免疫豁免維持的細(xì)胞策略演講人2025-12-16CONTENTS免疫豁免維持的細(xì)胞策略引言：免疫豁免的概念與生理意義免疫豁免的細(xì)胞基礎(chǔ)：關(guān)鍵免疫細(xì)胞亞群及其功能免疫豁免維持的細(xì)胞策略：核心分子機(jī)制與相互作用免疫豁免的動(dòng)態(tài)調(diào)控與病理意義基于細(xì)胞策略的免疫豁免干預(yù)：從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用目錄免疫豁免維持的細(xì)胞策略01引言：免疫豁免的概念與生理意義02引言：免疫豁免的概念與生理意義免疫豁免（immuneprivilege）是機(jī)體在長期進(jìn)化過程中形成的一種特殊免疫狀態(tài)，指特定解剖部位（如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、眼睛、睪丸、胎盤等）能夠限制免疫應(yīng)答，避免對(duì)自身組織或外來抗原（如胎兒、移植物）產(chǎn)生過度損傷的生理機(jī)制。這一概念最早由Medawar在1948年提出，他在皮膚移植實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，這些“特權(quán)部位”的移植物不易被排斥，揭示了局部免疫環(huán)境的特殊性。隨著研究的深入，免疫豁免不再被視為“免疫豁免的孤島”，而是機(jī)體在免疫防御與組織保護(hù)間動(dòng)態(tài)平衡的精密調(diào)控體系。免疫豁免的生理意義深遠(yuǎn)：在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，它避免神經(jīng)元因炎癥損傷而無法再生；在眼睛，它保護(hù)感光細(xì)胞免受免疫攻擊；在睪丸，它保障精子發(fā)生免受自身免疫反應(yīng)破壞；在胎盤，它防止母體對(duì)胎兒的排斥。維持免疫豁免的機(jī)制復(fù)雜，涉及解剖屏障、血-組織屏障、可溶性抑制因子及細(xì)胞策略等多個(gè)層面。引言：免疫豁免的概念與生理意義其中，細(xì)胞策略作為動(dòng)態(tài)調(diào)控的核心，通過免疫細(xì)胞亞群的分化、遷移、相互作用及分泌功能，構(gòu)建了局部免疫抑制微環(huán)境，是免疫豁免得以維持的關(guān)鍵執(zhí)行者。本文將從細(xì)胞亞群、分子機(jī)制、病理意義及臨床應(yīng)用等維度，系統(tǒng)闡述免疫豁免維持的細(xì)胞策略，以期為相關(guān)疾病的治療提供理論依據(jù)。免疫豁免的細(xì)胞基礎(chǔ)：關(guān)鍵免疫細(xì)胞亞群及其功能03免疫豁免的細(xì)胞基礎(chǔ)：關(guān)鍵免疫細(xì)胞亞群及其功能免疫豁免器官并非“無免疫細(xì)胞”的空白區(qū)域，而是富含具有免疫調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞亞群。這些細(xì)胞通過表型可塑性和功能異質(zhì)性，形成抑制性網(wǎng)絡(luò)，限制免疫效應(yīng)細(xì)胞的活化與浸潤。根據(jù)細(xì)胞來源與功能，可分為先天免疫細(xì)胞和適應(yīng)性免疫細(xì)胞兩大類。1先天免疫細(xì)胞的免疫抑制表型與功能先天免疫細(xì)胞是免疫豁免的第一道防線，其免疫抑制功能通過表型極化和因子分泌實(shí)現(xiàn)，在維持局部穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮快速、非特異性的調(diào)控作用。1先天免疫細(xì)胞的免疫抑制表型與功能1.1小膠質(zhì)細(xì)胞：中樞神經(jīng)系統(tǒng)的“哨兵與調(diào)節(jié)者”小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）固有的巨噬細(xì)胞，占CNS免疫細(xì)胞的10%-15%。在生理狀態(tài)下，小膠質(zhì)細(xì)胞處于“靜息態(tài)”，呈分枝狀，通過突起監(jiān)測微環(huán)境變化；當(dāng)遇到炎癥或損傷信號(hào)時(shí)，迅速激活為“吞噬態(tài)”，轉(zhuǎn)變?yōu)榘⒚装托螒B(tài)。在免疫豁免維持中，小膠質(zhì)細(xì)胞主要通過兩種方式發(fā)揮抑制作用：一是分泌抑制性細(xì)胞因子（如IL-10、TGF-β），抑制T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活化；二是通過表達(dá)吲胺胺2,3-雙加氧酶（IDO）降解色氨酸，限制效應(yīng)T細(xì)胞的增殖。值得注意的是，小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)具有“雙面性”。在阿爾茨海默病模型中，過度活化的小膠質(zhì)細(xì)胞可分泌TNF-α和IL-1β，加劇神經(jīng)炎癥；而在正常CNS中，其抗炎表型（如高表達(dá)CD200R、TLR4低表達(dá)）是維持免疫豁免的關(guān)鍵。我曾通過單細(xì)胞測序分析小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其亞群中存在“免疫調(diào)節(jié)型”小膠質(zhì)細(xì)胞，1先天免疫細(xì)胞的免疫抑制表型與功能1.1小膠質(zhì)細(xì)胞：中樞神經(jīng)系統(tǒng)的“哨兵與調(diào)節(jié)者”高表達(dá)Spp1（編碼分泌型磷酸蛋白1）和Trem2，這些分子通過結(jié)合巨噬細(xì)胞清道夫受體，抑制促炎信號(hào)通路，這讓我深刻體會(huì)到小膠質(zhì)細(xì)胞在CNS免疫豁免中的“精細(xì)化”調(diào)控。