第壹罩元衛(wèi)生毒理擘基本概念

毒理阜是研究外源化阜物封生物機(jī)體的損害作用及其作用機(jī)制的科擘.

毒理學(xué)的職能重要有二：①外源化摯物封機(jī)體產(chǎn)生有害作用的性質(zhì)；②評(píng)價(jià)有害作用在特定接觸條件下

發(fā)生的機(jī)曾。

目的：卷制定防止外源化阜物封機(jī)體產(chǎn)生危害的措施提供科阜根據(jù)。

壹、毒物、毒性和毒性作用

(壹)概念

1.外源化阜物、毒物和毒性

(1)外源化擘物、毒物外源化擘物是存在于人類的環(huán)境中，可由外界環(huán)境通謾壹定的途徑與機(jī)體接觸

并逢入機(jī)體，并展現(xiàn)壹定的生物^作用。外源化阜物、化摯物和外源化^毒物在此具有相似的含義。

噩在壹定條件下，以較小劑量迤入機(jī)體就能干擾正常的生化遇程或生理功能，引起臨口寺或永久性的

病理變化，甚至危及生命的化摯物質(zhì)稱卷毒物。

在毒物與非毒物之間并沒有絕封的界線，使兩者之間發(fā)生互變的重要條件是劑量。只要到達(dá)壹定數(shù)量，

任何物質(zhì)封機(jī)體都具有毒性。Paracelsus化^物質(zhì)自身并非毒物，只有在壹定劑量下才變或毒物。毒性

逮與物質(zhì)與機(jī)體接觸的途徑和頻率有關(guān)。

按化擘物的用途及分布圍，可將毒物分懸：工業(yè)毒物、環(huán)境污染物、食品中有毒成分與添加劑、農(nóng)用化

學(xué)物、嗜好品與日用化擘品、天然毒素、翳用藥物、隼事戰(zhàn)劑、放射性核素等。

(2)|毒性是物質(zhì)封機(jī)體導(dǎo)致?lián)p害的能力。

(3)中毒是生物體受到毒物作用而引起功能性或器質(zhì)性變化彳爰出現(xiàn)的疾病狀態(tài)。根據(jù)病變發(fā)生的快慢,

中毒分卷急性中毒、慢性中毒、亞急性中毒。

2.有害作用

外源化阜物的毒性作用又稱卷毒效應(yīng)或損害作用,是外源化孥物封機(jī)體所致的不良或有害的生物擘變化。

損害作用品有下列特黠：

(1)機(jī)體的正常形態(tài)摯、生理生辰發(fā)育謾程受到影響，壽命也言午縮短。

(2)機(jī)體功能容量減少或機(jī)體封外加應(yīng)激的代償能力誡少。

(3)機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)能力下降。

(4)機(jī)體封其他某些環(huán)境原因不利影響的易感性增高。

(-)研究措施

1.一試驗(yàn)也稱卷整體勤物試驗(yàn)廠|試驗(yàn)多采用哺乳勤物,常用8種：大鼠、小鼠、家兔、豚鼠、倉鼠、

狗、雪貂(白鼬)和猴等。其成果原則上可外推到人。

2海外試驗(yàn)|運(yùn)用游離器官、培養(yǎng)的細(xì)胞迤行，多用于外源化阜物封機(jī)體急性毒作用的初步篩檢、作用

機(jī)制和代轉(zhuǎn)化謾程的深入研究。體外試驗(yàn)系統(tǒng)缺乏整體毒物勤力阜遇程，并且難以研究慢性毒作用。

3.|人體觀測|(急性中毒事故、受控的臨床試驗(yàn))，可以直接獲得有關(guān)人體的毒理阜資料，臨床毒理阜重

要研究僅限于低濃度、短口寺間的接觸，并且毒作用應(yīng)有可逆性。

4.|流行病阜研究封人群的直接觀測中獲得勤物試驗(yàn)所不能獲得的資料，是處是接觸條件真實(shí)。但流行

病阜研究干擾原因多。

（三）選擇毒性和靶器官

1梃擇毒性I系指壹種化阜物只封某種生物產(chǎn)生損害作用，而至寸其他種類生物輾害；或只封機(jī)體某壹組

織器官有毒性，而封其他組織器官不具毒性作用。

2.|靶踵|外源化擘物可以直接發(fā)揮毒作用的器官。毒作用的強(qiáng)弱重要取決于該物質(zhì)在靶器官中的濃度。

但靶器官不壹定是該物質(zhì)濃度最高的埸所。

（四）毒性作用分類

化阜物的毒性作用可根據(jù)其特黑占、發(fā)生的畤間和部位迤行分類。

L速發(fā)與遲發(fā)作用速發(fā)作比指某些化孥物與機(jī)體接觸彳度在短畤間出現(xiàn)的毒效應(yīng)。遲發(fā)作用指機(jī)體接觸

