202X演講人2025-12-17利妥昔單難治性重癥肌無用的治療策略利妥昔單抗難治性重癥肌無力的治療策略01PARTONE引言：難治性重癥肌無力的臨床挑戰(zhàn)與治療困境引言：難治性重癥肌無力的臨床挑戰(zhàn)與治療困境作為一名長期致力于神經(jīng)免疫性疾病臨床與研究的醫(yī)師，我深刻體會到重癥肌無力（MyastheniaGravis,MG）對患者生活的巨大影響。這種由乙酰膽堿受體（AChR）抗體、肌肉特異性酪氨酸激酶（MuSK）抗體等介導(dǎo)的自身免疫性疾病，以波動性肌肉無力、易疲勞為主要特征，多數(shù)患者通過膽堿酯酶抑制劑（如溴吡斯的明）、糖皮質(zhì)激素及傳統(tǒng)免疫抑制劑（如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺）可有效控制癥狀。然而，仍有約10%-15%的患者定義為“難治性重癥肌無力”（RefractoryMG,rMG），他們對一線治療反應(yīng)不佳、無法耐受藥物不良反應(yīng)或病情反復(fù)發(fā)作，最終出現(xiàn)吞咽困難、呼吸衰竭等嚴重并發(fā)癥，生活質(zhì)量極低，甚至危及生命。引言：難治性重癥肌無力的臨床挑戰(zhàn)與治療困境rMG的治療困境源于其復(fù)雜的免疫病理機制：除已明確的AChR/MuSK抗體介導(dǎo)的神經(jīng)肌肉接頭（NMJ）損傷外，近年研究發(fā)現(xiàn)，B淋巴細胞異?；罨⒖贵w產(chǎn)生及抗原呈遞在疾病進展中扮演核心角色。傳統(tǒng)免疫抑制劑雖能部分抑制免疫反應(yīng)，但缺乏靶向性，難以精準清除致病性B細胞克隆，且長期使用易增加感染、骨髓抑制等風(fēng)險。在此背景下，以利妥昔單抗（Rituximab）為代表的靶向B細胞治療藥物為rMG患者帶來了新的希望。作為首個抗CD20單克隆抗體，利妥昔單抗通過特異性耗竭CD20+B細胞，從源頭減少致病抗體產(chǎn)生，調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，在多項臨床研究中展現(xiàn)出顯著療效。本文將從病理生理機制、作用藥理、臨床應(yīng)用策略、個體化治療及未來方向等維度，系統(tǒng)闡述利妥昔單抗治療rMG的實踐經(jīng)驗與思考，以期為臨床工作者提供參考。02PARTONE病理生理基礎(chǔ)與B細胞在難治性MG中的核心作用重癥肌無力的免疫病理機制概述MG的發(fā)病核心是NMJ突觸后膜AChR、MuSK等關(guān)鍵蛋白的自身抗體介導(dǎo)的損傷。AChR抗體通過激活補體、誘導(dǎo)抗體依賴性細胞毒性（ADCC）及內(nèi)化作用，導(dǎo)致AChR數(shù)量減少、功能異常；MuSK抗體則通過干擾AChR聚集及突觸后膜結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，加重神經(jīng)肌肉傳遞障礙。此外，LRP4抗體、抗titin抗體等也參與部分患者的發(fā)病過程，形成復(fù)雜的抗體譜。B細胞在MG中的多重致病角色0504020301傳統(tǒng)觀點認為，B細胞主要通過產(chǎn)生致病抗體參與MG發(fā)病，但近年研究發(fā)現(xiàn)，B細胞的功能遠不止“抗體工廠”：1.抗原呈遞作用：B細胞通過表面B細胞受體（BCR）攝取自身抗原，加工后呈遞給T細胞，激活CD4+T輔助細胞，促進自身免疫反應(yīng)放大；2.細胞因子分泌：B細胞可分泌IL-6、TNF-α、IL-10等細胞因子，調(diào)節(jié)T細胞亞群平衡（如促進Th17分化、抑制Treg功能），加重炎癥損傷；3.生發(fā)中心形成：在淋巴器官中，B細胞與濾泡輔助性T細胞（Tfh）相互作用，形成生發(fā)中心，驅(qū)動高親和力致病抗體產(chǎn)生及B細胞克隆親和力成熟；4.