202X免疫檢查點抑制劑聯(lián)合策略的臨床優(yōu)化演講人2025-12-16XXXX有限公司202X04/現(xiàn)有聯(lián)合策略的臨床證據(jù)與實踐應(yīng)用03/聯(lián)合策略的理論基礎(chǔ)：從免疫微環(huán)境到協(xié)同機制02/引言：免疫檢查點抑制劑聯(lián)合策略的臨床優(yōu)化背景與意義01/免疫檢查點抑制劑聯(lián)合策略的臨床優(yōu)化06/個體化聯(lián)合策略的探索與實踐05/聯(lián)合策略面臨的挑戰(zhàn)與臨床優(yōu)化方向07/結(jié)論：回歸臨床本質(zhì)，實現(xiàn)聯(lián)合策略的個體化與精準(zhǔn)化目錄XXXX有限公司202001PART.免疫檢查點抑制劑聯(lián)合策略的臨床優(yōu)化XXXX有限公司202002PART.引言：免疫檢查點抑制劑聯(lián)合策略的臨床優(yōu)化背景與意義引言：免疫檢查點抑制劑聯(lián)合策略的臨床優(yōu)化背景與意義在腫瘤治療的演進(jìn)歷程中，免疫檢查點抑制劑（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）的問世無疑是里程碑式的突破。以PD-1/PD-L1、CTLA-4抑制劑為代表的ICIs通過解除腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）中免疫細(xì)胞的抑制狀態(tài)，重塑機體抗腫瘤免疫應(yīng)答，在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、腎癌等多種腫瘤中取得了顯著療效。然而，臨床實踐與研究表明，單藥ICIs治療的客觀緩解率（ObjectiveResponseRate,ORR）普遍僅在20%-40%之間，且部分患者雖初始有效，仍會不可避免地出現(xiàn)繼發(fā)耐藥。這一“療效瓶頸”提示我們，單一靶點的干預(yù)難以完全克服腫瘤免疫逃逸的復(fù)雜性——腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)多種免疫檢查點、修飾抗原提呈、招募免疫抑制細(xì)胞等多種機制構(gòu)建“免疫防御網(wǎng)絡(luò)”，僅解除單一“剎車”難以充分激活免疫系統(tǒng)。引言：免疫檢查點抑制劑聯(lián)合策略的臨床優(yōu)化背景與意義正是基于這一認(rèn)知，聯(lián)合策略成為突破ICI單藥局限性的必然選擇。作為臨床腫瘤科醫(yī)生，我在日常診療中深切感受到：當(dāng)單藥免疫治療面臨困境時，合理的聯(lián)合方案往往能為患者帶來轉(zhuǎn)機——例如，一名初治的晚期肺鱗癌患者，PD-L1表達(dá)為50%，單藥帕博利珠單抗治療6個月后疾病進(jìn)展，調(diào)整為“帕博利珠單抗+化療”聯(lián)合方案后，靶病灶縮小超過60%，且緩解持續(xù)超過1年。這樣的病例并非個例，它印證了聯(lián)合策略在擴大獲益人群、延長生存期方面的潛力。但聯(lián)合策略的優(yōu)化絕非簡單的“藥物疊加”，其核心在于“協(xié)同增效”與“精準(zhǔn)減毒”的平衡。不同聯(lián)合機制（如雙靶點阻斷、免疫-化療協(xié)同、免疫-靶向調(diào)節(jié)等）需基于腫瘤的生物學(xué)特性、免疫微環(huán)境狀態(tài)及患者個體特征進(jìn)行選擇；同時，聯(lián)合帶來的不良反應(yīng)（尤其是免疫相關(guān)不良事件，irAEs）疊加效應(yīng)，對臨床管理提出了更高要求。引言：免疫檢查點抑制劑聯(lián)合策略的臨床優(yōu)化背景與意義因此，系統(tǒng)梳理聯(lián)合策略的理論基礎(chǔ)、臨床證據(jù)、挑戰(zhàn)與優(yōu)化方向，實現(xiàn)從“經(jīng)驗性聯(lián)合”到“個體化精準(zhǔn)聯(lián)合”的跨越，是當(dāng)前腫瘤免疫治療領(lǐng)域亟待解決的關(guān)鍵問題。本文將圍繞這一核心，從機制到實踐，從挑戰(zhàn)到未來，全面闡述免疫檢查點抑制劑聯(lián)合策略的臨床優(yōu)化路徑。XXXX有限公司202003PART.聯(lián)合策略的理論基礎(chǔ)：從免疫微環(huán)境到協(xié)同機制聯(lián)合策略的理論基礎(chǔ)：從免疫微環(huán)境到協(xié)同機制免疫檢查點抑制劑聯(lián)合策略的設(shè)計，需深刻理解腫瘤免疫逃逸的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)及不同干預(yù)機制的協(xié)同效應(yīng)。從免疫應(yīng)答的全過程來看，抗腫瘤免疫涉及“抗原提呈—T細(xì)胞活化—T細(xì)胞浸潤—T細(xì)胞殺傷”多個環(huán)節(jié)，而腫瘤通過多重機制破壞這一過程的完整性。聯(lián)合策略的核心邏輯，即是通過不同治療手段的互補或協(xié)同，修復(fù)或增強免疫應(yīng)答的薄弱環(huán)節(jié)，從而實現(xiàn)“1+1>2”的治療效果。1免疫檢查點的生物學(xué)功能與調(diào)控網(wǎng)絡(luò)免疫檢查點是免疫系統(tǒng)中維持自身穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵分子，通過抑制T細(xì)胞過度活化避免自身免疫損傷。腫瘤細(xì)胞則通過高表達(dá)這些檢查點（如PD-L1、CTLA-4等），與免疫細(xì)胞表面的抑制性受體結(jié)合，傳遞“抑制信號”，導(dǎo)致T細(xì)胞失活或耗竭。-CTLA-4與PD-1/PD-L1的調(diào)控差異：CTLA-4主要表達(dá)于初始T細(xì)胞，在免疫應(yīng)答的早期（淋巴結(jié)中）通過競爭性結(jié)合CD80/CD86，抑制T細(xì)胞的活化與增殖，調(diào)控“免疫啟動”環(huán)節(jié)；PD-1則主要表達(dá)于活化的T細(xì)胞、NK細(xì)胞等，在外周組織中通過結(jié)合PD-L1（腫瘤細(xì)胞或髓系細(xì)胞表達(dá)），傳遞“抑制信號”，導(dǎo)致T細(xì)胞功能耗竭，調(diào)控“免疫效應(yīng)”環(huán)節(jié)。