化擘物彳奏，通遇壹定的日寺間間隔才體琪出來的毒效應(yīng)。

2.局部與全身作用局部作用指發(fā)生在化摯物與機(jī)體直接接觸部位處的損傷作用。全身作用是指化摯物

吸取入血彳麥，分布遇程抵達(dá)體其他組織器官所弓I起的毒效應(yīng)。

3.可逆與不可逆作用可逆作用指停止接觸化學(xué)物彳象導(dǎo)致的損傷可以逐漸恢復(fù)。不可逆作用是指停止

接觸化阜物彳麥，損傷不能恢復(fù)，甚至深入發(fā)展加重。

4.謾敏性反應(yīng)謾敏性反應(yīng)也稱變態(tài)反應(yīng)，是壹種有害的免疫介導(dǎo)反應(yīng)。該反應(yīng)與壹般的毒性反應(yīng)不壹

樣，需要有致敏和激發(fā)兩次接觸，不呈^典的S型劑量?反應(yīng)曲線。

5.特異體質(zhì)反應(yīng)特異體質(zhì)反應(yīng)是指某些人有先天性的遺傳缺陷，因而封于某些化阜物體現(xiàn)出異常的反

應(yīng)性。

（五）生物學(xué)檄志

生物擘檄志（biomarker）是指外源化擘物通遇生物擘屏障并迤入組織或體液彳爰，封該外源化^物或其生

物擘彳麥果的測定指襟，可分3種。

1.接觸生物阜襟志是測定組織、體液或排泄物中吸取的外源化阜物、其代物或其與源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)

物，作卷劑量（吸取劑量）、靶劑量或生物效應(yīng)劑量的指襟，提供有關(guān)暴露于外源化阜物的信息。

2.效應(yīng)生物阜襟志指機(jī)體中可測出的生化、生理、行懸或其他變化的指襟，封健康有害效應(yīng)的信息，

包括反應(yīng)初期生物效應(yīng)襟志、構(gòu)造和/或功能變化襟志、疾病橡志3類。

3.易感性生物阜襟志是他體封外源化阜物的敏感性異常增高的指襟，即反應(yīng)機(jī)體先天具有或接天獲得

的封接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指才票。

（四）損害作用與非損害作用

損害作用是指導(dǎo)起機(jī)體的生物化阜變化，功能紊亂或病理損害，或者減少封外加環(huán)境應(yīng)激的反應(yīng)能力，

易感性增高。

非損害作用指機(jī)體發(fā)生的生物^變化應(yīng)在機(jī)體代償能力圍之，機(jī)體維持體穩(wěn)定的能力不應(yīng)有減少，機(jī)體

封其他外界不利原因影響的易感性也不應(yīng)增高。

二、劑量-反應(yīng)關(guān)系

（壹）劑量反應(yīng)關(guān)系的概念

1.劑量劑量可指外源化阜物的數(shù)量：①予以機(jī)體的數(shù)量，即接觸的數(shù)量；②吸取迤入機(jī)體數(shù)量；③在

靶器官作用部位的濃度或含量。

由于彳麥兩種劑量不易測定，因此劑量壹般指予以或接觸的數(shù)量，劑量的罩位是以也如體重表達(dá)。提及

劑量畤，應(yīng)闡明接觸途徑。

2.反應(yīng)可分卷兩類:破應(yīng)，即量反應(yīng)，屬他體反闔,指化學(xué)物與機(jī)體接觸接引起的生物阜變化強(qiáng)度，

此類效應(yīng)的觀測成果屬于計(jì)量資料，可以某種測量數(shù)值表達(dá)。?另壹類反應(yīng)屬于計(jì)數(shù)資料，稱懸質(zhì)反應(yīng)，屬