異常B細胞亞群：rMG患者外周血中，CD19+CD27+記憶B細胞、CD27+漿母細胞及調(diào)節(jié)性B細胞（Breg）數(shù)量或功能異常，導(dǎo)致免疫耐受破壞。難治性MG的B細胞特征與治療靶點相較于普通MG，rMG患者往往存在更顯著的B細胞活化標(biāo)志物（如CD20、CD19表達升高）、高滴度致病抗體（如AChR抗體＞10nmol/L）及生發(fā)中心活躍。傳統(tǒng)免疫抑制劑雖能抑制T細胞及非特異性炎癥，但對B細胞克隆的清除能力有限，導(dǎo)致致病抗體持續(xù)產(chǎn)生。因此，靶向B細胞的CD20抗原成為rMG治療的關(guān)鍵突破點——利妥昔單抗通過特異性結(jié)合CD20，耗竭成熟B細胞，從源頭阻斷致病抗體產(chǎn)生及免疫級聯(lián)反應(yīng)，為rMG提供了精準治療的可能。03PARTONE利妥昔單抗的作用機制與藥理學(xué)特性抗CD20單抗的結(jié)構(gòu)與靶點結(jié)合利妥昔單抗是嵌合鼠/人抗CD20單克隆抗體（IgG1亞型），由鼠源抗CD20可變區(qū)與人源IgG1恒定區(qū)組成。CD20抗原是B細胞發(fā)育至前B細胞階段表達的跨膜蛋白，在前B細胞、成熟B細胞、記憶B細胞表面高表達，而前體B細胞、漿細胞及非造血細胞不表達，這一獨特的表達譜使其成為理想的治療靶點。利妥昔單抗通過Fab段與CD20抗原結(jié)合，通過Fc段介導(dǎo)多種效應(yīng)機制清除B細胞。B細胞清除的級聯(lián)效應(yīng)1.抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒性（ADCC）：利妥昔單抗的Fc段與巨噬細胞、NK細胞表面的Fcγ受體（CD16）結(jié)合，激活效應(yīng)細胞，通過釋放穿孔素、顆粒酶等物質(zhì)直接溶解CD20+B細胞；2.補體依賴的細胞毒性（CDC）：利妥昔單抗激活經(jīng)典補體途徑，形成膜攻擊復(fù)合物（MAC），導(dǎo)致B細胞裂解；3.直接凋亡誘導(dǎo)：利妥昔單抗與CD20交聯(lián)后，通過鈣離子內(nèi)流及caspase級聯(lián)反應(yīng)，直接誘導(dǎo)B細胞凋亡，無需依賴效應(yīng)細胞或補體；4.抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP）：巨噬細胞通過Fcγ受體識別利妥昔單抗包被的B細胞，吞噬清除靶細胞。藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)特征利妥昔單抗靜脈給藥后，血藥濃度呈雙相消除：初始半衰期約11小時（分布相），終末半衰期約22天（清除相）。其藥效與B細胞耗竭程度相關(guān)：單次治療后，外周血CD20+B細胞可在24-48小時內(nèi)顯著減少，2周內(nèi)降至檢測下限；B細胞重建通常在治療結(jié)束后6-12個月開始，多數(shù)患者在12-24個月恢復(fù)基線水平。值得注意的是，利妥昔單抗在淋巴組織（如淋巴結(jié)、骨髓）中濃度較高，可有效清除生發(fā)中心及組織駐留B細胞，這對抑制MG的慢性免疫炎癥尤為重要。04PARTONE利妥昔單抗治療難治性MG的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀關(guān)鍵臨床試驗的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)利妥昔單抗治療rMG的有效性最早在2006年由Lebrhan等報道：12例傳統(tǒng)治療無效的AChR抗體陽性MG患者，接受利妥昔單抗375mg/m2每周1次、共4次治療后，11例（92%）臨床癥狀顯著改善，MG-ADL評分平均降低8分，抗體滴度下降50%以上。