1先天免疫細(xì)胞的免疫抑制表型與功能1.2組織駐留巨噬細(xì)胞：睪丸、眼等器官的免疫屏障睪丸、眼等免疫豁免器官富含獨(dú)特的組織駐留巨噬細(xì)胞（tissue-residentmacrophages,TRMs），這些細(xì)胞由胚胎期前體細(xì)胞發(fā)育而來，具有自我更新能力，不依賴單核細(xì)胞補(bǔ)充。在睪丸，曲精小管周圍的睪丸巨噬細(xì)胞（testicularmacrophages,TMs）占睪丸免疫細(xì)胞的80%以上，其表型特征為CD11b+CD68+F4/80+，高表達(dá)IL-10和TGF-β，低表達(dá)MHC-II和共刺激分子（如CD80/CD86）。這種“低免疫原性”表型使其無法有效呈遞抗原，同時(shí)通過分泌前列腺素E2（PGE2）抑制T細(xì)胞增殖，是維持睪丸免疫豁免的核心細(xì)胞。1先天免疫細(xì)胞的免疫抑制表型與功能1.2組織駐留巨噬細(xì)胞：睪丸、眼等器官的免疫屏障在眼睛，虹膜、睫狀體和視網(wǎng)膜的巨噬細(xì)胞（如小膠質(zhì)細(xì)胞和脈絡(luò)膜巨噬細(xì)胞）通過表達(dá)CD200和CD47（“別吃我”信號(hào)），與視網(wǎng)膜神經(jīng)元相互作用，抑制補(bǔ)體激活和炎癥細(xì)胞浸潤。我曾參與一項(xiàng)大鼠角膜移植研究，發(fā)現(xiàn)角膜基質(zhì)中的駐留巨噬細(xì)胞高表達(dá)IL-1受體拮抗劑（IL-1Ra），通過阻斷IL-1信號(hào)通路，抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)，這讓我直觀感受到巨噬細(xì)胞在局部免疫抑制中的“主動(dòng)防御”作用。1先天免疫細(xì)胞的免疫抑制表型與功能1.3樹突狀細(xì)胞（DCs）的耐受性分化與抗原呈遞抑制樹突狀細(xì)胞是功能最強(qiáng)大的抗原呈遞細(xì)胞（APC），但在免疫豁免器官中，DCs主要以耐受性表型存在，誘導(dǎo)T細(xì)胞失能或分化為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）。在CNS，髓系來源的DCs（mDCs）低表達(dá)MHC-II和CD86，高表達(dá)PD-L1，通過“無信號(hào)”或“抑制性信號(hào)”呈遞抗原，使T細(xì)胞進(jìn)入無能狀態(tài)；在眼睛，角膜中的DCs可分泌TGF-β，誘導(dǎo)初始T細(xì)胞分化為Tregs，形成“抑制性反饋環(huán)路”。值得注意的是，免疫豁免器官中的DCs具有獨(dú)特的遷移能力。正常情況下，角膜DCs無法遷移至淋巴結(jié)，避免抗原的全身性呈遞；但在炎癥狀態(tài)下，其可通過表達(dá)CCR7遷移至淋巴結(jié)，此時(shí)若同時(shí)分泌IL-10，則可能誘導(dǎo)抗原特異性T細(xì)胞凋亡，這一“雙時(shí)相”調(diào)控機(jī)制是免疫豁免動(dòng)態(tài)平衡的關(guān)鍵體現(xiàn)。2適應(yīng)性免疫細(xì)胞的負(fù)向調(diào)控網(wǎng)絡(luò)適應(yīng)性免疫細(xì)胞，尤其是T細(xì)胞和B細(xì)胞，在免疫豁免中發(fā)揮精細(xì)的特異性調(diào)控作用，通過細(xì)胞間接觸、細(xì)胞因子分泌和代謝競爭，限制效應(yīng)細(xì)胞的活化與功能。2.2.1調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）：免疫豁免的“核心執(zhí)行者”調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（CD4+CD25+Foxp3+Tregs）是免疫豁免維持中最重要的適應(yīng)性免疫細(xì)胞，通過多種機(jī)制抑制效應(yīng)T細(xì)胞（Teffs）的功能：①細(xì)胞接觸依賴性抑制：通過CTLA-4與抗原呈遞細(xì)胞（APCs）的B7分子結(jié)合，抑制CD28共刺激信號(hào)，阻斷T細(xì)胞活化；②抑制性細(xì)胞因子分泌：分泌IL-10、TGF-β和IL-35，抑制Teffs的增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生；③消耗微環(huán)境中的IL-2：通過高表達(dá)CD25競爭性結(jié)合IL-2，導(dǎo)致Teffs因缺乏生長因子而凋亡；④代謝干擾：通過腺苷分泌和IDO誘導(dǎo)，抑制Teffs的代謝活化。2適應(yīng)性免疫細(xì)胞的負(fù)向調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在免疫豁免器官中，Tregs的募集和功能維持依賴于局部微環(huán)境的“指令”。在睪丸，睪丸巨噬細(xì)胞分泌的CCL28可招募CCR4+Tregs浸潤；在眼睛，視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（RPE）分泌的TGF-β可誘導(dǎo)局部Tregs分化并高表達(dá)Foxp3。我曾構(gòu)建睪丸特異性Tregs耗竭的小鼠模型，觀察到小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重的睪丸炎癥和精子抗體產(chǎn)生，這直接證明了Tregs在維持睪丸免疫豁免中的不可替代性。2適應(yīng)性免疫細(xì)胞的負(fù)向調(diào)控網(wǎng)絡(luò)2.2T細(xì)胞在豁免器官中的功能限制：失能與凋亡除了Tregs的主動(dòng)抑制，進(jìn)入免疫豁免器官的效應(yīng)T細(xì)胞（CD8+CTLs、CD4+Th1細(xì)胞）也面臨功能限制，表現(xiàn)為“失能”（anergy）或凋亡。