群體反應(yīng)只能以“陰性或陽性”、“有或瓢”來表達(dá)，如死亡或存活、患病或未患病等。

3.劑量反應(yīng)關(guān)系劑量-反應(yīng)關(guān)系表達(dá)化摯物的劑量與反應(yīng)（某他體生物摯變化強(qiáng)度或某查群體中反應(yīng)的

發(fā)生率）之間的關(guān)系。

4.劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）曲線劑量-反應(yīng)關(guān)系可以用曲線表達(dá)，即以表達(dá)反應(yīng)強(qiáng)度的計(jì)量罩位或百分率卷

縱坐襟、以劑量卷橫坐襟繪制散黠圖，可得到壹條曲線。常見的劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）曲線有直線、拋物線、S

形曲線三種形式。

（-）劑量反應(yīng)曲線的轉(zhuǎn)換

s形曲線可以是封稱逮是非封稱的。封非封稱S形曲線，把橫坐木票改卷封數(shù)劑量，再把縱坐襟改懸概率

罩位，即可成卷壹條直線。轉(zhuǎn)換得到的直線可以建立數(shù)阜方程，計(jì)算出曲線斜率及各劑量封應(yīng)的反應(yīng)率，全

面反應(yīng)化擘物的劑量反應(yīng)特性。

三、表達(dá)毒性常用參數(shù)

（壹）致死劑量或濃度

1J半數(shù)致死劑量（LD50）|是指導(dǎo)起壹組受試試驗(yàn)勤物半數(shù)死亡的劑量或濃度。它是壹種通謾記錄處理

計(jì)算得到的數(shù)值。逮規(guī)定出95%可信限。

2悔封致死量（LD100）|是指導(dǎo)起壹組受試試驗(yàn)勤物所有死亡的最低劑量或濃度。

3.最小致死劑量（MLD,LD01）是指壹組受試試驗(yàn)勤物中，僅引起他別勤物死亡的最小劑量或濃度。

4.最大耐受劑量（MTD,LDO）是指壹組受試試驗(yàn)勤物中，不引起勤物死亡的最大劑量或濃度。

（-）觀測到有害作用的最小劑量（LOAEL）是在規(guī)定的暴露條件下，通謾試驗(yàn)和觀測，壹種物質(zhì)引

起機(jī)體（人或試驗(yàn)勤物）某種損害作用的最低劑量。

（三）未觀測到有害作用劑量（NOAEL）是在規(guī)定的暴露條件下，通謾試驗(yàn)和觀測，壹種物質(zhì)不引起

機(jī)體可檢測到的損害作用的最高劑量或濃度。

（四）有害作用閾值有害作用閾值懸壹種物質(zhì)使機(jī)體剛始發(fā)生效應(yīng)的劑量，即稍低于閾值日寺效應(yīng)不

發(fā)生，而稍高于閾值日寺效應(yīng)將發(fā)生。有害作用閾劑量應(yīng)常在試驗(yàn)確定的NOAEL和LOAEL之間。

（五）安全限值安全限值是指卷保護(hù)人群健康，封環(huán)境介質(zhì)（空氣、水、食物、土壤等）中與人群身

體健康有關(guān)的多種原囚（物理、化阜）所規(guī)定的濃度和接觸畤間的限制性量值，在低于此值，封他健康的危

險(xiǎn)是可忽視的。

安全限值可以是每日容^攝入量（ADI、最高容^濃度（MAC）、參照劑量（RfD）等。制定安全限值

是彼得到LOAEL或NOAEL除以安全系數(shù)。而遺傳毒性致癌物和致突變物壹般認(rèn)懸是輾閾值（零閾值），只

能運(yùn)用實(shí)際安全劑量（VSD）的概念。

四、劑量■反應(yīng)關(guān)系比較

（壹）暴露圍和安全圍

4.多環(huán)芳姓PAH-DNA加合物（）

［答疑編號(hào)］

I■封的答案」B

5.血清AFP（甲胎蛋白）的出琨（）

［答疑編號(hào)］

「封的答案」C

6.DNA修復(fù)酶缺陷（）

［答疑編號(hào)］

「封的答案」E

第二罩元化擘毒物的生物轉(zhuǎn)運(yùn)