隨后，多項前瞻性研究進一步驗證了其療效：-MIRACLE研究：一項多中心、開放標(biāo)簽研究納入14例rMG患者，利妥昔單抗治療后3個月，71%患者實現(xiàn)癥狀緩解（定義為MG-ADL評分≥4分改善），6個月時緩解率升至79%，且療效可持續(xù)12個月以上；-HERMES研究：針對MuSK抗體陽性MG患者（傳統(tǒng)治療反應(yīng)更差），利妥昔單抗治療后，87%患者呼吸困難、吞咽困難等癥狀改善，抗體滴度與臨床緩解呈正相關(guān)；關(guān)鍵臨床試驗的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)-系統(tǒng)性回顧與Meta分析：2021年發(fā)表在《Neurology》的Meta分析納入12項研究（共362例rMG患者），顯示利妥昔單抗總體緩解率為68%，其中AChR抗體陽性患者緩解率65%，MuSK抗體陽性患者緩解率82%，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)免疫治療。不同抗體亞型MG的療效差異利妥昔單抗的療效與MG抗體亞型密切相關(guān)：-MuSK抗體陽性MG：療效最佳，緩解率可達80%-90%，起效時間較快（平均4-8周），可能與MuSK抗體由短壽命漿細胞產(chǎn)生，而利妥昔單抗可有效清除其前體B細胞有關(guān)；-AChR抗體陽性MG：緩解率約60%-70%，起效時間較慢（平均8-12周），部分患者需2-3個療程后顯現(xiàn)療效，可能與AChR抗體由長壽命漿細胞及記憶B細胞持續(xù)產(chǎn)生有關(guān)；-LRP4抗體陽性及血清陰性MG：數(shù)據(jù)有限，但部分研究顯示有效，提示利妥昔單抗可能通過非抗體依賴機制（如調(diào)節(jié)T細胞功能）發(fā)揮作用。真實世界研究數(shù)據(jù)與長期療效觀察真實世界研究進一步證實了利妥昔單抗的臨床價值。一項納入英國8個MG中心的研究顯示，rMG患者接受利妥昔單抗治療后，5年無惡化生存率達72%，40%患者實現(xiàn)完全停用糖皮質(zhì)激素。值得注意的是，長期隨訪發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗的療效具有“累積效應(yīng)”——部分患者在首次治療無效或部分緩解的情況下，重復(fù)治療（通常間隔6-12個月）后可獲得進一步改善，可能與免疫微環(huán)境的持續(xù)調(diào)節(jié)及致病克隆的深度清除有關(guān)。安全性特征與不良反應(yīng)管理利妥昔單抗總體耐受性良好，常見不良反應(yīng)為輸注相關(guān)反應(yīng)（IRR），發(fā)生率約10%-30%，表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、低血壓等，多在首次輸注后1-2小時內(nèi)發(fā)生，通過減慢輸注速度、給予抗組胺藥、解熱藥及糖皮質(zhì)激素可預(yù)防或緩解。嚴重不良反應(yīng)包括：-感染風(fēng)險：B細胞耗竭后，患者感染機會增加，尤其是帶狀皰疹（發(fā)生率約5%-8%），建議預(yù)防性抗病毒治療（如阿昔洛韋）；-乙肝病毒再激活：對HBsAg陽性、抗HBc陽性患者，需預(yù)防性抗病毒治療（如恩替卡韋）并密切監(jiān)測HBVDNA；-低丙種球蛋白血癥：部分患者治療后IgG水平降低，但嚴重感染風(fēng)險較低，僅當(dāng)IgG＜4g/L且反復(fù)感染時考慮靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）替代；-罕見不良反應(yīng)：如進行性多灶性白質(zhì)腦?。≒ML）、間質(zhì)性肺炎等，需定期進行神經(jīng)系統(tǒng)及肺部評估。