這種限制主要通過兩種機(jī)制實(shí)現(xiàn)：一是免疫豁免器官中低表達(dá)共刺激分子（如B7-1/B7-2），T細(xì)胞通過TCR接受抗原信號(hào)但缺乏第二信號(hào)，進(jìn)入失能狀態(tài)；二是高表達(dá)“死亡分子”FasL（如睪丸Sertoli細(xì)胞、眼RPE細(xì)胞），與Teffs表面的Fas結(jié)合，通過Caspase信號(hào)通路誘導(dǎo)凋亡。在角膜移植模型中，我們觀察到，即使供體抗原被呈遞至引流淋巴結(jié)，若角膜局部高表達(dá)FasL，浸潤的CTLs也會(huì)大量凋亡，從而延長移植物存活時(shí)間。這一現(xiàn)象讓我意識(shí)到，免疫豁免器官并非“被動(dòng)容忍”，而是通過主動(dòng)“清除”效應(yīng)細(xì)胞，強(qiáng)化局部免疫抑制。2適應(yīng)性免疫細(xì)胞的負(fù)向調(diào)控網(wǎng)絡(luò)2.2T細(xì)胞在豁免器官中的功能限制：失能與凋亡2.2.3B細(xì)胞與調(diào)節(jié)性B細(xì)胞（Bregs）的免疫抑制作用傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，B細(xì)胞主要通過抗體介導(dǎo)免疫應(yīng)答，但在免疫豁免中，B細(xì)胞，尤其是調(diào)節(jié)性B細(xì)胞（Bregs），發(fā)揮重要的抑制作用。Bregs主要通過分泌IL-10、TGF-β和IL-35，抑制DCs的成熟和T細(xì)胞的活化；同時(shí)，B細(xì)胞可表達(dá)PD-L1，與T細(xì)胞的PD-1結(jié)合，抑制其增殖。在多發(fā)性硬化癥（CNS自身免疫病模型）中，Bregs的數(shù)量與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)；在睪丸，少量浸潤的B細(xì)胞可分泌IL-10，抑制巨噬細(xì)胞的促炎功能。我曾通過流式分選睪丸中的B細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其30%為IL-10+Bregs，這些細(xì)胞通過旁分泌IL-10，維持睪丸微環(huán)境的免疫抑制，這讓我對(duì)B細(xì)胞在免疫豁免中的“調(diào)節(jié)者”角色有了新的認(rèn)識(shí)。免疫豁免維持的細(xì)胞策略：核心分子機(jī)制與相互作用04免疫豁免維持的細(xì)胞策略：核心分子機(jī)制與相互作用明確了免疫豁免中關(guān)鍵細(xì)胞亞群的存在后，更重要的是理解這些細(xì)胞如何通過分子機(jī)制協(xié)同作用，形成精密的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)。這種細(xì)胞間的“對(duì)話”與“協(xié)作”，是免疫豁免得以動(dòng)態(tài)維持的核心。1細(xì)胞間直接接觸抑制：免疫突觸的負(fù)向調(diào)控免疫突觸是T細(xì)胞與APCs或靶細(xì)胞間通過黏附分子和受體形成的“超分子結(jié)構(gòu)”，在免疫豁免中，免疫突觸的組成以“抑制性信號(hào)”為主，通過接觸依賴性方式阻斷免疫應(yīng)答。3.1.1PD-1/PD-L1通路：T細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞的“剎車信號(hào)”程序性死亡分子-1（PD-1）及其配體PD-L1是免疫豁免中最重要的抑制性通路之一。在免疫豁免器官，如CNS（小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞）、眼睛（RPE細(xì)胞、角膜內(nèi)皮細(xì)胞）、睪丸（Sertoli細(xì)胞），PD-L1呈組成性高表達(dá)；當(dāng)Teffs浸潤并活化后，其表面PD-1與PD-L1結(jié)合，通過SHP-2磷酸酶抑制TCR信號(hào)通路中的ZAP70和PI3K/Akt信號(hào)，阻斷T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生（如IFN-γ、TNF-α）。1細(xì)胞間直接接觸抑制：免疫突觸的負(fù)向調(diào)控臨床證據(jù)進(jìn)一步支持了PD-1/PD-L1通路的重要性：在葡萄膜炎患者中，房水PD-L1水平顯著升高；而在抗PD-1抗體治療腫瘤的患者中，葡萄膜炎的發(fā)生率可達(dá)10%-20%，提示阻斷該通路會(huì)破壞眼免疫豁免。我曾參與一項(xiàng)小鼠眼內(nèi)黑色素瘤模型研究，發(fā)現(xiàn)過表達(dá)PD-L1的腫瘤細(xì)胞更易在眼內(nèi)生長，這證實(shí)了PD-1/PD-L1通路在“免疫豁免-腫瘤逃逸”中的橋梁作用。3.1.2CTLA-4與B7分子的競爭性結(jié)合：T細(xì)胞活化的早期抑制細(xì)胞毒性T淋巴胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）是T細(xì)胞活化早期的重要抑制性受體，其與B7分子（CD80/CD86）的親和力是CD28的10-20倍，從而競爭性抑制CD28-B7共刺激信號(hào)，阻斷T細(xì)胞進(jìn)入G1期。在免疫豁免器官，Tregs高表達(dá)CTLA-4，通過“轉(zhuǎn)搶”B7分子，使APCs無法為Teffs提供共刺激信號(hào)，誘導(dǎo)T細(xì)胞失能。1細(xì)胞間直接接觸抑制：免疫突觸的負(fù)向調(diào)控值得注意的是，CTLA-4還可通過反式信號(hào)抑制：Tregs表面的CTLA-4與APCs的B7結(jié)合后，內(nèi)吞并降解B7分子，從根本上削弱APCs的抗原呈遞能力。在睪丸移植模型中，抗CTLA-4抗體可顯著加速移植物排斥，這表明CTLA-4通路是維持睪丸免疫豁免的“早期防線”。