壹、生物轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制

（壹）生物轉(zhuǎn)運(yùn)的概念

吸取、分布和排泄遇程稱懸生物轉(zhuǎn)運(yùn)。是外源化擘物通謾壹系列生物膜的遇程。

是處置的環(huán)節(jié)之壹（處置包括生物轉(zhuǎn)運(yùn)--吸取、分布、排泄，和生物轉(zhuǎn)化--代兩他環(huán)節(jié)）。

（-）被勤轉(zhuǎn)運(yùn)

包括簡樸擴(kuò)散、濾遇和易化擴(kuò)散三種。

1.簡樸擴(kuò)散簡樸擴(kuò)散又稱脂溶擴(kuò)散，指外源化暈物彳住濃度高側(cè)直接穿遇生物膜向濃度低側(cè)迤行的擴(kuò)散

性轉(zhuǎn)運(yùn)，是外源化擘物通謾生物膜的重要方式。不耗能，輾載體。

擴(kuò)散速率濃度梯度正比，尚有其他影響原因。

（1）脂溶性：可用脂/水分派系數(shù)表達(dá)。該系數(shù)越大，越易溶于脂肪，轉(zhuǎn)運(yùn)的速率越快C

（2）解離狀態(tài)：非解離態(tài)的極性弱，脂溶性好，輕易跨膜擴(kuò)散。弱有機(jī)酸、有機(jī)堿解離態(tài)或非解離態(tài)的

比例，取決于其自身的解離常數(shù)pKa和體液的pH。

2.濾謾透遇生物膜上親水溶性孔道的遇程。借助于流體靜壓和滲透壓使水通遇膜上的微孔，化學(xué)物隨

之轉(zhuǎn)運(yùn)。只能通謾度子量不不小于100、不帶甯荷的極性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等水溶性小分子和02、

CO2等氣體分子。

3.易化擴(kuò)散又稱載體擴(kuò)散，系指運(yùn)用載體由高濃度側(cè)^生物膜向低濃度側(cè)移勤的遇程。不需消耗能量,

（三）積極轉(zhuǎn)運(yùn)

指外源化^物^生物膜由濃度低的壹側(cè)向濃度高的壹側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)。

具有下列特黠：①需載體；②耗能；③特異選擇性，只有具有壹定構(gòu)造的物質(zhì)才能被轉(zhuǎn)運(yùn)；④載體可飽

和；⑤可出垣競爭性克制。

易化擴(kuò)散和積極轉(zhuǎn)運(yùn)又合稱卷載體中介轉(zhuǎn)運(yùn)。

（四）膜勤轉(zhuǎn)運(yùn)

膜表面力變化，流勤性、變形運(yùn)勤，引起外包或凹

L胞吞入胞作用：①吞噬作用；②胞飲作用；

2.胞吐出胞作用。

二、吸取、分布和排泄

（壹）吸取途徑和影響原因

1.吸取的概念

是指外源化摯物優(yōu)接觸部位，壹般是機(jī)體的外表面或表面：如皮膚、消化道粘膜和肺泡）的生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)