這種“時空互補性”使得CTLA-4與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合可能同時增強T細(xì)胞活化和效應(yīng)功能，臨床研究也證實了這一推測（如CheckMate227研究顯示nivolumab+ipilimumab在晚期NSCLC中的OS顯著優(yōu)于化療）。1免疫檢查點的生物學(xué)功能與調(diào)控網(wǎng)絡(luò)-其他新興免疫檢查點的角色：除CTLA-4、PD-1/PD-L1外，LAG-3、TIGIT、TIM-3等檢查點也在腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮重要作用。例如，LAG-3可與MHCⅡ類分子結(jié)合，抑制T細(xì)胞活化；TIGIT競爭性結(jié)合CD155（PD-L1的配體之一），抑制NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞功能。這些靶點的發(fā)現(xiàn)為聯(lián)合策略提供了更多選擇，如PD-1抑制劑聯(lián)合TIGIT抗體（如tiragolumab）在晚期NSCLC中顯示出協(xié)同增效的潛力（SKYSCRAPER-01研究）。2腫瘤免疫逃逸的多環(huán)節(jié)特征與聯(lián)合干預(yù)的靶點選擇腫瘤免疫逃逸是一個多維度、多步驟的過程，涉及“抗原缺失—免疫抑制微環(huán)境—T細(xì)胞耗竭—免疫編輯”等多個環(huán)節(jié)，單一靶點干預(yù)難以全面覆蓋。聯(lián)合策略需針對不同環(huán)節(jié)的“弱點”進(jìn)行設(shè)計：-抗原提呈缺陷的克服：部分腫瘤（如某些前列腺癌、膠質(zhì)瘤）抗原表達(dá)低或提呈缺陷，導(dǎo)致T細(xì)胞無法識別腫瘤細(xì)胞。此時，聯(lián)合免疫原性化療或放療（如誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，ICD）可增加腫瘤抗原釋放，增強樹突狀細(xì)胞（DC）的抗原提呈功能，為ICIs提供“彈藥”。例如，KEYNOTE-189研究顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞+鉑類化療在晚期非鱗NSCLC中顯著改善OS，其機制可能與化療誘導(dǎo)的抗原提呈增強及T細(xì)胞浸潤增加有關(guān)。2腫瘤免疫逃逸的多環(huán)節(jié)特征與聯(lián)合干預(yù)的靶點選擇-免疫抑制微環(huán)境的逆轉(zhuǎn)：腫瘤微環(huán)境中存在大量免疫抑制細(xì)胞（如Tregs、MDSCs、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞TAMs），以及免疫抑制性細(xì)胞因子（如TGF-β、IL-10）。聯(lián)合抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗）可“normalization”腫瘤血管，改善T細(xì)胞浸潤；聯(lián)合CSF-1R抑制劑可減少TAMs的免疫抑制表型；聯(lián)合TGF-β抑制劑可阻斷T細(xì)胞的分化抑制。例如，IMpower150研究顯示，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+化療在晚期NSCLC（含驅(qū)動基因突變）中取得顯著OS獲益，其機制可能與抗血管生成藥物改善T細(xì)胞浸潤及減少MDSCs有關(guān)。-T細(xì)胞耗竭的逆轉(zhuǎn)：長期暴露于腫瘤抗原的T細(xì)胞會表達(dá)多種抑制性分子（如PD-1、LAG-3、TIM-3），進(jìn)入“耗竭狀態(tài)”。聯(lián)合不同檢查點抑制劑（如PD-1+LAG-3）可同時阻斷多個抑制通路，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞功能。2腫瘤免疫逃逸的多環(huán)節(jié)特征與聯(lián)合干預(yù)的靶點選擇例如，Relatlimab（LAG-3抑制劑）+nivolumab在晚期黑色素瘤中的研究（RELATIVITY-047）顯示，聯(lián)合組ORR顯著高于單藥nivolumab組，且緩解持續(xù)時間更長。3不同聯(lián)合方式的協(xié)同機制：空間互補與時間協(xié)同聯(lián)合策略的協(xié)同效應(yīng)不僅體現(xiàn)在靶點的互補，還體現(xiàn)在作用空間與時間的協(xié)同：-空間互補：例如，化療通過全身給藥作用于原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶，清除快速增殖的腫瘤細(xì)胞，同時釋放抗原；ICIs則通過激活T細(xì)胞，在局部微環(huán)境中發(fā)揮持續(xù)的免疫監(jiān)視作用。這種“全身清除+局部激活”的空間互補，可實現(xiàn)對腫瘤的“立體打擊”。-時間協(xié)同：例如，在誘導(dǎo)化療后序貫ICIs，可先通過化療減少腫瘤負(fù)荷、改善免疫微環(huán)境，再通過ICIs激活長期免疫記憶；而在同步聯(lián)合中，化療與ICIs可協(xié)同作用于免疫應(yīng)答的不同階段，如化療誘導(dǎo)的ICD增強抗原提呈，ICIs則阻斷T細(xì)胞抑制信號，形成“即時協(xié)同”。XXXX有限公司202004PART.現(xiàn)有聯(lián)合策略的臨床證據(jù)與實踐應(yīng)用現(xiàn)有聯(lián)合策略的臨床證據(jù)與實踐應(yīng)用基于上述理論基礎(chǔ)，臨床探索出多種ICIs聯(lián)合策略，并在不同瘤種中積累了豐富的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。以下從聯(lián)合類型出發(fā)，系統(tǒng)梳理各類策略的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀。1雙免疫檢查點抑制劑聯(lián)合：靶向不同通路的協(xié)同效應(yīng)雙免疫聯(lián)合是目前研究最成熟的聯(lián)合策略之一，主要通過同時阻斷兩個不同的免疫檢查點，增強T細(xì)胞活化與效應(yīng)功能。其中，PD-1/CTLA-4聯(lián)合是代表性方案，已在多種瘤種中獲批適應(yīng)癥。3.1.1PD-1/CTLA-4聯(lián)合：關(guān)鍵臨床試驗與療效數(shù)據(jù)-CheckMate227研究（第一部分）：該研究納入晚期NSCLC患者（PD-L1≥1%），隨機接受nivolumab（3mg/kg，Q2W）+ipilimumab（1mg/kg，Q6W）或化療。結(jié)果顯示，在高TMB（腫瘤突變負(fù)荷，≥10mut/Mb）亞組中，聯(lián)合組的中位無進(jìn)展生存期（mPFS）顯著長于化療組（7.2個月vs5.5個月，HR=0.58，P<0.0001），且3年OS率達(dá)43%，顯著優(yōu)于化療組（33%）。這一結(jié)果奠定了PD-1/CTLA-4聯(lián)合在高TMB晚期NSCLC中的標(biāo)準(zhǔn)地位。1雙免疫檢查點抑制劑聯(lián)合：靶向不同通路的協(xié)同效應(yīng)-CheckMate679研究：在晚期黑色素瘤中，nivolumab（1mg/kg）+ipilimumab（3mg/kg）聯(lián)合治療的中位PFS達(dá)11.5個月，顯著優(yōu)于單藥nivolumab（6.9個月）或ipilimumab（2.9個月），且5年OS率達(dá)49%，成為晚期黑色素瘤的一線標(biāo)準(zhǔn)方案之一。-安全性考量：PD-1/CTLA-4聯(lián)合的irAEs發(fā)生率顯著高于單藥，3-4級irAEs發(fā)生率約為40%-60%，常見包括結(jié)腸炎、肝炎、皮疹、內(nèi)分泌毒性等。但通過早期識別、激素治療及劑量調(diào)整，多數(shù)irAEs可得到有效控制。例如，在臨床實踐中，我們會對接受雙免疫聯(lián)合的患者進(jìn)行更密切的隨訪（每2周一次），監(jiān)測肝功能、甲狀腺功能、腸道癥狀等，一旦出現(xiàn)irAEs及時干預(yù)，確保治療安全。1雙免疫檢查點抑制劑聯(lián)合：靶向不同通路的協(xié)同效應(yīng)3.1.2PD-1/LAG-3或PD-1/TIGIT聯(lián)合：新興聯(lián)合模式的探索隨著對免疫檢查點認(rèn)識的深入，PD-1聯(lián)合其他新興檢查點抑制劑的策略逐漸成為研究熱點。-PD-1/LAG-3聯(lián)合：Relatlimab（LAG-3抑制劑）+nivolumab在晚期黑色素瘤中的RELATIVITY-047研究顯示，聯(lián)合組的中位PFS顯著優(yōu)于nivolumab單藥組（10.1個月vs6.0個月，HR=0.78），且3-4級irAEs發(fā)生率與單藥相當(dāng)（約20%）?；诖?，F(xiàn)DA于2022年批準(zhǔn)該聯(lián)合方案用于晚期黑色素瘤的一線治療，成為首個獲批的PD-1/LAG-3聯(lián)合方案。1雙免疫檢查點抑制劑聯(lián)合：靶向不同通路的協(xié)同效應(yīng)-PD-1/TIGIT聯(lián)合：TIGIT是近年來備受關(guān)注的靶點，其配體CD155在腫瘤細(xì)胞高表達(dá)，可抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞功能。SKYSCRAPER-01研究探索了tiragolumab（TIGIT抑制劑）+阿替利珠單抗在晚期NSCLC（PD-L1≥1%）中的療效，結(jié)果顯示，在PD-L1≥50%亞組中，聯(lián)合組的mPFS顯著優(yōu)于阿替利珠單抗單藥組（10.1個月vs6.8個月，HR=0.56），但OS獲益未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性。盡管如此，這一結(jié)果為PD-1/TIGIT聯(lián)合提供了初步證據(jù)，目前多項III期研究（如SKYSCRAPER-303）正在開展。2免疫聯(lián)合化療：打破免疫抑制微環(huán)境的“破冰者”免疫聯(lián)合化療是目前臨床應(yīng)用最廣泛的聯(lián)合策略之一，其核心機制在于化療通過多種方式改善腫瘤免疫微環(huán)境，為ICIs發(fā)揮作用創(chuàng)造條件。3.2.1化療的免疫調(diào)節(jié)作用：免疫原性細(xì)胞死亡與抗原提呈增強傳統(tǒng)化療藥物（如鉑類、紫杉類、吉西他濱等）不僅可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，還可誘導(dǎo)“免疫原性細(xì)胞死亡”（ICD）。ICD過程中，腫瘤細(xì)胞釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMPs，如ATP、鈣網(wǎng)蛋白），激活DCs的抗原提呈功能，促進(jìn)T細(xì)胞活化；同時，化療可減少免疫抑制細(xì)胞（如Tregs、MDSCs）的數(shù)量，改善免疫微環(huán)境。例如，順鉑可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1，增強ICIs的靶向作用；吉西他濱可減少MDSCs的浸潤，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤。2免疫聯(lián)合化療：打破免疫抑制微環(huán)境的“破冰者”2.2不同瘤種中的臨床應(yīng)用：肺癌、乳腺癌等的循證證據(jù)-非小細(xì)胞肺癌：KEYNOTE-189研究（非鱗NSCLC，無論PD-L1表達(dá)狀態(tài)）和KEYNOTE-407研究（鱗狀NSCLC）均顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療顯著改善OS和PFS，成為晚期NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)方案。