05PARTONE利妥昔單抗治療難治性MG的個體化治療策略適應(yīng)癥的精準篩選：從抗體類型到臨床表型并非所有rMG患者均適合利妥昔單抗治療，需結(jié)合以下因素綜合評估：1.抗體類型：MuSK抗體陽性患者優(yōu)先推薦；AChR抗體陽性、高滴度（＞10nmol/L）或合并胸腺瘤者次選；LRP4抗體陽性及血清陰性患者，在排除其他治療無效后可考慮；2.既往治療反應(yīng)：對至少2種傳統(tǒng)免疫抑制劑（如硫唑嘌呤、他克莫司）足量治療3-6個月無效，或因嚴重不良反應(yīng)（如骨髓抑制、肝毒性）無法耐受者；3.病情嚴重程度：MGFA分Ⅲ級以上（如球型肌無力、呼吸肌無力），或反復(fù)出現(xiàn)肌無力危象需依賴IVIG/血漿置換（PE）維持者；4.合并其他自身免疫?。喝绾喜⑾到y(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等，利妥昔單抗可同時控制多種自身免疫病活動。用藥方案的優(yōu)化：劑量、療程與治療時機目前利妥昔單抗治療rMG尚無統(tǒng)一標(biāo)準方案，需根據(jù)患者個體情況調(diào)整：1.劑量與療程：-標(biāo)準方案：375mg/m2，每周1次，共4次（總劑量1500mg/m2）；-低劑量方案：100mg固定劑量，每周1次，共4次（適用于老年、體弱或感染高風(fēng)險患者）；-負荷-維持方案：首次治療用標(biāo)準劑量，若病情穩(wěn)定，6-12個月后給予1g（每2周1次，共2次）作為維持治療，適用于復(fù)發(fā)風(fēng)險高者。用藥方案的優(yōu)化：劑量、療程與治療時機2.治療時機：-急性期治療：對于病情危重（如肌無力危象）、需快速控制癥狀者，可聯(lián)合IVIG/PE（在利妥昔單抗治療前1-2周進行），快速清除致病抗體及炎癥因子，再序貫利妥昔單抗清除B細胞，預(yù)防復(fù)發(fā)；-穩(wěn)定期維持：對于慢性難治性、病情波動者，早期使用利妥昔單抗，減少糖皮質(zhì)激素用量及長期免疫抑制劑不良反應(yīng)。療效評估的多維度體系：從癥狀到免疫學(xué)指標(biāo)利妥昔單抗的療效評估需結(jié)合臨床癥狀、抗體水平及B細胞計數(shù)，綜合判斷：1.臨床評分：采用MG-ADL（日常生活活動能力評分）、QMG（量化MG評分）、MGFA（重癥肌無力臨床分型）評估癥狀改善，通常治療2-3個月后開始顯效，6個月達高峰；2.抗體滴度：AChR/MuSK抗體滴度下降50%以上提示可能有效，但部分患者臨床癥狀改善與抗體滴度下降不同步，需結(jié)合臨床判斷；3.B細胞計數(shù)：外周血CD19+B細胞＜5個/μL提示B細胞有效耗竭，若治療3個月后B細胞仍未耗竭，需考慮劑量不足或耐藥；4.生活質(zhì)量評估：采用SF-36（36項健康調(diào)查簡表）評估患者生活質(zhì)量改善，是療效的重要補充指標(biāo)。不良反應(yīng)的全程管理：從預(yù)防到處理-首次輸注前30分鐘給予對乙酰氨基酚、苯海拉明、地塞米松；-初始輸注速度為50mg/h，若耐受良好，每30分鐘增加50mg，最大速度可達400mg/h；-若出現(xiàn)IRR，立即暫停輸注，給予吸氧、抗過敏治療，癥狀緩解后減慢速度繼續(xù)輸注。1.輸注相關(guān)反應(yīng)（IRR）的預(yù)防：-治療前篩查乙肝、丙肝、HIV及結(jié)核；-HBsAg陽性患者，需聯(lián)合恩替卡韋等抗病毒治療；-治療期間及治療后6個月內(nèi)，避免接觸感染源，出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽等癥狀及時就醫(yī)；-預(yù)防性抗病毒治療（如阿昔洛韋，口服400mg，每日2次），持續(xù)至B細胞重建。2.