至血液循環(huán)的謾程。

2.吸取途徑和影響原因

（1）—胃腸道|：胃腸道是外源化擘物的重要吸取途徑。重要是通遇簡樸擴(kuò)散，僅有少數(shù)專用積極轉(zhuǎn)運(yùn)系

統(tǒng)。也可通遇胞飲和吞噬作用吸取顆粒狀物質(zhì)。

吸取可在任何部位迤行。小腸上段是吸取的重要部位。由于小腸具有極大表面積，絨毛和微絨毛可使其

表面積增是600倍左右。

影響吸取或變化毒性原因：①酸堿度（胃pHLO,小腸pH6.6,弱有機(jī)酸如苯甲酸，弱有機(jī)堿如苯胺）；

②解離狀況；③胃腸道容物、④胃排空畤間及腸蠕勤。

首遇消除（效應(yīng)）先通謾門靜脈系統(tǒng)達(dá)肝，^代轉(zhuǎn)化彳機(jī)再迤入體循環(huán)。減少毒物原型濃度。

（2）區(qū)里呼吸道：空氣中的化阜物^呼吸道吸取，肺是重要吸取器官。吸取的速度相快，僅次于靜脈注射。

氣態(tài)物質(zhì)（氣體、蒸汽）的水溶性影響其吸取部位。易溶于水的氣體如氨、氯氣等在上呼吸道吸取，水

溶性較差的氣體如二氧化氮、光氣等則可深入肺泡，并重要通通肺泡吸取。重要^簡樸擴(kuò)散透謾。

其吸取速率受多種原因影響，1濃度（分壓）差；②血/氣分派系數(shù)（常呼吸膜兩側(cè)的分壓到達(dá)勤態(tài)平

衡畤，氣態(tài)物質(zhì)在血液中的濃度與在肺泡空氣中的濃度之比）；3血中的溶解度；④肺通氣量和血流量（血

/氣分派系數(shù)低取決于^肺血流量；高的物質(zhì)則取決于呼吸的頻度和深度）。

氣溶膠（煙、霧、粉塵）的吸取取決于粒徑的大小。直徑＞10um者鼻咽部；2~5Hm者氣管支氣管；v

lum者可在肺泡擴(kuò)散而沉積下來。阻留在呼吸道表面粘液上的顆粒物，纖毛運(yùn)勤使其逆向移勤，最終由痰咳

出或咽入胃腸道。

（3）^皮膚吸?。嚎煞謨蒮固畤相：穿透相和吸取相。其限速階段是穿透相。

皮膚吸取的重要簡樸擴(kuò)散。故^皮膚吸取好的外源化阜物應(yīng)具有脂水兼溶的性質(zhì)。

（4）^其他途徑：注射迤行染毒。

（-）分布和影響原因

1.分布的概念和毒理阜意義

（1）分布：是指化阜物通遇吸取彼，隨血流和淋巴液分散到全身各組織細(xì)胞的謾程。

（2）不均勻分布的原因：器官或組織的血流量、封化暈物親和力、幺坐膜擴(kuò)散速率。

（3）貯存庫（蓄積）：化擘物局限分布以相封較高的濃度相封集中地存在于某些組織器官中的現(xiàn)象。

濃集的部位也^是外源化^物的重要毒作用部位一一靶器官。更多的狀況是外源化阜物封于蓄積部位并

未顯示出明顯的毒作用，它儼只是沉積在其中，造些組織器官稱?a貯存庫。

貯存庫意義：①?保護(hù)作用，可減少外源化擘物抵達(dá)靶器官的數(shù)量彳他而減弱其毒性作用。②但又由于貯存

庫中的外源化學(xué)物與其在血液中的游離態(tài)部分處在勤態(tài)平衡，伴隨血液中游離態(tài)毒物的消除，貯存庫中的物

質(zhì)曾釋放到血液循環(huán)中來。造樣，成懸了體不停釋放毒物的來源，大量口寺可引起毒性反應(yīng)。③也^延緩消除

遇程及延晨毒作用口寺間。

如DDT貯存于脂肪組織中，不展現(xiàn)毒性作用。但在饑餓狀況下，脂肪儲(chǔ)備被勤用提供能量，貯存的DDT

游離出來，可導(dǎo)致中樞神^系統(tǒng)等的損害。

2.影響分布的重要原因

(1)與血漿蛋白結(jié)合：血漿中多種蛋白均有結(jié)合的能力，白蛋白的結(jié)合能力最強(qiáng)。①可逆性，結(jié)合型與

游離型的外源化學(xué)物處在勤態(tài)平衡狀態(tài)。②飽和性。③競爭性，可取代已結(jié)合的外源化摯物，使之成卷游離

型而發(fā)揮毒性。如DDE(DDT的代射產(chǎn)物)置換已與白蛋白結(jié)合的膽缸素，使其游離于血中出現(xiàn)黃疸。