例如，KEYNOTE-189研究中，帕博利珠單抗+培美曲塞+鉑類化療組的mOS達(dá)22.0個月，顯著優(yōu)于化療組的18.7個月（HR=0.80）。-小細(xì)胞肺癌（SCLC）：IMpower133研究顯示，阿替利珠單抗+卡鉑+依托泊苷廣泛期SCLC的一線治療中，聯(lián)合組的mPFS顯著優(yōu)于化療組（5.2個月vs4.3個月，HR=0.77），mOS達(dá)17.5個月，顯著優(yōu)于化療組的14.9個月（HR=0.70），成為廣泛期SCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)方案之一。2免疫聯(lián)合化療：打破免疫抑制微環(huán)境的“破冰者”2.2不同瘤種中的臨床應(yīng)用：肺癌、乳腺癌等的循證證據(jù)-乳腺癌：帕博利珠單抗聯(lián)合化療在三陰性乳腺癌（TNBC）中取得突破。KEYNOTE-355研究顯示，在PD-L1陽性（CPS≥10）的轉(zhuǎn)移性TNBC患者中，帕博利珠單抗+化療組的mPFS顯著優(yōu)于化療組（9.7個月vs5.6個月，HR=0.65），mOS達(dá)23.0個月，顯著優(yōu)于化療組的16.9個月（HR=0.58），成為PD-L1陽性TNBC的一線標(biāo)準(zhǔn)方案。-安全性管理：免疫聯(lián)合化療的irAEs發(fā)生率與單藥ICIs相當(dāng)，但化療相關(guān)的不良反應(yīng)（如骨髓抑制、神經(jīng)毒性、胃腸道反應(yīng)等）疊加，需加強監(jiān)測。例如，在臨床中，我們會定期監(jiān)測患者的血常規(guī)、肝腎功能，同時關(guān)注化療引起的惡心、嘔吐等癥狀，通過止吐、營養(yǎng)支持等手段改善患者耐受性。3免疫聯(lián)合靶向治療：精準(zhǔn)打擊與免疫激活的雙重奏靶向治療通過特異性抑制腫瘤細(xì)胞的驅(qū)動基因突變或信號通路，精準(zhǔn)殺傷腫瘤細(xì)胞；聯(lián)合ICIs則可通過靶向治療改善免疫微環(huán)境，激活抗腫瘤免疫應(yīng)答，實現(xiàn)“精準(zhǔn)打擊”與“免疫激活”的雙重效應(yīng)。3.3.1抗血管生成靶向藥物：改善腫瘤微環(huán)境灌注與免疫細(xì)胞浸潤腫瘤血管生成是腫瘤生長轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵，也是免疫抑制微環(huán)境的重要組成部分。抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗、侖伐替尼等）可通過“血管normalization”（血管正?；└纳颇[瘤血管結(jié)構(gòu)和功能，增加T細(xì)胞浸潤，同時減少缺氧和免疫抑制細(xì)胞因子（如VEGF）的分泌，從而增強ICIs的療效。3免疫聯(lián)合靶向治療：精準(zhǔn)打擊與免疫激活的雙重奏-IMpower150研究：該研究探索了阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+化療（卡鉑+紫杉醇）在晚期NSCLC中的療效，納入人群包括EGFR/ALK突變患者（傳統(tǒng)上不推薦使用ICIs）。結(jié)果顯示，聯(lián)合組（含驅(qū)動基因突變）的mOS達(dá)24.8個月，顯著優(yōu)于化療組的16.0個月（HR=0.54），打破了驅(qū)動基因突變患者不能從ICIs中獲益的傳統(tǒng)認(rèn)知。-侖伐替尼+帕博利珠單抗：在晚期腎細(xì)胞癌（RCC）中，侖伐替尼（多靶點抗血管生成藥物）+帕博利珠單抗的聯(lián)合方案顯示出顯著療效，ORR達(dá)55%，mPFS達(dá)14.7個月，成為晚期RCC的一線標(biāo)準(zhǔn)方案之一。其機制可能與侖伐替尼抑制VEGFR、FGFR等，改善T細(xì)胞浸潤，同時上調(diào)PD-L1表達(dá)有關(guān)。3免疫聯(lián)合靶向治療：精準(zhǔn)打擊與免疫激活的雙重奏3.3.2靶向驅(qū)動基因突變藥物：如EGFR、ALK抑制劑與ICIs的聯(lián)合探索對于EGFR突變、ALK融合等驅(qū)動基因突變的NSCLC患者，單藥ICIs療效有限，甚至可能因免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)加重肺損傷。近年來，隨著新一代靶向藥物的出現(xiàn)，聯(lián)合策略的安全性得到改善。-EGFR突變NSCLC：CAURAL研究探索了度伐利尤單抗（PD-L1抑制劑）+奧希替尼（三代EGFR-TKI）的一線治療，但因間質(zhì)性肺炎發(fā)生率較高（34%）而提前終止。但后續(xù)研究顯示，低劑量ICIs聯(lián)合EGFR-TKI可能更安全。例如，LAURA研究探索了阿替利珠單抗+奧希替尼在EGFR突變NSCLC術(shù)后輔助治療中的療效，初步結(jié)果顯示良好的安全性，III期研究正在進(jìn)行中。3免疫聯(lián)合靶向治療：精準(zhǔn)打擊與免疫激活的雙重奏-ALK融合NSCLC：ALESIA研究探索了阿替利珠單抗+阿來替尼（二代ALK-TKI）的一線治療，初步結(jié)果顯示ORR達(dá)86%，且3級irAEs發(fā)生率僅7%，安全性可控。這為ALK融合NSCLC的免疫聯(lián)合治療提供了新方向。4免疫聯(lián)合其他治療方式：放療、局部治療與腸道菌群調(diào)節(jié)除化療、靶向治療外，免疫聯(lián)合放療、局部治療（如射頻消融、手術(shù)）及腸道菌群調(diào)節(jié)等策略也逐漸成為研究熱點，為聯(lián)合治療提供了更多選擇。4免疫聯(lián)合其他治療方式：放療、局部治療與腸道菌群調(diào)節(jié)4.1放療的遠(yuǎn)端效應(yīng)與免疫激活：誘導(dǎo)免疫原性死亡放療不僅可局部殺傷腫瘤細(xì)胞，還可通過誘導(dǎo)ICD釋放腫瘤抗原，激活全身抗腫瘤免疫應(yīng)答，即“遠(yuǎn)端效應(yīng)”（abscopaleffect）。