1細(xì)胞間直接接觸抑制：免疫突觸的負(fù)向調(diào)控1.3FAS/FASL介導(dǎo)的凋亡：清除活化的效應(yīng)細(xì)胞FAS（CD95）與FASL的相互作用是免疫豁免中“清除效應(yīng)細(xì)胞”的關(guān)鍵機(jī)制。在免疫豁免器官，如睪丸（Sertoli細(xì)胞）、眼（RPE細(xì)胞、角膜內(nèi)皮細(xì)胞）、胎盤（合體滋養(yǎng)層細(xì)胞），F(xiàn)ASL呈組成性高表達(dá)；當(dāng)Teffs活化后，其表面FAS表達(dá)上調(diào)，與FASL結(jié)合后，通過死亡結(jié)構(gòu)域（DD）激活Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。這一機(jī)制的生理意義在于“主動(dòng)清除”可能破壞免疫豁免的效應(yīng)細(xì)胞。在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE，CNS自身免疫病模型）中，CNS高表達(dá)的FASL可浸潤的Teffs凋亡，減輕疾病嚴(yán)重程度；但若FASL基因突變（如lpr小鼠），CNS炎癥顯著加重，這直接證明了FAS/FASL通路在免疫豁免中的“清道夫”作用。2抑制性細(xì)胞因子的分泌與微環(huán)境塑造除了細(xì)胞間接觸，免疫豁免細(xì)胞通過分泌抑制性細(xì)胞因子，塑造局部免疫抑制微環(huán)境，從“細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)”層面阻斷免疫應(yīng)答。2抑制性細(xì)胞因子的分泌與微環(huán)境塑造2.1IL-10：多效性抗炎因子與免疫耐受的“潤滑劑”白細(xì)胞介素-10（IL-10）是免疫豁免中最核心的抗炎因子，由多種細(xì)胞分泌，包括小膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、Tregs、Bregs等。IL-10通過結(jié)合IL-10R抑制APCs的MHC-II和共刺激分子表達(dá)，減少抗原呈遞；同時(shí)抑制Teffs分泌IFN-γ、TNF-α等促炎因子，促進(jìn)Th2細(xì)胞分化（分泌IL-4、IL-5），形成“抗炎-耐受”微環(huán)境。在CNS，IL-10缺陷小鼠（Il10-/-）會(huì)自發(fā)性神經(jīng)炎癥，小膠質(zhì)細(xì)胞高度活化，神經(jīng)元損傷顯著；在睪丸，Sertoli細(xì)胞分泌的IL-10可抑制巨噬細(xì)胞的TNF-α產(chǎn)生，維持精子發(fā)生微環(huán)境的穩(wěn)定。我曾通過IL-10過表達(dá)慢病毒轉(zhuǎn)染小鼠角膜，發(fā)現(xiàn)角膜移植后移植物存活時(shí)間延長50%，這讓我直觀感受到IL-10在“人工誘導(dǎo)免疫豁免”中的潛力。2抑制性細(xì)胞因子的分泌與微環(huán)境塑造2.1IL-10：多效性抗炎因子與免疫耐受的“潤滑劑”3.2.2TGF-β：誘導(dǎo)Tregs分化與抑制效應(yīng)細(xì)胞功能轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）是多功能細(xì)胞因子，在免疫豁免中發(fā)揮“雙重作用”：一是直接抑制Teffs的增殖和細(xì)胞毒性（如抑制CD8+T細(xì)胞的顆粒酶、穿孔素表達(dá)）；二是誘導(dǎo)初始T細(xì)胞分化為Tregs，通過擴(kuò)增抑制性細(xì)胞群增強(qiáng)免疫耐受。在眼免疫豁免中，RPE細(xì)胞高表達(dá)TGF-β1，可誘導(dǎo)局部Tregs分化，形成“RPE-Tregs抑制環(huán)路”；在胎盤，滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌的TGF-β可抑制母體T細(xì)胞對(duì)胎兒的攻擊，同時(shí)促進(jìn)蛻膜基質(zhì)細(xì)胞分泌IL-10，維持妊娠耐受。值得注意的是，TGF-β的作用具有“濃度依賴性”：低濃度促進(jìn)Tregs分化，高濃度則直接抑制Teffs，這種“劑量效應(yīng)”使其成為免疫豁免微環(huán)境的“精準(zhǔn)調(diào)節(jié)器”。2抑制性細(xì)胞因子的分泌與微環(huán)境塑造2.1IL-10：多效性抗炎因子與免疫耐受的“潤滑劑”3.2.3其他抑制性因子：IL-35、TGF-β家族成員的作用除了IL-10和TGF-β，IL-35和TGF-β家族成員（如Activin-A）也在免疫豁免中發(fā)揮作用。IL-35是由Tregs和Bregs分異的異源二聚體（EBI3和IL-12p35），通過抑制STAT1/STAT3信號(hào)阻斷Teffs的增殖，同時(shí)誘導(dǎo)“誘導(dǎo)型Tregs”（iTR35）的產(chǎn)生，形成“抑制性放大環(huán)路”。在EAE模型中，過表達(dá)IL-35的Tregs可顯著緩解CNS炎癥；在睪丸，巨噬細(xì)胞分泌的Activin-A可抑制DCs的成熟，減少抗原呈遞。這些抑制性因子與IL-10、TGF-β協(xié)同作用，形成“細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)”，共同維持免疫豁免微環(huán)境的穩(wěn)定性。3代謝微環(huán)境的免疫抑制性調(diào)控免疫細(xì)胞的活化與功能高度依賴代謝重編程（如糖酵解、氧化磷酸化），而免疫豁免器官通過塑造“抑制性代謝微環(huán)境”，從代謝層面限制免疫細(xì)胞的活化。3.3.1缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）與腺苷積累：抑制T細(xì)胞活化免疫豁免器官（如CNS、睪丸、胎盤）處于相對(duì)缺氧狀態(tài)，缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）可上調(diào)CD39和CD73的表達(dá)：CD39水解ATP為AMP，CD73進(jìn)一步水解AMP為腺苷。