免疫突觸形成障礙的機(jī)制及修復(fù)策略演講人CONTENTS免疫突觸形成障礙的機(jī)制及修復(fù)策略免疫突觸：免疫應(yīng)答的精密“通訊樞紐”免疫突觸形成障礙的多維度機(jī)制免疫突觸形成障礙的修復(fù)策略：從機(jī)制到臨床總結(jié)與展望：從機(jī)制解析到臨床轉(zhuǎn)化目錄01免疫突觸形成障礙的機(jī)制及修復(fù)策略02免疫突觸：免疫應(yīng)答的精密“通訊樞紐”免疫突觸：免疫應(yīng)答的精密“通訊樞紐”在免疫系統(tǒng)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中，T細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)胞（APC）之間的特異性相互作用是適應(yīng)性免疫應(yīng)答的起始環(huán)節(jié)。而免疫突觸（immunologicalsynapse,IS）作為這一相互作用形成的超分子結(jié)構(gòu)，如同一個(gè)精密的“通訊樞紐”，通過(guò)時(shí)空有序的分子聚集與信號(hào)傳遞，確保了免疫應(yīng)答的特異性、高效性與可控性。在我的實(shí)驗(yàn)室中，我們?cè)龅揭焕磸?fù)發(fā)作的嚴(yán)重感染患兒，其外周血T細(xì)胞與APC共培養(yǎng)后，未能觀察到典型的免疫突觸結(jié)構(gòu)，最終通過(guò)基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)CD3ζ鏈存在突變。這一病例讓我深刻意識(shí)到：免疫突觸的形成障礙不僅是基礎(chǔ)免疫學(xué)的重要科學(xué)問(wèn)題，更是臨床免疫缺陷病、自身免疫病及腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵病理基礎(chǔ)。免疫突觸：免疫應(yīng)答的精密“通訊樞紐”免疫突觸的形成是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，通常分為三個(gè)階段：①初始接觸階段：T細(xì)胞抗原受體（TCR）與APC表面的MHC-肽復(fù)合物（pMHC）通過(guò)“掃描-捕獲”實(shí)現(xiàn)特異性識(shí)別，同時(shí)黏附分子（如LFA-1與ICAM-1）介導(dǎo)細(xì)胞間初步黏附；②突觸成熟階段：TCR-pMHC復(fù)合物、共刺激分子（如CD28-B7）及信號(hào)分子向細(xì)胞接觸中心聚集，形成中央超分子激活簇（cSMAC），周圍則環(huán)繞富含肌動(dòng)蛋白的周邊超分子激活簇（pSMAC），構(gòu)成典型的“牛眼狀”結(jié)構(gòu)；③突觸穩(wěn)定與功能執(zhí)行階段：cSMAC內(nèi)完成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與細(xì)胞因子釋放，pSMAC通過(guò)細(xì)胞骨架收縮維持細(xì)胞緊密接觸，最終激活T細(xì)胞效應(yīng)功能（如增殖、分化、殺傷）。這一過(guò)程的任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙，均可能導(dǎo)致免疫應(yīng)答失效或異常。本文將從分子機(jī)制、細(xì)胞骨架調(diào)控、微環(huán)境干擾等多維度系統(tǒng)闡述免疫突觸形成障礙的機(jī)制，并基于此探討針對(duì)性的修復(fù)策略，以期為免疫相關(guān)疾病的診療提供新思路。03免疫突觸形成障礙的多維度機(jī)制免疫突觸形成障礙的多維度機(jī)制免疫突觸的形成是數(shù)百種分子精密協(xié)作的結(jié)果，其障礙涉及基因突變、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常、細(xì)胞骨架紊亂及微環(huán)境干擾等多個(gè)層面。這些機(jī)制并非獨(dú)立存在，而是相互交織、共同作用，最終導(dǎo)致突觸結(jié)構(gòu)破壞與功能喪失。分子識(shí)別與黏附缺陷：突觸形成的“基石”崩塌免疫突觸的形成始于TCR與pMHC的特異性識(shí)別，這一過(guò)程依賴于分子結(jié)構(gòu)的精確匹配與親和力。