聯(lián)合ICIs可增強這一效應(yīng)，實現(xiàn)局部控制與全身免疫激活的雙贏。-PACIFIC研究后續(xù)分析：對于不可切除III期NSCLC患者，放療后度伐利尤單抗鞏固治療顯著改善了OS（中位OS未達(dá)到vs29.1個月，HR=0.72）。進(jìn)一步分析顯示，放療前基線T細(xì)胞克隆性與療效相關(guān)，提示放療與ICIs的協(xié)同效應(yīng)可能與T細(xì)胞活化有關(guān)。-臨床應(yīng)用：在寡轉(zhuǎn)移或寡進(jìn)展患者中，局部放療（如轉(zhuǎn)移灶放療）聯(lián)合ICIs可延長疾病控制時間。例如，對于NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，全腦放療+帕博利珠單抗可顯著改善顱內(nèi)控制率，且安全性可控。4免疫聯(lián)合其他治療方式：放療、局部治療與腸道菌群調(diào)節(jié)4.1放療的遠(yuǎn)端效應(yīng)與免疫激活：誘導(dǎo)免疫原性死亡3.4.2腸道菌群對免疫治療療效的影響：聯(lián)合益生菌/糞菌移植的潛力近年來，腸道菌群與免疫治療療效的關(guān)系成為研究熱點。腸道菌群可通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化、DCs功能及代謝產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸）影響ICIs的療效。例如，產(chǎn)短鏈脂肪酸的菌群（如雙歧桿菌、梭菌屬）可增強PD-1抑制劑的療效，而某些致病菌（如腸球菌屬）則可能降低療效。-臨床探索：多項研究顯示，益生菌補充或糞菌移植（FMT）可改善免疫治療療效。例如，在一項回顧性研究中，接受PD-1抑制劑治療的晚期NSCLC患者，補充益生菌組的ORR顯著高于未補充組（45%vs20%）。目前，多項前瞻性研究正在探索腸道菌群調(diào)控聯(lián)合ICIs的療效，為個體化聯(lián)合治療提供了新思路。XXXX有限公司202005PART.聯(lián)合策略面臨的挑戰(zhàn)與臨床優(yōu)化方向聯(lián)合策略面臨的挑戰(zhàn)與臨床優(yōu)化方向盡管免疫檢查點抑制劑聯(lián)合策略在臨床中取得了顯著進(jìn)展，但仍面臨療效預(yù)測標(biāo)志物缺乏、irAEs管理復(fù)雜、耐藥機制不明確、治療成本高昂等多重挑戰(zhàn)。針對這些挑戰(zhàn)，臨床優(yōu)化需從“個體化選擇”“精準(zhǔn)管理”“機制探索”三個維度推進(jìn)。1療效預(yù)測標(biāo)志物的缺乏與個體化選擇的困境當(dāng)前，PD-L1表達(dá)、TMB是常用的免疫治療療效預(yù)測標(biāo)志物，但均存在明顯局限性：PD-L1表達(dá)存在時空異質(zhì)性（同一患者不同病灶、同一病灶不同時間點表達(dá)差異大），且與療效的相關(guān)性在不同瘤種中不一致；TMB檢測標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一（不同檢測平臺、panel差異大），且在部分瘤種（如SCLC、前列腺癌）中預(yù)測價值有限。這導(dǎo)致臨床中難以通過單一標(biāo)志物準(zhǔn)確預(yù)測聯(lián)合策略的療效，部分患者可能因無效聯(lián)合承受不必要的毒副作用和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。1療效預(yù)測標(biāo)志物的缺乏與個體化選擇的困境1.1現(xiàn)有標(biāo)志物的局限性-PD-L1表達(dá)：在NSCLC中，PD-L1≥50%是帕博利珠單抗單藥治療的優(yōu)選人群，但PD-L1<50%的患者仍可能從聯(lián)合治療中獲益（如KEYNOTE-189研究中PD-L11-49%亞組）。此外，PD-L1陰性患者中，部分（如MSI-H/dMMR）仍能從ICIs中獲益，提示PD-L1并非唯一標(biāo)志物。-TMB：在CheckMate227研究中，高TMB（≥10mut/Mb）是nivolumab+ipilimumab療效預(yù)測的標(biāo)志物，但后續(xù)研究顯示，TMB在低TMB患者中仍有部分獲益，且TMB檢測成本高、耗時長，難以在臨床中廣泛應(yīng)用。1療效預(yù)測標(biāo)志物的缺乏與個體化選擇的困境1.1現(xiàn)有標(biāo)志物的局限性4.1.2多組學(xué)標(biāo)志物整合：基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組與代謝組為克服單一標(biāo)志物的局限性，多組學(xué)標(biāo)志物的整合成為趨勢。通過基因組測序（如檢測腫瘤突變負(fù)荷、新抗原負(fù)荷）、轉(zhuǎn)錄組分析（如干擾素γ信號基因表達(dá)、T細(xì)胞炎癥基因特征GEP）、蛋白組檢測（如PD-L1、LAG-3、TIGIT共表達(dá)）及代謝組分析（如乳酸、犬尿氨酸水平），可全面評估腫瘤免疫微環(huán)境狀態(tài)，為聯(lián)合策略的選擇提供更精準(zhǔn)的依據(jù)。-GEP（GeneExpressionProfile）：如“T細(xì)胞炎癥基因特征”（T-cellinflamedgeneexpressionprofile）可反映腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞的浸潤與活化狀態(tài)，是ICIs療效的預(yù)測標(biāo)志物之一。在KEYNOTE-158研究中，GEP高表達(dá)的患者帕博利珠單抗的ORR顯著高于低表達(dá)組（29%vs5%）。1療效預(yù)測標(biāo)志物的缺乏與個體化選擇的困境1.1現(xiàn)有標(biāo)志物的局限性-新抗原負(fù)荷：腫瘤細(xì)胞的新抗原（neoantigen）是T細(xì)胞識別的關(guān)鍵靶點，新抗原負(fù)荷高的腫瘤更易從ICIs中獲益。通過全外顯子測序（WES）預(yù)測新抗原負(fù)荷，可指導(dǎo)聯(lián)合策略的選擇。