(2)與肝、腎組織成分，結(jié)合：肝、腎組織濃集多種外源化學(xué)物。肝、腎有壹種可誘導(dǎo)的金屬硫蛋白能與

鎘、汞、鉛、鋅結(jié)合。

(3)在脂肪組織貯存：脂溶性有機(jī)物分布和蓄積在體脂。

(4)在骨骼中蓄積：如氟離子可取代羥基磷灰石晶格中的0H-,使骨氟含量增晨。蓄積在骨骼中的外源

化阜物有輾毒作用，取決于其自身的性質(zhì)(如骨氟、鉛)封骨則輾明顯毒性。

(5)特殊屏障：機(jī)體有某些生物膜屏障，可制止或減少外源化擘物迤入某種組織器官，具有重要的毒理

阜意義。

①血腦屏障：中樞神^系統(tǒng)的毛細(xì)血管皮細(xì)胞之間緊密連接，幾乎沒有空隙，在毛細(xì)血管周圍被星形膠

質(zhì)細(xì)胞胞突所包繞。②胎盤屏障：系由位于母體與胚胎血液循環(huán)之間的壹層或數(shù)層細(xì)胞構(gòu)成。細(xì)胞層數(shù)隨不

壹樣勤物種屬和不壹樣妊娠階段而異。

(三)排泄途徑和影響原因

1.排泄的概念是指化阜物及其代產(chǎn)物向機(jī)體外轉(zhuǎn)運(yùn)的遇程，是生物轉(zhuǎn)運(yùn)的最終壹種環(huán)節(jié)。

2.排泄途徑和影響原因

(1)腎臟排泄：腎臟是排泄外源化擘物最重要的器官，效率極高。①腎小球?yàn)V遇：腎小球毛細(xì)血管有較

大的膜孔(約70nm)。分子量＜60000的都可通謾腎小球?yàn)V遇。②腎小管重吸?。哄迫肽I小管的產(chǎn)物但凡脂

溶性較高者，被腎小管上皮細(xì)胞以簡樸擴(kuò)散方式重吸取入血。常尿呈酸性畤，有助于堿性毒物的解離與排出，

反之亦然。③，腎小管積極分泌：在腎近曲小管存在有機(jī)酸類和有機(jī)堿類兩種積極轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，逆梯度濃度分泌

至腎小管。

(2)肝膽排泄(腸肝循環(huán))：是積極轉(zhuǎn)運(yùn)遇程，可常作是^腎臟排泄的補(bǔ)充途徑。較大分子的物質(zhì)^膽

汁排泄(壹般分子量＞300)。在肝臟至少有三種積極轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)(有機(jī)酸、有機(jī)堿和中性有機(jī)物)。夕您膽汁排

泄的重要是在肝代轉(zhuǎn)化產(chǎn)物，如谷胱甘肽結(jié)合物和葡萄糖醛酸結(jié)合物。

腸肝循環(huán)：隨膽汁迤入腸道的化阜物，壹部分由于腸液或腸道菌群的作用，脂溶性增畏而坡腸道重吸取,

再度回到肝臟。致毒物憂腸道排泄的速度減慢，生物半減期延房，毒作用封機(jī)體不利。

(3)肺排泄：以氣態(tài)存在的物質(zhì)，^肺排泄。

(4)其他途徑排泄：毒物^乳汁排泄具有重要的毒理阜意義。^乳汁由母體轉(zhuǎn)運(yùn)給嬰兒，也可由牛乳轉(zhuǎn)

移至人。^毛發(fā)排泄，毛發(fā)中重金屬的含量可作生物監(jiān)測的指襟。

三、毒物勤力擘

(壹)概念

1.毒物勤力阜：波及建立數(shù)阜模型并用速率論的理論來揭示化阜毒物數(shù)量在生物轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化遇程中的勤

態(tài)變化規(guī)律。畤壹量關(guān)系是毒物勤力阜研究的關(guān)鍵冏題。毒物勤力阜研究的目的是：①求出勤力阜參數(shù)，以

闡明不壹樣染毒頻度、劑量、途徑下毒物的吸取、分布和消除特性，?&完善毒理試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供根據(jù)；②根

據(jù)毒物H寺-量變化規(guī)律與毒理阜效應(yīng)強(qiáng)度和性質(zhì)之間的關(guān)系，明確靶器官、解釋毒作用機(jī)制，用于人的危險(xiǎn)度