若關(guān)鍵分子發(fā)生突變或表達(dá)異常，將導(dǎo)致“基石”不穩(wěn)，突觸無(wú)法有效組裝。分子識(shí)別與黏附缺陷：突觸形成的“基石”崩塌TCR-pMHC識(shí)別障礙TCR的αβ鏈可變區(qū)負(fù)責(zé)直接結(jié)合pMHC，其互補(bǔ)決定區(qū)（CDR）的氨基酸序列決定識(shí)別特異性。若TCR基因發(fā)生突變（如CDR3區(qū)堿基替換），可能導(dǎo)致pMHC結(jié)合親和力顯著下降。例如，在重癥聯(lián)合免疫缺陷?。⊿CID）患兒中，約5%-10%的患者存在TCRα鏈或β鏈基因突變，其T細(xì)胞表面TCR表達(dá)缺失或功能異常，無(wú)法有效識(shí)別APC表面的pMHC，突觸初始接觸階段即失敗。此外，MHC分子本身的異常（如I型MHC缺失綜合征）也會(huì)導(dǎo)致呈遞障礙，即使TCR功能正常，也無(wú)法形成穩(wěn)定的TCR-pMHC簇。分子識(shí)別與黏附缺陷：突觸形成的“基石”崩塌共刺激信號(hào)缺失TCR信號(hào)僅為第一信號(hào)，需共刺激信號(hào)（如CD28-B7）提供“第二信號(hào)”才能完成T細(xì)胞充分活化。CD28分子通過(guò)與APC表面的B7-1/B7-2結(jié)合，激活PI3K-Akt與MAPK通路，促進(jìn)IL-2分泌與細(xì)胞周期進(jìn)展。在慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）患者中，腫瘤細(xì)胞表面B7分子表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致T細(xì)胞CD28信號(hào)缺失，即使TCR識(shí)別pMHC，也無(wú)法形成功能完整的免疫突觸，表現(xiàn)為T細(xì)胞“無(wú)能”狀態(tài)。此外，CTLA-4（CD28的抑制性受體）過(guò)度表達(dá)也會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合B7分子，抑制突觸形成，這在腫瘤微環(huán)境中尤為常見。分子識(shí)別與黏附缺陷：突觸形成的“基石”崩塌黏附分子功能障礙黏附分子（如LFA-1、ICAM-1、CD2）通過(guò)介導(dǎo)細(xì)胞間物理黏附，為TCR-pMHC識(shí)別提供穩(wěn)定的接觸平臺(tái)。LFA-1（αLβ2整合素）在T細(xì)胞活化后發(fā)生構(gòu)象改變（由低親和力轉(zhuǎn)為高親和力），與APC表面的ICAM-1結(jié)合，形成“免疫突觸的錨”。在白細(xì)胞黏附缺陷癥（LAD）I型患者中，ITGB2基因突變導(dǎo)致β2整合素表達(dá)缺陷，T細(xì)胞無(wú)法黏附于APC，突觸pSMAC結(jié)構(gòu)無(wú)法形成，免疫應(yīng)答完全失效。此外，炎癥因子（如TNF-α）可通過(guò)調(diào)控ICAM-1的表達(dá)影響?zhàn)じ綇?qiáng)度，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫病中，異常升高的TNF-α導(dǎo)致ICAM-1過(guò)度表達(dá)，反而破壞突觸的空間有序性。細(xì)胞骨架重構(gòu)異常：突觸結(jié)構(gòu)的“骨架”支撐失效免疫突觸的“牛眼狀”結(jié)構(gòu)依賴于細(xì)胞骨架（尤其是肌動(dòng)蛋白）的動(dòng)態(tài)重組，包括肌動(dòng)蛋白聚合、應(yīng)力纖維形成及細(xì)胞極化。這一過(guò)程由RhoGTPases（如Cdc42、Rac1、RhoA）精密調(diào)控，若其活性失衡，將導(dǎo)致突觸結(jié)構(gòu)紊亂。細(xì)胞骨架重構(gòu)異常：突觸結(jié)構(gòu)的“骨架”支撐失效肌動(dòng)蛋白聚合障礙T細(xì)胞活化后，TCR信號(hào)通過(guò)WASP（Wiskott-Aldrichsyndromeprotein）/Arp2/3復(fù)合物驅(qū)動(dòng)肌動(dòng)蛋白聚合，在細(xì)胞接觸邊緣形成“肌動(dòng)蛋白云”（actincloud），隨后向中心收縮形成pSMAC。