2免疫相關(guān)不良反應(yīng)的疊加與管理難題聯(lián)合策略的irAEs發(fā)生率顯著高于單藥，且不同聯(lián)合方式的irAEs譜存在差異。例如，PD-1/CTLA-4聯(lián)合的irAEs發(fā)生率高于免疫聯(lián)合化療，而免疫聯(lián)合靶向治療的irAEs譜可能疊加靶向藥物的毒性（如抗血管生成藥物的出血風(fēng)險、EGFR-TKI的皮膚毒性）。irAEs的早期識別、分級管理及多學(xué)科協(xié)作（MDT）是確保聯(lián)合治療安全性的關(guān)鍵。2免疫相關(guān)不良反應(yīng)的疊加與管理難題2.1不同聯(lián)合方式irAEs的特征與發(fā)生率差異-雙免疫聯(lián)合：3-4級irAEs發(fā)生率約為40%-60%，常見包括結(jié)腸炎（15%-20%）、肝炎（10%-15%）、內(nèi)分泌毒性（10%-15%）、皮疹（10%-15%）等。例如，CheckMate679研究中，nivolumab+ipilimumab聯(lián)合組的3-4級irAEs發(fā)生率為59%，顯著高于單藥nivolumab組（21%）。-免疫聯(lián)合化療：3-4級irAEs發(fā)生率約為20%-30%，常見包括肺炎（5%-10%）、結(jié)腸炎（3%-5%）、內(nèi)分泌毒性（3%-5%）等，同時疊加化療相關(guān)的骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等。例如，KEYNOTE-189研究中，帕博利珠單抗+化療組的3-4級irAEs發(fā)生率為31%，顯著高于化療組（22%）。2免疫相關(guān)不良反應(yīng)的疊加與管理難題2.1不同聯(lián)合方式irAEs的特征與發(fā)生率差異-免疫聯(lián)合靶向治療：irAEs譜更復(fù)雜，如抗血管生成藥物聯(lián)合ICIs可增加出血風(fēng)險（如咯血、消化道出血），EGFR-TKI聯(lián)合ICIs可加重間質(zhì)性肺炎風(fēng)險。例如，CAURAL研究中，度伐利尤單抗+奧希替尼聯(lián)合治療的間質(zhì)性肺炎發(fā)生率高達(dá)34%，導(dǎo)致研究提前終止。2.2irAEs的早期預(yù)警體系與分層管理策略為降低irAEs的嚴(yán)重程度，建立“早期預(yù)警-分級管理-長期隨訪”的體系至關(guān)重要：-早期預(yù)警：治療前全面評估患者的基礎(chǔ)疾病（如自身免疫病、慢性感染）、用藥史（如免疫抑制劑、激素）及遺傳背景（如HLA分型，與特定irAEs相關(guān)）；治療中定期監(jiān)測（每2-4周一次）血常規(guī)、肝腎功能、炎癥因子等，同時關(guān)注患者癥狀（如咳嗽、腹瀉、皮疹等）。-分級管理：根據(jù)irAEs的嚴(yán)重程度（CTCAEv5.0分級）采取相應(yīng)措施：1級irAEs（無癥狀或輕度）可觀察或?qū)ΠY處理；2級irAEs（中度）需暫停ICIs，給予中等劑量激素（如潑尼松0.5-1mg/kg/d）；3級irAEs（重度）需永久停用ICIs，給予大劑量激素（如甲潑尼龍1-2mg/kg/d），必要時聯(lián)合免疫抑制劑（如英夫利昔單抗、霉酚酸酯）；4級irAEs（危及生命）需緊急搶救，并永久停用ICIs。2.2irAEs的早期預(yù)警體系與分層管理策略-多學(xué)科協(xié)作（MDT）：對于復(fù)雜irAEs（如重癥肌無力、心肌炎、神經(jīng)系統(tǒng)毒性等），需聯(lián)合風(fēng)濕免疫科、心血管科、神經(jīng)科等多學(xué)科專家共同制定管理方案，確保及時有效的干預(yù)。3耐藥機制的復(fù)雜性：原發(fā)與繼發(fā)耐藥的聯(lián)合干預(yù)耐藥是免疫治療長期療效的主要障礙，聯(lián)合策略的耐藥機制更為復(fù)雜，涉及“腫瘤細(xì)胞內(nèi)在耐藥”和“腫瘤微環(huán)境耐藥”兩個方面。明確耐藥機制，針對性設(shè)計聯(lián)合干預(yù)策略，是克服耐藥的關(guān)鍵。3耐藥機制的復(fù)雜性：原發(fā)與繼發(fā)耐藥的聯(lián)合干預(yù)3.1耐藥相關(guān)通路：如IFN信號通路缺陷、T細(xì)胞耗竭-IFN信號通路缺陷：IFN-γ是抗腫瘤免疫的關(guān)鍵細(xì)胞因子，可上調(diào)腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)，增強MHCI類分子提呈，促進(jìn)T細(xì)胞殺傷。部分腫瘤細(xì)胞中，IFN信號通路（如JAK1/2基因突變）可導(dǎo)致PD-L1表達(dá)下調(diào)，T細(xì)胞無法識別腫瘤細(xì)胞，產(chǎn)生耐藥。01-T細(xì)胞耗竭：長期抗原刺激可導(dǎo)致T細(xì)胞表達(dá)多種抑制性分子（如PD-1、LAG-3、TIM-3），進(jìn)入耗竭狀態(tài)，失去殺傷功能。即使聯(lián)合ICIs阻斷部分抑制通路，仍可能因其他抑制分子的上調(diào)而產(chǎn)生耐藥。02-免疫抑制微環(huán)境：腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）、髓系來源抑制細(xì)胞（MDSCs）、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）等免疫抑制細(xì)胞浸潤，以及免疫抑制性細(xì)胞因子（如TGF-β、IL-10）分泌增加，可抑制T細(xì)胞功能，導(dǎo)致耐藥。033耐藥機制的復(fù)雜性：原發(fā)與繼發(fā)耐藥的聯(lián)合干預(yù)3.2逆轉(zhuǎn)耐藥的聯(lián)合策略：表觀遺傳調(diào)節(jié)劑、代謝調(diào)節(jié)劑針對不同的耐藥機制，可設(shè)計相應(yīng)的聯(lián)合策略：-IFN信號通路缺陷：聯(lián)合JAK1/2抑制劑（如魯索利替尼）可恢復(fù)IFN信號通路，增強PD-L1表達(dá)和T細(xì)胞識別。例如，在JAK1/2突變的黑色素瘤中，PD-1抑制劑聯(lián)合JAK1/2抑制劑可逆轉(zhuǎn)耐藥。