感染的預(yù)防與監(jiān)測：不良反應(yīng)的全程管理：從預(yù)防到處理-監(jiān)測肺部CT、神經(jīng)傳導(dǎo)速度（每年1次），早期發(fā)現(xiàn)間質(zhì)性肺炎、周圍神經(jīng)病變等不良反應(yīng)。-定期檢測血常規(guī)、肝腎功能、免疫球蛋白（每3個月1次，持續(xù)2年）；3.長期安全性監(jiān)測：06PARTONE聯(lián)合治療策略：協(xié)同增效與風(fēng)險平衡與糖皮質(zhì)激素的序貫聯(lián)合糖皮質(zhì)激素是MG的基礎(chǔ)治療，但長期使用可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、血糖升高、感染等不良反應(yīng)。利妥昔單抗與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合可實現(xiàn)“減毒增效”：-序貫方案：利妥昔單抗治療前1周給予甲潑尼龍500-1000mg沖擊治療（快速控制急性炎癥），之后逐漸減量至小劑量維持（如潑尼松＜10mg/d），在利妥昔單抗起效后（約2-3個月）逐步停用；-優(yōu)勢：糖皮質(zhì)激素快速緩解癥狀，利妥昔單抗從源頭抑制免疫反應(yīng)，減少糖皮質(zhì)激素用量及不良反應(yīng)。與靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）的協(xié)同應(yīng)用IVIG通過阻斷Fc受體、中和自身抗體、調(diào)節(jié)免疫細胞功能，快速改善MG癥狀，但療效維持時間短（約4-6周）。利妥昔單抗與IVIG聯(lián)合適用于：-肌無力危象患者：先給予IVIG0.4g/kg/d×5天，快速改善呼吸功能，1周后序貫利妥昔單抗清除B細胞，預(yù)防復(fù)發(fā)；-高抗體滴度患者：IVIG快速降低抗體滴度，利妥昔單抗減少抗體產(chǎn)生，協(xié)同改善癥狀。與血漿置換（PE）的短期聯(lián)合21PE通過直接血漿置換清除致病抗體及免疫復(fù)合物，起效迅速（1-3次后癥狀改善），但同樣存在療效維持時間短的問題。聯(lián)合方案為：-適用人群：病情危重、存在吞咽困難或呼吸衰竭風(fēng)險者，作為“橋接治療”。-急性期控制：PE每周3次，共2-3周，聯(lián)合利妥昔單抗治療（在PE結(jié)束后1周開始），快速清除抗體及B細胞；3與其他免疫抑制劑的長期聯(lián)合03-嗎替麥考酚酯（MMF）：抑制嘌呤合成，減少B細胞增殖，與利妥昔單抗聯(lián)用可延長療效維持時間，適用于糖皮質(zhì)激素不耐受者；02-他克莫司：鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，抑制T細胞活化，與利妥昔單抗聯(lián)用可協(xié)同抑制B-T細胞相互作用，適用于AChR抗體陽性、高滴度患者；01對于部分rMG患者，利妥昔單抗單藥治療可能無法完全控制病情，需聯(lián)合其他免疫抑制劑，但需注意藥物疊加不良反應(yīng)（如骨髓抑制、肝毒性）：04-環(huán)磷酰胺：烷化劑，強力免疫抑制，適用于病情危重、多器官受累者，但因骨髓抑制等不良反應(yīng)，需短期使用（如每月1次，共6個月）。07PARTONE特殊人群的利妥昔單抗應(yīng)用考量老年難治性MG患者的劑量調(diào)整與安全性監(jiān)測老年MG患者（＞65歲）常合并高血壓、糖尿病、慢性腎病等基礎(chǔ)疾病，且免疫功能低下，對利妥昔單抗的耐受性較差：-安全性監(jiān)測：治療前后評估腎功能（肌酐清除率）、心臟功能（心電圖、超聲心動圖），避免藥物蓄積；-劑量調(diào)整：推薦低劑量方案（100mg固定劑量，每周1次，共4次），減少輸注相關(guān)反應(yīng)及感染風(fēng)險；-藥物相互作用：避免與華法林、地高辛等經(jīng)CYP450代謝的藥物聯(lián)用，必要時調(diào)整劑量。