WASP蛋白的活化需要Cdc42與PIP2的協(xié)同作用，在Wiskott-Aldrich綜合征（WAS）患者中，WAS基因突變導(dǎo)致WASP蛋白缺失，肌動(dòng)蛋白聚合完全受阻，突觸無(wú)法形成cSMAC與pSMAC的分層結(jié)構(gòu)，T細(xì)胞增殖與殺傷功能嚴(yán)重受損。細(xì)胞骨架重構(gòu)異常：突觸結(jié)構(gòu)的“骨架”支撐失效RhoGTPases信號(hào)紊亂Cdc42、Rac1、RhoA是調(diào)控細(xì)胞骨架的核心分子：Cdc42促進(jìn)肌動(dòng)蛋白聚合與細(xì)胞極化，Rac1驅(qū)動(dòng)“肌動(dòng)蛋白尾”形成以支持細(xì)胞遷移，RhoA則通過(guò)ROCK通路調(diào)控應(yīng)力纖維收縮。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者中，自身抗體可干擾RhoGTPases的活性，例如抗RhoA抗體通過(guò)抑制RhoA-ROCK通路，導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白收縮不足，突觸pSMAC結(jié)構(gòu)松散，TCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)效率下降。此外，腫瘤微環(huán)境中的Treg細(xì)胞可通過(guò)分泌TGF-β上調(diào)RhoA活性，過(guò)度收縮的應(yīng)力纖維反而破壞突觸穩(wěn)定性，抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能。細(xì)胞骨架重構(gòu)異常：突觸結(jié)構(gòu)的“骨架”支撐失效微管依賴的分子運(yùn)輸異常微管網(wǎng)絡(luò)負(fù)責(zé)向突觸中心運(yùn)輸囊泡（如溶酶體、細(xì)胞因子囊泡），確保信號(hào)分子與效應(yīng)分子的正確定位。在老年個(gè)體中，微管相關(guān)蛋白（如tau）過(guò)度磷酸化導(dǎo)致微管穩(wěn)定性下降，TCR與CD28向cSMAC的運(yùn)輸延遲，突觸成熟時(shí)間延長(zhǎng)，T細(xì)胞活化效率顯著降低，這可能是老年免疫力低下的重要機(jī)制之一。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路缺陷：突觸功能的“信號(hào)”傳導(dǎo)中斷免疫突觸不僅是結(jié)構(gòu)單位，更是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)平臺(tái)。TCR信號(hào)通過(guò)CD3鏈的ITAM基序啟動(dòng)，依次激活Lck、ZAP-70、PLCγ1等分子，最終激活NFAT、NF-κB、AP-1等轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控基因表達(dá)與細(xì)胞功能。若信號(hào)通路任一環(huán)節(jié)異常，將導(dǎo)致突觸“信號(hào)”傳導(dǎo)中斷。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路缺陷：突觸功能的“信號(hào)”傳導(dǎo)中斷近端信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷Lck是TCR信號(hào)的關(guān)鍵啟動(dòng)酶，通過(guò)磷酸化CD3鏈ITAM基序激活ZAP-70。在裸淋巴細(xì)胞綜合征（BLS）II型患者中，RAG基因突變導(dǎo)致TCR基因重排障礙，但更常見的是Lck表達(dá)或活性異常（如酪氨酸磷酸化位點(diǎn)突變），ZAP-70無(wú)法活化，TCR信號(hào)完全阻斷，突觸無(wú)法傳遞活化信號(hào)。此外，CD45（Lck的酪氨酸磷酸酶）活性異常也會(huì)影響Lck調(diào)控：CD45活性過(guò)高可能導(dǎo)致Lck過(guò)度去磷酸化而失活，而活性過(guò)低則使Lck持續(xù)抑制，兩者均破壞TCR信號(hào)平衡。