-T細(xì)胞耗竭：聯(lián)合多種檢查點抑制劑（如PD-1+LAG-3+TIGIT）可全面阻斷抑制通路，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭。例如，RELATIVITY-047研究顯示，PD-1+LAG-3聯(lián)合可改善PD-1單藥耐藥患者的療效。-免疫抑制微環(huán)境：聯(lián)合CSF-1R抑制劑（如培西達(dá)替尼）可減少TAMs的免疫抑制表型；聯(lián)合TGF-β抑制劑（如bintrafuspalfa，PD-L1/TGF-β雙抗）可阻斷TGF-β介導(dǎo)的免疫抑制，改善T細(xì)胞浸潤。例如，在晚期NSCLC中，bintrafuspalfa聯(lián)合化療顯示出一定的療效，但I(xiàn)II期研究未達(dá)到主要終點，提示需進(jìn)一步優(yōu)化策略。4衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)與可及性：平衡療效與成本免疫檢查點抑制劑聯(lián)合方案的治療成本高昂（如PD-1/CTLA-4聯(lián)合年治療費用可達(dá)20-30萬元），且部分藥物尚未納入醫(yī)保，給患者和醫(yī)療系統(tǒng)帶來沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。如何在保證療效的前提下，優(yōu)化治療流程、降低治療成本，是實現(xiàn)聯(lián)合策略廣泛可及的關(guān)鍵。4衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)與可及性：平衡療效與成本4.1聯(lián)合方案的高成本對醫(yī)療系統(tǒng)的影響在發(fā)展中國家，高昂的治療成本導(dǎo)致部分患者無法承受聯(lián)合治療，即使療效顯著，也難以普及。例如，在晚期NSCLC中，PD-1/CTLA-4聯(lián)合治療的ORR約40%-50%，但年治療費用遠(yuǎn)超普通家庭的經(jīng)濟承受能力，限制了其臨床應(yīng)用。4.4.2優(yōu)化治療流程：去化療、縮短治療周期與生物類似物應(yīng)用-去化療聯(lián)合：對于部分瘤種（如PD-L1高表達(dá)NSCLC），PD-1單藥或雙免疫聯(lián)合可取得與免疫聯(lián)合化療相當(dāng)?shù)寞熜?，且毒性更低，從而減少化療相關(guān)費用。例如，KEYNOTE-042研究顯示，帕博利珠單抗單藥在PD-L1≥50%晚期NSCLC中的OS顯著優(yōu)于化療，且治療費用低于聯(lián)合化療。4衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)與可及性：平衡療效與成本4.1聯(lián)合方案的高成本對醫(yī)療系統(tǒng)的影響-縮短治療周期：部分研究表明，縮短ICIs的治療間隔（如PD-1抑制劑從Q3W改為Q4W）或治療持續(xù)時間（如聯(lián)合治療2年后停藥觀察），可在不降低療效的前提下降低成本。例如，CheckMate-816研究顯示，新輔助nivolumab+化療可顯著提高NSCLC的病理緩解率，術(shù)后輔助治療可縮短周期，降低總費用。-生物類似物應(yīng)用：隨著PD-1/PD-L1抑制劑專利到期，生物類似物（如帕博利珠單抗生物類似物）的研發(fā)上市可顯著降低治療成本。目前，部分PD-1/PD-L1生物類似物已在國內(nèi)獲批，為患者提供了更經(jīng)濟的選擇。XXXX有限公司202006PART.個體化聯(lián)合策略的探索與實踐個體化聯(lián)合策略的探索與實踐聯(lián)合策略的“個體化”是臨床優(yōu)化的核心目標(biāo)，即根據(jù)患者的腫瘤類型、分子特征、免疫微環(huán)境狀態(tài)、基礎(chǔ)疾病及治療意愿，制定“量體裁衣”的聯(lián)合方案。個體化策略需基于“精準(zhǔn)分型”和“動態(tài)調(diào)整”兩個原則，實現(xiàn)“療效最大化”與“毒性最小化”的平衡。1基于腫瘤類型與分期的聯(lián)合方案選擇不同腫瘤類型的生物學(xué)特征和免疫微環(huán)境差異顯著，聯(lián)合策略需“因瘤而異”：-固有免疫原性強的腫瘤：如黑色素瘤、MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌、霍奇金淋巴瘤等，這類腫瘤腫瘤突變負(fù)荷高，免疫原性強，單藥ICIs即可取得較好療效，但聯(lián)合策略（如雙免疫聯(lián)合、免疫聯(lián)合靶向）可進(jìn)一步擴大獲益人群。例如，在霍奇金淋巴瘤中，PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑（如nivolumab+ipilimumab）在難治/復(fù)發(fā)患者中顯示出顯著療效，ORR達(dá)70%以上。-免疫原性弱的“冷腫瘤”：如胰腺癌、肝癌、膠質(zhì)瘤等，這類腫瘤免疫細(xì)胞浸潤少，PD-L1表達(dá)低，單藥ICIs療效有限。聯(lián)合策略需以“轉(zhuǎn)冷為熱”為目標(biāo)，如聯(lián)合化療/放療（增加抗原提呈）、聯(lián)合抗血管生成藥物（改善微環(huán)境）、聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑（如IDO抑制劑）等。例如，在晚期胰腺癌中，nivolumab+ipilimumab+吉西他濱的一線治療ORR達(dá)33%，顯著優(yōu)于單藥吉西他濱（11%），成為“冷腫瘤”聯(lián)合治療的典范。1基于腫瘤類型與分期的聯(lián)合方案選擇-不同分期的腫瘤：對于早期可手術(shù)腫瘤（如I-III期NSCLC），新輔助/輔助聯(lián)合治療可提高病理緩解率，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。