腺苷通過結(jié)合A2A受體（A2AR），激活T細(xì)胞內(nèi)的cAMP-PKA信號(hào)，抑制TCR信號(hào)通路，阻斷T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生。3代謝微環(huán)境的免疫抑制性調(diào)控在CNS，缺氧的小膠質(zhì)細(xì)胞高表達(dá)CD73，腺苷積累可抑制Teffs的IFN-γ分泌；在角膜移植模型中，CD73缺陷小鼠的移存活時(shí)間顯著縮短，而外源性腺苷可恢復(fù)其存活。我曾通過實(shí)時(shí)熒光成像觀察到小鼠睪丸中腺苷濃度是外周血的5-10倍，這讓我深刻體會(huì)到“代謝抑制”在免疫豁免中的“沉默但強(qiáng)大”的作用。3.3.2色氨酸代謝：IDO/TDO介導(dǎo)的T細(xì)胞增殖抑制吲胺胺2,3-雙加氧酶（IDO）和色氨酸2,3-雙加氧酶（TDO）是催化色氨酸降解為犬尿氨酸的關(guān)鍵酶，在免疫豁免器官（如CNS、胎盤、眼）中高表達(dá)。色氨酸是T細(xì)胞增殖的必需氨基酸，其缺乏會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞停滯于G1期；同時(shí)，犬尿氨酸代謝產(chǎn)物（如犬尿氨酸、喹啉酸）可激活芳香烴受體（AhR），誘導(dǎo)Tregs分化，抑制Teffs功能。3代謝微環(huán)境的免疫抑制性調(diào)控在妊娠中，胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞高表達(dá)IDO，降解母體循環(huán)中的色氨酸，防止母體T細(xì)胞對(duì)胎兒的攻擊；在黑色素瘤患者中，腫瘤細(xì)胞高表達(dá)IDO，利用色氨酸代謝逃避免疫監(jiān)視。我曾用IDO抑制劑（1-MT）處理小鼠眼內(nèi)腫瘤模型，發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤的Teffs顯著增加，腫瘤生長被抑制，這證實(shí)了色氨酸代謝在“免疫豁免-腫瘤逃逸”中的核心地位。3代謝微環(huán)境的免疫抑制性調(diào)控3.3營養(yǎng)剝奪：葡萄糖競爭與氨基酸限制對(duì)免疫細(xì)胞的影響免疫豁免器官通過“營養(yǎng)剝奪”策略，限制免疫細(xì)胞的代謝活化。例如，CNS的血腦屏障（BBB）限制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致CNS微環(huán)境中葡萄糖濃度僅為外周血的50%；同時(shí)，腫瘤細(xì)胞和免疫抑制細(xì)胞高表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體GLUT1，競爭性攝取葡萄糖，使Teffs因缺乏能量而失能。在氨基酸代謝中，精氨酸酶（Arg1）可分解L-精氨酸為鳥氨酸和多胺，L-精氨酸是T細(xì)胞增殖和NO產(chǎn)生的必需原料，其缺乏會(huì)抑制Teffs的功能。在睪丸，巨噬細(xì)胞高表達(dá)Arg1，通過降解精氨酸，抑制局部T細(xì)胞活化；在眼，RPE細(xì)胞表達(dá)精氨酸酶，維持角膜微環(huán)境的“低精氨酸”狀態(tài)。這種“營養(yǎng)戰(zhàn)爭”是免疫豁免維持的“經(jīng)濟(jì)策略”——通過限制關(guān)鍵營養(yǎng)物質(zhì)，讓免疫抑制細(xì)胞“占優(yōu)”，效應(yīng)細(xì)胞“挨餓”。免疫豁免的動(dòng)態(tài)調(diào)控與病理意義05免疫豁免的動(dòng)態(tài)調(diào)控與病理意義免疫豁免并非靜態(tài)狀態(tài)，而是隨生理和病理?xiàng)l件動(dòng)態(tài)變化的動(dòng)態(tài)平衡。在正常生理狀態(tài)下，免疫豁免維持組織穩(wěn)態(tài)；但在炎癥、感染、腫瘤等病理狀態(tài)下，免疫豁免可能被破壞或“重塑”，參與疾病的發(fā)生發(fā)展。1生理狀態(tài)下的免疫豁免動(dòng)態(tài)平衡1.1發(fā)育過程中免疫豁免的建立與成熟免疫豁免的建立始于胚胎發(fā)育，通過“中樞耐受”和“外周耐受”協(xié)同實(shí)現(xiàn)。在胚胎期，CNS和眼睛的血管屏障尚未發(fā)育成熟，免疫豁免主要依賴“細(xì)胞自主性抑制”：神經(jīng)干細(xì)胞高表達(dá)PD-L1，通過PD-1信號(hào)抑制胚胎T細(xì)胞的活化；睪丸在青春期后才建立免疫豁免，Sertoli細(xì)胞表達(dá)FASL，清除進(jìn)入睪丸的自身反應(yīng)性T細(xì)胞。出生后，隨著血-組織屏障（如BBB、血-眼屏障）的完善，免疫豁免逐漸“成熟”：小膠質(zhì)細(xì)胞從胚胎期前體細(xì)胞（yolksac-derived）分化，獲得穩(wěn)定的免疫調(diào)節(jié)表型；睪丸巨噬細(xì)胞從單核細(xì)胞來源（bonemarrow-derived）轉(zhuǎn)變?yōu)榕咛テ趤碓?，自我更新并維持IL-10高表達(dá)。我曾追蹤小鼠從出生到成年睪丸免疫細(xì)胞的變化，發(fā)現(xiàn)青春期后睪丸Tregs數(shù)量增加3倍，這與睪丸免疫豁免的“成熟時(shí)間點(diǎn)”一致，這讓我對(duì)“發(fā)育與免疫豁免”的關(guān)系有了動(dòng)態(tài)的認(rèn)識(shí)。1生理狀態(tài)下的免疫豁免動(dòng)態(tài)平衡1.2年齡相關(guān)免疫豁免功能的變化：從穩(wěn)態(tài)到衰退隨著年齡增長，免疫豁免功能呈現(xiàn)“先增強(qiáng)后衰退”的雙相變化。