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路缺陷：突觸功能的“信號(hào)”傳導(dǎo)中斷下游信號(hào)通路異常PLCγ1是TCR信號(hào)的核心節(jié)點(diǎn)，其水解PIP2生成IP3與DAG，IP3促進(jìn)鈣離子內(nèi)流，DAG激活PKCθ，共同激活NFAT與NF-κB。在免疫缺陷病患者中，PLCγ1基因突變導(dǎo)致IP3與DAG生成減少，鈣離子振蕩（calciumoscillation）消失，NFAT無(wú)法入核，T細(xì)胞無(wú)法增殖與分化。在腫瘤免疫中，PD-1/PD-L1通路可通過(guò)抑制PLCγ1的磷酸化，阻斷TCR信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致T細(xì)胞“耗竭”（exhaustion），突觸功能喪失。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路缺陷：突觸功能的“信號(hào)”傳導(dǎo)中斷負(fù)性調(diào)控信號(hào)過(guò)度激活免疫突觸的形成需正負(fù)信號(hào)平衡，若負(fù)性調(diào)控信號(hào)過(guò)度激活，將抑制突觸功能。CTLA-4與PD-1是兩大關(guān)鍵抑制性受體：CTLA-4與B7結(jié)合的親和力高于CD28，且可內(nèi)吞B7分子，阻斷共刺激信號(hào)；PD-1通過(guò)招募SHP-2去磷酸化TCR下游分子，抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。在慢性病毒感染（如HIV、HCV）中，病毒抗原持續(xù)刺激導(dǎo)致T細(xì)胞高表達(dá)PD-1，形成“耗竭性突觸”，即使TCR識(shí)別抗原，也無(wú)法有效活化。微環(huán)境干擾：突觸形成的“外部”環(huán)境紊亂免疫突觸的形成并非孤立事件，而是受到局部微環(huán)境的深刻影響，包括炎癥因子、代謝狀態(tài)、病原體干擾及組織屏障等。這些因素通過(guò)直接作用于T細(xì)胞或APC，破壞突觸形成的適宜條件。微環(huán)境干擾：突觸形成的“外部”環(huán)境紊亂炎癥因子的雙重作用炎癥因子是一把“雙刃劍”：適度IL-2、IL-15可促進(jìn)T細(xì)胞活化與突觸形成，而過(guò)度TNF-α、IL-6、IL-10則抑制突觸功能。在膿毒癥中，IL-10水平顯著升高，通過(guò)抑制APC表面B7分子表達(dá)及T細(xì)胞CD28信號(hào)，導(dǎo)致突觸形成障礙，這是膿毒癥后期繼發(fā)免疫麻痹的重要原因。此外，TNF-α可通過(guò)激活NF-κB誘導(dǎo)ICAM-1過(guò)度表達(dá)，破壞突觸的空間有序性，在炎癥性腸病中，異常升高的TNF-α導(dǎo)致腸道黏膜T細(xì)胞與APC形成的突觸結(jié)構(gòu)紊亂，加劇免疫損傷。微環(huán)境干擾：突觸形成的“外部”環(huán)境紊亂代謝重編程的影響T細(xì)胞活化需要代謝從氧化磷酸化（OXPHOS）向糖酵解轉(zhuǎn)變，以支持快速增殖與效應(yīng)功能。突觸形成過(guò)程中，T細(xì)胞與APC接觸可誘導(dǎo)糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（如GLUT1）表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)葡萄糖攝取。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性攝取葡萄糖導(dǎo)致局部糖缺乏，T細(xì)胞糖酵解受阻，ATP生成不足，無(wú)法維持突觸結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)穩(wěn)定，表現(xiàn)為突觸cSMAC模糊、信號(hào)分子聚集減少。此外，缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）在低氧條件下可通過(guò)上調(diào)PD-L1表達(dá)，抑制突觸功能，這解釋了why腫瘤缺氧區(qū)域免疫逃逸更顯著。