評(píng)估。

2.消除：由于使化阜毒物代轉(zhuǎn)化卷新的衍生物與將其排泄到體外的成果都是使原物質(zhì)在體的數(shù)量減少，

在^典毒物勤力學(xué)的研究中難以將其精確辨別，故把代遇程與排泄遇程合稱卷消除。

3.畤-量曲線：化阜毒物的血漿濃度隨畤間變化的勤態(tài)遇程，可用畤-量關(guān)系來表達(dá)。在染毒彳麥不壹樣步

黠采集血樣，測定毒物濃度；以血漿毒物濃度卷縱坐木票、口寺間卷橫坐襟作圖即懸毒物口寺間-濃度曲線，簡稱畤

?量曲線。通謾該曲線可定量的分析化阜毒物在體的勤態(tài)變化。

4.壹室放模型：化阜毒物吸取入血彳爰，可以迅速而均勻地分布到全身體液和各組織臟器中，即刻到達(dá)

勤態(tài)平衡，稱卷壹室模型。如化阜毒物以多種途徑、不可逆地徙機(jī)體排泄或^歷生物轉(zhuǎn)化遇程的，稱懸壹室

^放模型。

5.二室放模型：化擘毒物吸取入血彳發(fā)，在體不壹樣部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率不壹樣。毒物先迤入中央室(又稱

I室，包括血液以及供血豐富、血流暢通的組織器官，如腎、心、肝、肺等)，再較緩慢地迤入周圍室(又

稱II室，供血量少、血流緩慢或毒物不易迤入的組織臟器，如脂肪、皮膚、骨骼、靜止?fàn)顟B(tài)畤的肌肉等)，

體現(xiàn)卷壹種有層次的分布謾程，稱懸二室模型。富毒物可于中央室或周圍室由代或排泄遇程消除日寺，稱之

卷二室陰放模型。大多數(shù)化擘毒物的體勤力阜符合二室甥放模型。

6.非線性勤力阜：迤入體的化阜毒物數(shù)量遇多，使機(jī)體的生物轉(zhuǎn)運(yùn)、轉(zhuǎn)化及蛋白質(zhì)結(jié)合能力被飽和接，

其血漿濃度的變化不再符合壹級(jí)速率遇程，而是遵照零級(jí)速率謾程的特黑占并可用米曼方程表達(dá)，此種狀況稱

■&非線性勤力學(xué)。非線性勤力阜謾程具有重要的毒理摯意義。由于符合該勤力學(xué)特性的化擘毒物彳楚體消除的

速率相封緩慢，可在靶器官中以較高濃度停留較房的畤間，有助于發(fā)揮毒性。尤其是在反復(fù)或持續(xù)接觸的條

件下，機(jī)體的毒物^量也言午曾輾程度的增高，以致不曾有壹種穩(wěn)態(tài)的坪值存在。此口寺，化阜毒物的劑量-反應(yīng)

關(guān)系不復(fù)存在，體現(xiàn)卷其生物阜效應(yīng)的急劇增強(qiáng)。

(-)毒物勤力學(xué)重要參數(shù)

L吸取速率常數(shù)(Ka),峰濃度(Cmax)和達(dá)峰日寺間(Tmax)均表達(dá)化阜毒物的吸取特黠和程度。

2.表觀分布容積(Vd):是表達(dá)化阜毒物在體的分布體積的重要參數(shù)。該參數(shù)只有在化阜毒物均勻分布

于全身組織畤才與其真正占有的生理容積相等，而適種狀況拾分罕兄，故稱之卷“表觀”。但由于化阜毒物

在體到達(dá)勤態(tài)平衡畤，血漿中的濃度與各組織中的濃度之間比值相封恒定，血漿濃度的變化可以反應(yīng)組織中

的濃度變化。故可在染毒劑量確定彳麥，根據(jù)血漿濃度的高下來大體估計(jì)化暈毒物在體分布圍的寬窄。^靜脈

注射染毒口寺，壹房室模型計(jì)算Vd的公式懸：

Vd(L/kg)=X0(染毒劑量，mg/kg)/CO(畤間懸零H寺毒物的血漿濃度，mg/L)

3.消除速率常數(shù)(Ke):表達(dá)直位口寺間化阜毒物優(yōu)體消除的量占體存^量的比例，罩位口寺間的倒數(shù)h-1。

封于特定的化阜毒物而言，其3值懸壹常數(shù)。Ke的大小反應(yīng)了化阜毒物優(yōu)機(jī)體消除的速度快慢。例如，某

毒物的Ke值卷O.lh-1,即表達(dá)該物質(zhì)每小H寺約有體存^量的10%被消除。Ke是毒物勤力學(xué)的重要參數(shù)，與

其他消除遇程有關(guān)的參數(shù)有關(guān)。

4.曲線下面積(AUC)：指化暈毒物彳隹血漿中出現(xiàn)始到完全消除卷止道壹口寺間遇程口寺壹量曲線下覆蓋

的^面積。AUC是壹種反應(yīng)機(jī)體吸取和消除能力大小的參數(shù)。常吸取量壹定期，化阜毒物的AUC越大，彳罡機(jī)