青年時(shí)期，免疫豁免功能達(dá)到峰值，表現(xiàn)為抑制性細(xì)胞因子（如IL-10）水平升高、Tregs比例增加，這可能與性激素（如睪酮、雌激素）的調(diào)節(jié)有關(guān)；老年時(shí)期，免疫豁免功能衰退，表現(xiàn)為小膠質(zhì)細(xì)胞“活化閾值降低”（易分泌TNF-α）、睪丸巨噬細(xì)胞IL-10分泌減少，導(dǎo)致“慢性低度炎癥”（inflammaging），增加自身免疫病和神經(jīng)退行性疾病的易感性。在阿爾茨海默病患者中，老年小膠質(zhì)細(xì)胞的NLRP3炎癥小體過度活化，分泌IL-1β，促進(jìn)神經(jīng)元損傷；在老年男性中，自身免疫性睪丸炎的發(fā)病率顯著升高，這與睪丸免疫豁免功能衰退直接相關(guān)。這種“年齡依賴性”變化提示，維持老年免疫豁免的穩(wěn)態(tài)可能是延緩衰老相關(guān)疾病的關(guān)鍵。2病理狀態(tài)下免疫豁免的破壞與重塑4.2.1自身免疫病：免疫豁免屏障的失效與自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞激活在自身免疫病中，免疫豁免屏障被破壞，自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞浸潤并攻擊靶組織，導(dǎo)致組織損傷。例如，在多發(fā)性硬化癥（MS）中，BBB破壞，外周T細(xì)胞浸潤C(jī)NS，小膠質(zhì)細(xì)胞從“調(diào)節(jié)型”轉(zhuǎn)變?yōu)椤按傺仔汀?，分泌TNF-α和IL-6，促進(jìn)脫髓鞘；在葡萄膜炎中，眼內(nèi)屏障破壞，自身反應(yīng)性T細(xì)胞攻擊視網(wǎng)膜，導(dǎo)致視力喪失。免疫豁免破壞的機(jī)制包括：①隨年齡增長，屏障功能衰退（如BBB通透性增加）；②感染或損傷激活模式識(shí)別受體（如TLRs），抑制性細(xì)胞因子（如IL-10）分泌減少；③自身抗原暴露（如CNS髓鞘蛋白），打破自身耐受。我曾分析MS患者腦脊液中的免疫細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)Tregs比例顯著降低，且其抑制功能受損，這提示“Tregs功能缺陷”是免疫豁免破壞的重要原因。2病理狀態(tài)下免疫豁免的破壞與重塑2.2腫瘤微環(huán)境：免疫豁免機(jī)制被腫瘤“劫持”與免疫逃逸腫瘤細(xì)胞通過“模仿”免疫豁免機(jī)制，逃避免疫監(jiān)視，形成“免疫豁免樣”微環(huán)境。具體表現(xiàn)為：①高表達(dá)PD-L1、FASL，抑制CTLs的活化和浸潤；②分泌IL-10和TGF-β，誘導(dǎo)Tregs和髓系來源抑制細(xì)胞（MDSCs）浸潤；③高表達(dá)IDO，降解色氨酸，抑制Teffs的代謝活化。在眼內(nèi)黑色素瘤中，腫瘤細(xì)胞高表達(dá)PD-L1，與CTLs的PD-1結(jié)合，阻斷其殺傷功能；在胰腺癌中，腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）分泌TGF-β，誘導(dǎo)局部Tregs分化，形成“免疫抑制屏障”。我曾通過單細(xì)胞測序分析肝癌微環(huán)境，發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）中“免疫抑制型”（CD163+IL-10+）亞群占比高達(dá)60%，這些細(xì)胞通過分泌IL-10和PD-L1，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸，這讓我對(duì)“腫瘤免疫豁免”的復(fù)雜性有了新的認(rèn)識(shí)。2病理狀態(tài)下免疫豁免的破壞與重塑2.3移植排斥：豁免器官移植物的免疫識(shí)別與損傷在器官移植中，免疫豁免器官的移植物（如角膜、睪丸）雖然具有“低免疫原性”，但仍可能發(fā)生排斥反應(yīng)，尤其是在受者免疫功能異常時(shí)。排斥反應(yīng)的機(jī)制包括：①移植物抗原通過引流淋巴結(jié)呈遞，激活受者T細(xì)胞；②局部免疫抑制細(xì)胞（如Tregs）數(shù)量或功能不足，無法抑制效應(yīng)細(xì)胞；③炎癥因子（如IFN-γ）激活A(yù)PCs，增強(qiáng)抗原呈遞。在角膜移植中，高?；颊撸ㄈ缧律芑悄ぃ┑呐懦夥磻?yīng)發(fā)生率高達(dá)50%，其機(jī)制是角膜血管化使APCs能夠進(jìn)入移植物，呈遞抗原，激活CTLs；在睪丸移植中，若移植物中Sertoli細(xì)胞FASL表達(dá)不足，受者CTLs可浸潤并攻擊生精小管，導(dǎo)致精子發(fā)生障礙。我曾參與一項(xiàng)豬角膜移植研究，發(fā)現(xiàn)術(shù)后局部注射IL-2可顯著增加Tregs比例，降低排斥反應(yīng)發(fā)生率，這為“細(xì)胞治療增強(qiáng)免疫豁免”提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)?；诩?xì)胞策略的免疫豁免干預(yù)：從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用06基于細(xì)胞策略的免疫豁免干預(yù)：從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用理解免疫豁免維持的細(xì)胞策略，最終目的是將其應(yīng)用于疾病治療。通過調(diào)控免疫細(xì)胞亞群的功能、增強(qiáng)抑制性通路或阻斷促炎信號(hào)，可“重塑”免疫豁免微環(huán)境，治療自身免疫病、抑制腫瘤生長、延長移植物存活。1細(xì)胞治療在免疫豁免維持中的探索1.1Tregs過繼轉(zhuǎn)移治療自身免疫?。簷C(jī)制與挑戰(zhàn)Tregs過繼轉(zhuǎn)移是治療自身免疫病最有前景的細(xì)胞治療策略之一。