微環(huán)境干擾：突觸形成的“外部”環(huán)境紊亂病原體直接干擾病原體可通過(guò)多種機(jī)制破壞免疫突觸：①分子模擬：如HIVgp120蛋白可與CD4結(jié)合，誘導(dǎo)TCR內(nèi)吞，減少表面TCR數(shù)量；②免疫調(diào)節(jié)分子分泌：如結(jié)核分枝桿菌分泌ESAT-6蛋白，可降解TCR下游的ZAP-70，阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；③抗原呈遞障礙：如流感病毒核蛋白（NP）可抑制APC表面MHCII類分子表達(dá)，減少pMHC-TCR相互作用。在我的研究中，我們發(fā)現(xiàn)巨細(xì)胞病毒（CMV）感染的成纖維細(xì)胞表面PD-L1表達(dá)上調(diào)，且可通過(guò)外泌體傳遞miR-146a至T細(xì)胞，抑制TCR信號(hào)通路，導(dǎo)致突觸形成障礙，這為CMV感染的免疫逃逸機(jī)制提供了新的解釋。04免疫突觸形成障礙的修復(fù)策略：從機(jī)制到臨床免疫突觸形成障礙的修復(fù)策略：從機(jī)制到臨床針對(duì)免疫突觸形成障礙的多維度機(jī)制，修復(fù)策略需“精準(zhǔn)靶向”，既要糾正分子缺陷，又要優(yōu)化微環(huán)境，同時(shí)兼顧安全性與有效性。結(jié)合基礎(chǔ)研究進(jìn)展與臨床探索，目前修復(fù)策略主要包括基因治療、細(xì)胞因子調(diào)控、小分子藥物干預(yù)、細(xì)胞療法及微環(huán)境重塑等?；蛑委煟杭m正根本性分子缺陷對(duì)于由基因突變導(dǎo)致的免疫突觸形成障礙（如SCID、WAS、LAD），基因治療是最根本的解決方案。通過(guò)將正?；?qū)牖颊呒?xì)胞，修復(fù)缺陷分子的表達(dá)與功能。基因治療：糾正根本性分子缺陷體外基因編輯與回輸造血干細(xì)胞（HSC）是基因治療的主要靶細(xì)胞，因其可分化為所有免疫細(xì)胞，且自我更新能力強(qiáng)。例如，針對(duì)WAS患者，可采用慢病毒載體將正常WAS基因?qū)牖颊逪SC，回輸后分化為T細(xì)胞，恢復(fù)WASP蛋白表達(dá)，改善肌動(dòng)蛋白聚合與突觸形成。歐洲多中心研究顯示，WAS基因治療的5年生存率達(dá)90%，且多數(shù)患者T細(xì)胞功能顯著恢復(fù)。對(duì)于TCR基因突變導(dǎo)致的SCID，CRISPR-Cas9技術(shù)可精準(zhǔn)修復(fù)TCRα/β鏈基因，在動(dòng)物模型中已證實(shí)可重建T細(xì)胞免疫功能。基因治療：糾正根本性分子缺陷體內(nèi)靶向基因遞送體外基因編輯操作復(fù)雜且成本高昂，體內(nèi)遞送是未來(lái)方向。通過(guò)脂質(zhì)納米粒（LNP）或腺相關(guān)病毒（AAV）載體將治療基因遞送至體內(nèi)特定細(xì)胞，例如AAV9可高效靶向T細(xì)胞，通過(guò)表達(dá)正常CD3ζ鏈修復(fù)TCR信號(hào)。然而，體內(nèi)遞送面臨脫靶效應(yīng)、免疫原性等挑戰(zhàn)，需優(yōu)化載體設(shè)計(jì)與遞送效率。細(xì)胞因子與共刺激信號(hào)調(diào)控：重建“信號(hào)平衡”針對(duì)共刺激信號(hào)缺失或負(fù)性調(diào)控過(guò)度，可通過(guò)補(bǔ)充細(xì)胞因子或阻斷抑制性受體，重建突觸信號(hào)平衡。細(xì)胞因子與共刺激信號(hào)調(diào)控：重建“信號(hào)平衡”細(xì)胞因子替代療法IL-2是促進(jìn)T細(xì)胞活化與增殖的關(guān)鍵細(xì)胞因子，在TCR信號(hào)缺失時(shí)可提供“第二信號(hào)”。在晚期腫瘤患者中，低劑量IL-2可部分恢復(fù)T細(xì)胞免疫功能，改善免疫突觸形成。此外，IL-7可促進(jìn)T細(xì)胞存活與TCR表達(dá)，在HIV感染患者中，IL-7治療可增加表面TCR數(shù)量，增強(qiáng)突觸功能。然而，IL-2的全身應(yīng)用可能導(dǎo)致過(guò)度炎癥反應(yīng)，靶向遞送（如納米載體包裹IL-2至腫瘤部位）是優(yōu)化方向。細(xì)胞因子與共刺激信號(hào)調(diào)控：重建“信號(hào)平衡”免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫檢查點(diǎn)是負(fù)性調(diào)控突觸形成的關(guān)鍵分子，ICB通過(guò)阻斷這些通路恢復(fù)T細(xì)胞功能。