合并乙肝/丙肝病毒感染患者的篩查與管理乙肝病毒（HBV）再激活是利妥昔單抗治療最嚴重的并發(fā)癥之一，可導(dǎo)致肝衰竭甚至死亡：-篩查流程：治療前檢測HBsAg、抗HBc、抗HBs、HBVDNA；-預(yù)防方案：-HBsAg陽性患者：治療前1周開始恩替卡韋，治療中及治療后至少12個月持續(xù)使用；-抗HBc陽性、HBsAg陰性患者：若HBVDNA＜2000IU/mL，密切監(jiān)測；若HBVDNA≥2000IU/mL，預(yù)防性抗病毒治療；-監(jiān)測頻率：治療中每3個月檢測HBVDNA，治療后每6個月檢測1次，持續(xù)2年。妊娠與哺乳期患者的治療決策困境03-妊娠期用藥：僅在病情危及母親生命、其他治療無效時考慮，通常選擇孕中期（13-27周）用藥（此時胎盤屏障形成，胎兒暴露風(fēng)險較低）；02-妊娠前治療：建議在妊娠前完成利妥昔單抗治療（末次治療至少間隔6個月再妊娠），避免妊娠期用藥；01妊娠期MG病情可能波動（約40%患者妊娠期加重），傳統(tǒng)免疫抑制劑（如硫唑嘌呤）相對安全，但利妥昔單抗可通過胎盤，對胎兒B細胞發(fā)育有潛在影響：04-哺乳期用藥：利妥昔單抗可分泌至乳汁，建議用藥期間暫停哺乳，末次用藥后至少12個月恢復(fù)哺乳。08PARTONE臨床經(jīng)驗與患者管理：從治療到全程照護典型病例分享：從絕望到希望的治療歷程我曾接診過一例45歲女性MuSK抗體陽性MG患者，病史3年，曾先后使用溴吡斯的明、潑尼松、硫唑嘌呤、IVIG等多種治療，仍反復(fù)出現(xiàn)吞咽困難、飲水嗆咳，每月需1-2次IVIG維持，生活質(zhì)量極低（MG-ADL評分12分，滿分24分）。2021年3月，我們給予利妥昔單抗375mg/m2每周1次、共4次治療。治療期間，患者出現(xiàn)輕度輸注反應(yīng)（發(fā)熱、寒戰(zhàn)），減慢輸注速度后緩解。治療4周后，患者自覺吞咽困難減輕；8周后，可正常進食軟食，無需IVIG維持；6個月時，MG-ADL評分降至3分，MuSK抗體滴度下降80%。隨訪2年，病情穩(wěn)定，無復(fù)發(fā)，僅小劑量潑尼松（5mg/d）維持。這一病例讓我深刻體會到利妥昔單抗為rMG患者帶來的“重生”希望。治療延遲的應(yīng)對：耐心與個體化調(diào)整的重要性利妥昔單抗的起效時間存在個體差異，部分患者（尤其是AChR抗體陽性者）需2-3個月甚至更長時間才顯現(xiàn)療效，此時需避免過早判斷治療無效：01-耐心等待：在治療3個月內(nèi)，若病情無進行性加重，可繼續(xù)觀察，無需調(diào)整方案；02-個體化調(diào)整：若治療3個月后癥狀改善＜30%，可考慮增加1次利妥昔單抗輸注（如第5周追加375mg/m2），或聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素；03-排除干擾因素：合并甲狀腺功能異常、感染、電解質(zhì)紊亂等可加重MG病情的因素，需先糾正再評估療效。04患者教育與心理支持：提升治療依從性與生活質(zhì)量rMG患者常因長期疾病困擾出現(xiàn)焦慮、抑郁等心理問題，影響治療依從性：-疾病教育：向患者及家屬解釋利妥昔單抗的作用機制、起效時間、不良反應(yīng)及應(yīng)對措施，消除“恐懼激素”“擔(dān)心耐藥”等誤區(qū)；-心理干預(yù)：聯(lián)合心理科醫(yī)師進行認知行為治療，幫助患者建立治療信心；鼓勵患者加入MG患者互助團體，分享治療經(jīng)驗；-康復(fù)訓(xùn)練：在病情穩(wěn)定期，指導(dǎo)患者進行呼吸功能訓(xùn)練、吞咽功能訓(xùn)練及肢體康復(fù)鍛煉，預(yù)防肌肉萎縮及關(guān)節(jié)