和收率都有較大影響。6總結(jié)在許多藥物結(jié)構(gòu)中都存在胺，作為一種有效官能團，在一些合成反應(yīng)中氨基的保護與脫保護也占重要地位。Boc作為氨基保護基不僅易引入與消除，還將消旋化程度降最低，在氨基酸多肽合成中占重要地位。近年來，人們趨向于選擇溫和以及選擇性高的試劑，以環(huán)境角度出發(fā)對Boc深入研究，希望在化學(xué)反應(yīng)中優(yōu)先考慮選擇綠色化學(xué)方法，減少輔助物的使用（例如溶劑、加入試劑等）目標(biāo)是能減少廢料產(chǎn)生，減少能源消耗。因此保護不同化合物的氨基，需通過多次實驗探究更有效的催化劑、更有利的反應(yīng)條件與溶劑，優(yōu)化合成工藝，節(jié)約合成的成本，這仍是我們需要不斷努力的方向。參考文獻[1]張青山.有機合成反應(yīng)基礎(chǔ)[M].高等教育出版社,2011[2]薛永強,張蓉.現(xiàn)代有機合成方法與技術(shù).[M]化學(xué)工業(yè)出版社,2003[3]葛良勇.簡單有機物合成的設(shè)計思路[M].中學(xué)生理科應(yīng)試,2019,2[4]何彩霞.基團保護及其在有機合成中的作用[J].北京教育學(xué)院學(xué)報(自然科學(xué)版),2008,3,4,5-7[5]高旭紅,李炳奇.有機合成中的氨基保護及應(yīng)用[J].石河子大學(xué)學(xué)報,1999,3,1[6]陳長應(yīng).有合成設(shè)計中氨基的功能及應(yīng)用[J].喀什師范學(xué)院學(xué)報,2006,6[7]高莎,有機合成中氨基的保護及其應(yīng)用[D].阿壩師范高等?？茖W(xué)校,2012[8]于東錦.有機合成中氨基的保護方法淺述[J].中國化工貿(mào)易,2017[9]梁昊,鄭思敏,麻偉創(chuàng),李曉東,楊富江.有機合成中氨基的保護方法分析[J].化工管理,2017,3[10]李世軍,梁廣,李校堃.一種氨基酸神經(jīng)二肽的合成方法[P].中國,CN201610880755.4,2017-01-04[11]婁紹霞.Boc保護氨基的綠色化學(xué)合成方法研究進展[J].化工時刊,2011,25[12]婁紹霞,崔迎,趙倩倩.Boc保護氨基合成方法學(xué)的研究[J].山東化工,2015,11[13]呂娜,張群正,高雅,馬瑜,潘青.1-Boc-3-氮雜環(huán)丁酮的合成[J].杭州化工,2018,2[14]廖文靜,劉德龍.（R）-3-Boc-氨基哌啶的工藝優(yōu)化[J].化工管理.2015,2[15]莊金臣,沈祖源等.（±）-N-叔丁氧羰基-3-乙基-戊氨酸的合成[J].合成化學(xué)——中國科技核心期刊,2016,5[16]Odriozola,Amaiur;Oiarbide,Mikel;Palomo,Claudio.\o"EnantioselectivesynthesisofquaternaryΔ4-andΔ5-dehydroprolinesbasedonatwo-stepformal[3+2]cycloadditionofα-arylandα-alkylisocyano(thio)acetateswithvinylketones"EnantioselectivesynthesisofquaternaryΔ4-andΔ5-dehydroprolinesbasedonatwo-stepformal[3+2]cycloadditionofα-arylandα-alkylisocyano(thio)acetateswithvinylketones[J].Chemistry-AEuropeanJournal,2017,23(52),12758-12762[17]Bagal,SharanjeetKauretal.\o"BenzimidazoleandimidazopyridinederivativesasNav1.8inhibitorsandtheirpreparationanduseinthetreatmentofpain"BenzimidazoleandimidazopyridinederivativesasNav1.8inhibitorsandtheirpreparationanduseinthetreatmentofpain[J].PCTInt.Appl.2013,114250[18]王雨佳,游丹,危俊吾,林峰,錢楊楊,畢韻梅.具末端Boc氨基的硫代氨基甲酸酯的合成研究[J].廣州化工,2019,13[19]Luo,Qun-Lietal.DiscoveryandStructuralModificationofInhibitorsofMethionineAminopeptidasesfromEscherichiacoliandSaccharomycescerevisiae[J].JournalofMedicinalChemistry,2003,46(13),2631-2640[20]趙艷,姚金水,戴罡,呼建強.N-Boc保護基脫除的原理與方法簡介[J].山東輕工業(yè)學(xué)院學(xué)報,2009,23[21張敏杰,袁修華,馬麗等.硅膠催化的選擇性去除N-Boc保護基[J].高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報,2007,12[22]Burkholder,Timothypauletal.PreparationofnovelpyridyloxyacetyltetrahydroisoquinolinecompoundsusefulasNAMPTinhibitors[P].PCTInt.Appl.2015,2015054060[23]OlindoMarianacci,GabrieleMicheletti,LucaBernardi,FrancescoFini,MariafrancescaFochi,DanielPettersen,ValentinaSgarzani,AlfredoRicci.OrganocatalyticAsymmetricMannichReactionswithN-BocandN-CbzProtected-AmidoSu