例如，CheckMate-816研究顯示，新輔助nivolumab+化療可使III期NSCLC的病理完全緩解（pCR）率達(dá)24%，顯著優(yōu)于化療（2.2%）；KEYNOTE-671研究顯示，新輔助帕博利珠單抗+化療+輔助帕博利珠單抗可顯著改善早期NSCLC的EFS（無事件生存期）。對于晚期腫瘤，聯(lián)合策略需以延長生存期、改善生活質(zhì)量為目標(biāo)，根據(jù)治療線數(shù)選擇方案（如一線聯(lián)合化療/靶向，后線聯(lián)合雙免疫或其他靶點）。2特殊人群的聯(lián)合方案調(diào)整特殊人群（如老年患者、合并自身免疫病患者、肝腎功能不全患者）的生理特點和藥物代謝與普通人群存在差異，聯(lián)合方案需個體化調(diào)整：-老年患者：老年患者（≥65歲）常合并多種基礎(chǔ)疾?。ㄈ绺哐獕?、糖尿病、慢性腎?。?，藥物代謝能力下降，irAEs風(fēng)險增加。聯(lián)合方案需選擇毒性較低的組合（如PD-1單藥或免疫聯(lián)合低毒性化療），并適當(dāng)減少劑量（如PD-1抑制劑從200mg降至120mg）。例如，在晚期NSCLC中，老年患者接受帕博利珠單抗+化療的療效與年輕患者相當(dāng)，但3級irAEs發(fā)生率顯著升高（28%vs18%），需加強監(jiān)測。-合并自身免疫病患者：自身免疫病（如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸?。┗颊呓邮躀CIs治療可能誘發(fā)自身免疫病活動，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥。對于活動性自身免疫病患者，一般不建議使用ICIs；對于穩(wěn)定期患者（病情控制>6個月，2特殊人群的聯(lián)合方案調(diào)整無需免疫抑制劑），可謹(jǐn)慎選擇聯(lián)合方案，并密切監(jiān)測病情變化。例如，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，PD-1抑制劑聯(lián)合甲氨蝶呤（低劑量免疫抑制劑）的irAEs發(fā)生率與單藥相當(dāng)，且可有效控制自身免疫病活動。-肝腎功能不全患者：ICIs主要經(jīng)肝臟代謝（PD-1抑制劑）或腎臟排泄（CTLA-4抑制劑），肝腎功能不全患者的藥物清除率下降，可能增加藥物毒性。對于輕度肝腎功能不全（Child-PughA級，肌酐清除率≥60ml/min），可調(diào)整劑量（如ipilimumab從3mg/kg降至1mg/kg）；對于中重度肝腎功能不全，一般不建議使用ICIs。3基于治療線數(shù)的聯(lián)合策略：一線至后線的序貫與轉(zhuǎn)換治療線數(shù)是聯(lián)合策略選擇的重要依據(jù)，不同治療線數(shù)的聯(lián)合目標(biāo)與方案存在差異：-一線聯(lián)合：一線治療是聯(lián)合策略的“黃金時期”，患者體能狀態(tài)較好，腫瘤負(fù)荷較高，免疫微環(huán)境相對易于調(diào)節(jié)。一線聯(lián)合需以“最大化生存獲益”為目標(biāo)，根據(jù)生物標(biāo)志物選擇方案：如PD-L1高表達(dá)（≥50%）NSCLC可選擇PD-1單藥或PD-1+化療；PD-L1低表達(dá)（1-49%）或陰性患者可選擇PD-1+化療或雙免疫聯(lián)合；驅(qū)動基因突變患者（如EGFR/ALK）可選擇靶向藥物+免疫聯(lián)合（如阿來替尼+PD-1抑制劑）。-后線聯(lián)合：后線治療患者多已接受過多線治療，腫瘤負(fù)荷較低，免疫微環(huán)境更抑制，且可能存在耐藥機制。后線聯(lián)合需以“克服耐藥”為目標(biāo)，選擇針對耐藥機制的方案：如PD-1單藥耐藥患者可選擇PD-1+LAG-3/TIGIT聯(lián)合，或聯(lián)合化療/靶向藥物；T細(xì)胞耗竭明顯的患者可選擇多種檢查點抑制劑聯(lián)合；免疫抑制微環(huán)境明顯的患者可選擇聯(lián)合抗血管生成藥物或TGF-β抑制劑。3基于治療線數(shù)的聯(lián)合策略：一線至后線的序貫與轉(zhuǎn)換-序貫與轉(zhuǎn)換：對于一線聯(lián)合治療失敗的患者，可根據(jù)耐藥機制選擇后續(xù)治療方案。例如，一線PD-1+化療進(jìn)展后，若PD-L1仍陽性，可更換為PD-1+CTLA-4聯(lián)合；若存在T細(xì)胞耗竭，可選擇PD-1+LAG-3聯(lián)合。序貫治療需注意“藥物假期”（避免藥物毒性疊加）和“交叉耐藥”（避免使用相同靶點的藥物）。6.未來展望：從經(jīng)驗醫(yī)學(xué)到精準(zhǔn)聯(lián)合的跨越隨著對腫瘤免疫機制認(rèn)識的深入和新技術(shù)的發(fā)展，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合策略正從“經(jīng)驗性聯(lián)合”向“精準(zhǔn)聯(lián)合”跨越。未來，新型靶點發(fā)現(xiàn)、人工智能輔助決策、細(xì)胞治療與ICIs聯(lián)合等方向?qū)槁?lián)合策略的優(yōu)化提供更多可能。1新型免疫檢查點靶點的發(fā)現(xiàn)與聯(lián)合應(yīng)用除PD-1、CTLA-4、LAG-3、TIGIT外，仍有多個免疫檢查點靶點處于臨床研究階段，為聯(lián)合策略提供新選擇：-VISTA：VISTA（V-domainIgsuppressorofTcellactivation）主要表達(dá)于髓系細(xì)胞和Tregs，可抑制T細(xì)胞活化。在多種腫瘤中，VISTA高表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)。臨床前研究顯示，VISTA抑制劑與PD-1抑制劑聯(lián)合可協(xié)同抗腫瘤，目前多項I/II期研究正在進(jìn)行中。-TIM-3：TIM-3可與galectin-9、HMGB1等結(jié)合，抑制T細(xì)胞功能，與PD-1存在共表達(dá)。臨床前研究顯示，TIM-3抑制劑與PD-1抑制劑聯(lián)合可逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭，在晚期實體瘤中顯示出初步