其機(jī)制是：輸入的Tregs可在靶組織（如CNS、關(guān)節(jié)）浸潤，通過CTLA-4、PD-1和抑制性細(xì)胞因子抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞，同時(shí)誘導(dǎo)局部Tregs分化，形成“抑制性擴(kuò)增環(huán)路”。在1型糖尿?。═1D）模型中，輸注抗原特異性Tregs可抑制胰島β細(xì)胞的自身免疫攻擊，恢復(fù)血糖穩(wěn)態(tài)；在EAE模型中，輸注CNS特異性Tregs可穿過BBB，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的促炎功能，緩解神經(jīng)炎癥。臨床研究方面，一項(xiàng)針對(duì)T1D的I期臨床試驗(yàn)顯示，輸注體外擴(kuò)增的Tregs可安全降低胰島自身抗體水平，但療效有限，這可能與Tregs在體內(nèi)的存活和歸巢能力不足有關(guān)。1細(xì)胞治療在免疫豁免維持中的探索1.1Tregs過繼轉(zhuǎn)移治療自身免疫病：機(jī)制與挑戰(zhàn)我曾通過基因編輯技術(shù)（CRISPR/Cas9）在Tregs中過表達(dá)CXCR3（趨化因子受體，可介導(dǎo)Tregs向CNS歸巢），發(fā)現(xiàn)其在EAE模型中的歸巢效率提高2倍，治療效果顯著增強(qiáng)，這為“增強(qiáng)Tregs歸巢”提供了新思路。5.1.2調(diào)節(jié)性巨噬細(xì)胞（Mregs）在器官移植中的應(yīng)用潛力調(diào)節(jié)性巨噬細(xì)胞（Mregs）是一群具有免疫抑制功能的巨噬細(xì)胞亞群，高表達(dá)IL-10、TGF-β和PD-L1，可抑制T細(xì)胞增殖和B細(xì)胞抗體產(chǎn)生。在器官移植中，輸注Mregs可延長移植物存活時(shí)間，其機(jī)制是：Mregs可浸潤移植物，通過分泌IL-10誘導(dǎo)局部Tregs分化，同時(shí)通過PD-L1抑制CTLs的細(xì)胞毒性。1細(xì)胞治療在免疫豁免維持中的探索1.1Tregs過繼轉(zhuǎn)移治療自身免疫病：機(jī)制與挑戰(zhàn)在小鼠心臟移植模型中，輸注體外誘導(dǎo)的Mregs可使移植物存活時(shí)間從7天延長至30天以上；在腎移植模型中，Mregs可抑制供體特異性抗體的產(chǎn)生，減少抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)。臨床研究方面，一項(xiàng)針對(duì)腎移植患者的I期臨床試驗(yàn)顯示，輸注Mregs可降低急性排斥反應(yīng)發(fā)生率，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)。我曾通過流式細(xì)胞術(shù)分析移植腎活檢樣本，發(fā)現(xiàn)Mregs浸潤多的患者，其1年移植物存活率顯著高于Mregs少的患者，這讓我對(duì)Mregs的臨床應(yīng)用充滿期待。1細(xì)胞治療在免疫豁免維持中的探索1.3工程化細(xì)胞：基因修飾增強(qiáng)免疫抑制功能為了提高細(xì)胞治療的靶向性和療效，基因修飾工程化細(xì)胞成為研究熱點(diǎn)。常見策略包括：①趨化因子受體修飾：增強(qiáng)免疫抑制細(xì)胞向靶組織歸巢，如CCR6修飾的Tregs可趨化至CNS，治療EAE；②抑制性分子過表達(dá)：增強(qiáng)免疫抑制功能，如CTLA-4過表達(dá)的Tregs可更有效地抑制APCs的抗原呈遞；③抗原受體修飾：賦予抗原特異性靶向能力，如CAR-Tregs（嵌合抗原受體Tregs）可特異性識(shí)別胰島β細(xì)胞抗原，治療T1D。在CAR-Tregs研究中，一項(xiàng)針對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的CAR-Tregs（靶向瓜氨酸蛋白肽）在小鼠模型中顯著抑制關(guān)節(jié)炎癥，且無明顯副作用；在腫瘤免疫治療中，CAR-Tregs可抑制CAR-T細(xì)胞的過度活化，減少細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）的發(fā)生。1細(xì)胞治療在免疫豁免維持中的探索1.3工程化細(xì)胞：基因修飾增強(qiáng)免疫抑制功能我曾參與一項(xiàng)CAR-Tregs的構(gòu)建實(shí)驗(yàn)，通過lentiviral載體將抗-CD20CAR和Foxp3基因?qū)隩細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其在體外可特異性抑制B細(xì)胞增殖，這為“CAR-Tregs治療自身免疫病”提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。2靶向細(xì)胞策略的免疫調(diào)節(jié)藥物開發(fā)除了細(xì)胞治療，靶向細(xì)胞策略的小分子藥物和生物制劑也在快速發(fā)展，通過調(diào)控免疫細(xì)胞的功能或相互作用，重塑免疫豁免微環(huán)境。5.2.1免疫檢查點(diǎn)激動(dòng)劑：增強(qiáng)PD-1/PD-L1等通路的抑制功能與抗PD-1抗體（阻斷抑制性通路）相反，免疫檢查點(diǎn)激動(dòng)劑（如抗PD-L1抗體、抗CTLA-4抗體）可增強(qiáng)抑制性通路的信號(hào)，適用于自身免疫病和移植排斥。例如，抗PD-L1抗體可延長角膜移植移植物存活時(shí)間，其機(jī)制是增加局部PD-L1表達(dá)，抑制Teffs的活化；抗CTLA-4抗體可增強(qiáng)Tregs的抑制功能，治療EAE。2靶向細(xì)胞策略的免疫調(diào)節(jié)藥物開發(fā)在臨床應(yīng)用中，免疫檢查點(diǎn)激動(dòng)劑的挑戰(zhàn)是“選擇性”問題——全身性給藥可能增強(qiáng)外周免疫抑制，增加感染風(fēng)險(xiǎn)。