在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等腫瘤中，抗PD-1抗體（如帕博利珠單抗）可逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭，恢復(fù)突觸cSMAC結(jié)構(gòu)與TCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。然而，ICB僅適用于“熱腫瘤”（存在T細(xì)胞浸潤(rùn)），對(duì)“冷腫瘤”（無(wú)T細(xì)胞浸潤(rùn)）效果有限，需聯(lián)合其他策略（如疫苗治療）以誘導(dǎo)T細(xì)胞浸潤(rùn)。小分子藥物干預(yù)：靶向信號(hào)通路與細(xì)胞骨架針對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷與細(xì)胞骨架紊亂，小分子藥物可通過(guò)特異性干預(yù)關(guān)鍵分子，快速恢復(fù)突觸功能。小分子藥物干預(yù)：靶向信號(hào)通路與細(xì)胞骨架信號(hào)通路激動(dòng)劑/抑制劑PI3Kδ是TCR信號(hào)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，在B細(xì)胞淋巴瘤中，PI3Kδ抑制劑（如idelalisib）可阻斷異常信號(hào)，但在免疫缺陷中，PI3Kδ激動(dòng)劑（如CYT387）可促進(jìn)T細(xì)胞活化。此外，Lck激動(dòng)劑（如staurosporine衍生物）可增強(qiáng)TCR近端信號(hào)，適用于Lck活性低下的患者。小分子藥物干預(yù)：靶向信號(hào)通路與細(xì)胞骨架細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)劑RhoA/ROCK抑制劑（如Y-27632）可緩解過(guò)度肌動(dòng)蛋白收縮，改善突觸結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性；WASP激動(dòng)劑（如CK-666）可促進(jìn)肌動(dòng)蛋白聚合，適用于WAS患者。在動(dòng)物模型中，Y-27632可改善膿毒癥T細(xì)胞突觸形成，降低死亡率，為臨床轉(zhuǎn)化提供了可能。細(xì)胞療法：增強(qiáng)效應(yīng)細(xì)胞的突觸功能過(guò)繼性細(xì)胞療法（ACT）通過(guò)體外擴(kuò)增效應(yīng)細(xì)胞并回輸，直接補(bǔ)充具有突觸功能的免疫細(xì)胞。細(xì)胞療法：增強(qiáng)效應(yīng)細(xì)胞的突觸功能CAR-T細(xì)胞優(yōu)化CAR-T細(xì)胞通過(guò)嵌合抗原受體（CAR）識(shí)別腫瘤抗原，但其突觸功能常受腫瘤微環(huán)境抑制。優(yōu)化CAR結(jié)構(gòu)（如加入共刺激域CD28或4-1BB）可增強(qiáng)突觸穩(wěn)定性，提高殺傷效率。此外，編輯CAR-T細(xì)胞的PD-1基因（如PD-1敲除CAR-T）可避免抑制性信號(hào)，改善突觸功能。細(xì)胞療法：增強(qiáng)效應(yīng)細(xì)胞的突觸功能TILs與TC-T細(xì)胞擴(kuò)增腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）具有天然的腫瘤識(shí)別能力，體外擴(kuò)增后回輸可恢復(fù)突觸功能。T細(xì)胞受體工程T細(xì)胞（TC-T）通過(guò)導(dǎo)入腫瘤特異性TCR，增強(qiáng)抗原識(shí)別能力，在黑色素瘤中已顯示出顯著療效。微環(huán)境重塑：優(yōu)化突觸形成的“土壤”微環(huán)境是突觸形成的“土壤”，通過(guò)改善代謝、抑制炎癥、清除病原體，可為突觸形成創(chuàng)造適宜條件。微環(huán)境重塑：優(yōu)化突觸形成的“土壤”代謝調(diào)節(jié)二甲雙胍可通過(guò)激活A(yù)MPK促進(jìn)GLUT1轉(zhuǎn)位，改