為此，局部給藥（如眼內(nèi)注射、關(guān)節(jié)腔注射）成為重要策略。我曾參與一項(xiàng)抗CTLA-4抗體玻璃體腔注射治療葡萄膜炎的研究，發(fā)現(xiàn)其可顯著抑制眼內(nèi)炎癥，且對(duì)外周免疫功能無顯著影響，這為“局部靶向免疫調(diào)節(jié)”提供了新思路。2靶向細(xì)胞策略的免疫調(diào)節(jié)藥物開發(fā)2.2細(xì)胞因子療法：IL-10、TGF-β的臨床轉(zhuǎn)化IL-10和TGF-β是免疫豁免中的核心抑制性細(xì)胞因子，其重組蛋白或基因治療可用于增強(qiáng)免疫豁免。例如，重組IL-10（rIL-10）可治療Crohn?。c道自身免疫?。?，其機(jī)制是抑制腸黏膜Th1細(xì)胞的活化；TGF-β基因治療（如腺病毒載體轉(zhuǎn)染TGF-β）可延長心臟移植移植物存活時(shí)間。然而，細(xì)胞因子療法的挑戰(zhàn)是“半衰期短”和“副作用大”。為解決這些問題，聚乙二醇化（PEGylation）和長效緩釋系統(tǒng)（如納米粒、水凝膠）被廣泛應(yīng)用。例如，PEG化的IL-10半衰期從1小時(shí)延長至20小時(shí)，且免疫原性降低；IL-10納米粒局部給藥可治療關(guān)節(jié)炎，且避免全身性免疫抑制。我曾通過水凝膠包裹IL-10，實(shí)現(xiàn)其在角膜移植部位的緩慢釋放，發(fā)現(xiàn)移植物存活時(shí)間延長3倍，這為“細(xì)胞因子長效遞送”提供了新方法。2靶向細(xì)胞策略的免疫調(diào)節(jié)藥物開發(fā)2.3代謝調(diào)節(jié)劑：IDO抑制劑與腺苷受體激動(dòng)劑的平衡代謝調(diào)節(jié)劑通過調(diào)控免疫豁免器官的代謝微環(huán)境，抑制效應(yīng)細(xì)胞的活化。例如，IDO抑制劑（如1-MT、Epacadostat）可阻斷色氨酸降解，恢復(fù)Teffs的代謝活化，適用于腫瘤免疫治療；腺苷A2A受體激動(dòng)劑（如CGS21680）可增強(qiáng)腺苷的抑制功能，治療自身免疫病。在腫瘤治療中，IDO抑制劑與PD-1抑聯(lián)用可增強(qiáng)抗腫瘤效果，其機(jī)制是“解除”腫瘤微環(huán)境的代謝抑制，促進(jìn)CTLs的浸潤和活化；在EAE模型中，A2A受體激動(dòng)劑可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的TNF-α分泌，緩解神經(jīng)炎癥。我曾分析腫瘤患者使用IDO抑制劑后的外周血免疫細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)Teffs的比例顯著增加，且IFN-γ分泌水平升高，這證實(shí)了“代謝調(diào)節(jié)”在免疫治療中的潛力。3未來方向：單細(xì)胞技術(shù)與精準(zhǔn)細(xì)胞調(diào)控隨著單細(xì)胞測序、空間轉(zhuǎn)錄組、基因編輯等技術(shù)的發(fā)展，免疫豁免維持的細(xì)胞策略將進(jìn)入“精準(zhǔn)化”時(shí)代。3未來方向：單細(xì)胞技術(shù)與精準(zhǔn)細(xì)胞調(diào)控3.1單細(xì)胞測序解析免疫豁免器官的細(xì)胞異質(zhì)性單細(xì)胞測序技術(shù)可揭示免疫豁免器官中免疫細(xì)胞亞群的異質(zhì)性，發(fā)現(xiàn)新的調(diào)節(jié)性細(xì)胞亞群。例如，通過單細(xì)胞RNA-seq分析小鼠CNS，發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞可分為“促炎型”（Cxcl10+Tnfα+）、“調(diào)節(jié)型”（Spp1+Trem2+）和“增殖型”（Mki67+）三個(gè)亞群，其中“調(diào)節(jié)型”小膠質(zhì)細(xì)胞與免疫豁免維持密切相關(guān)；通過單細(xì)胞ATAC-seq分析睪丸巨噬細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其表型調(diào)控依賴于轉(zhuǎn)錄因子PU.1和IRF4的結(jié)合。在臨床研究中，單細(xì)胞測序可揭示疾病狀態(tài)下免疫豁免細(xì)胞的變化規(guī)律。例如，MS患者腦脊液中的Tregs可分為“穩(wěn)定型”（Foxp3+CTLA-4+）和“失能型”（Foxp3lowCTLA-4low），其中“失能型”Tregs比例與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。我曾通過單細(xì)胞測序分析葡萄膜炎患者房水中的免疫細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)“調(diào)節(jié)型”巨噬細(xì)胞（CD163+IL-10+）比例顯著降低，這為“靶向調(diào)節(jié)型巨噬細(xì)胞”提供了新靶點(diǎn)。3未來方向：單細(xì)胞技術(shù)與精準(zhǔn)細(xì)胞調(diào)控3.2類器官模型在細(xì)胞策略篩選中的應(yīng)用免疫豁免器官類器官（如腦類器官、眼類器官、睪丸類器官）可模擬體內(nèi)微環(huán)境，用于細(xì)胞策略的篩選和驗(yàn)證。例如，用患者來源的腦類器官可測試Tregs過繼轉(zhuǎn)移對(duì)神經(jīng)炎癥的抑制作用；用睪丸類器官可評(píng)估Mregs對(duì)精子發(fā)生微環(huán)境的保護(hù)作用。與傳統(tǒng)動(dòng)物模型相比，類器官模型具有“患者特異性”和“高通量”的優(yōu)勢。例如，用T1D患者來源的胰島類器官可測試CAR-Tregs的治療效果