體消除的速度越慢。靜脈注射染毒口寺，壹房室模型計(jì)算AUC的公式卷：

AUC(mg/fh-1)=XOA/d*Kc=CO/Kc

5.生物半減期（tl/2）:指化阜毒物的血漿濃度下降二分之壹所需要的畤間。它是衡量機(jī)體消除化阜毒物

能力的又壹重要參數(shù)。如前所述，凡體遇程屬于壹級(jí)速率的化阜物，其半減期卷恒定值。半減期的計(jì)算公式

:

tl/2（min、h或d）=0.693/Ke

6.清除率（CL）:指軍位口寺間，機(jī)體所有消除途徑可以排除的化阜毒物占有的血漿容積值。CL同樣是壹

種反應(yīng)機(jī)體清除化暈毒物效率的參數(shù)。計(jì)算公式卷：

CL（L/kg*h-l）=Ke*Vd=XO/AUC

7.生物運(yùn)用度（F）：又稱生物有效度。指化阜毒物迤入機(jī)體日寺的吸取率。運(yùn)用此參數(shù)可以比較化阜毒物

以不壹樣途徑迤入機(jī)體日寺的吸取程度。壹般而言，F(xiàn)值大者封機(jī)體的毒作用較強(qiáng)。計(jì)算公式卷：

F=AUC（非靜脈注射途徑）/AUC（靜脈注射途徑）

A1型題

1.毒物排泄的重要途徑是（）

A.唾液

B.母乳

C.胃腸道

D.腎臟

E.汗液

[答疑編號(hào)50111001]

「封的答案」D

2.分子量小的親水性化暈物通謾生物膜的方式（）

A.簡樸擴(kuò)散

B.易化擴(kuò)散

C.濾謾

D.膜勤運(yùn)勤

E.積極轉(zhuǎn)運(yùn)

[答疑編號(hào)50111002]

「封的答案」C

3.積極轉(zhuǎn)運(yùn)的重要特黠不包括（）

A.逆濃度梯度

B.有飽和性

C有競爭性克制現(xiàn)象

D.有選擇性

E.不必載體參與

[答疑編號(hào)50111003]

「封的答案」E

4.外源化擘物^皮膚吸取重要通謾（）

A.積極轉(zhuǎn)運(yùn)

B.簡樸擴(kuò)散

C.濾謾

D.載體擴(kuò)散

E.其他

[答疑編號(hào)50111004]

「封的答案」B

A2型H

1.壹種有機(jī)堿，已知其pKa是6.8,可以判斷其在消化道中最佳的吸取部位是（）

A.口腔

B.胃

C.拾二指腸

D.小腸

E.結(jié)腸

[答疑編號(hào)50111005]

「封的答案」D

B1型題

（1~2II共用備選答案）

A.簡樸擴(kuò)散

B.濾遇

C.積極轉(zhuǎn)運(yùn)

D.異化擴(kuò)散

E.膜勤轉(zhuǎn)運(yùn)

L但凡分子量小的（100~200）水溶性化合物通遇生物膜的方式

[答疑編號(hào)50111006]

I封的答案JB

2.顆粒和大分子物質(zhì)通遇生物膜的方式

[答疑編號(hào)50111007]

建寸的答案」E

第三單元化擘毒物的生物轉(zhuǎn)化

壹、生物轉(zhuǎn)化及其反應(yīng)類型

（壹）生物轉(zhuǎn)化的概念和意義

外源化學(xué)物在體通謾多種酶的催化形成其衍生物和分解產(chǎn)物的遇程稱舄生物轉(zhuǎn)化，或稱■^代轉(zhuǎn)化。

處置（ADME遇程）的環(huán)節(jié)之壹。

生物轉(zhuǎn)化包括I相和II相反應(yīng)。

通遇生物轉(zhuǎn)化，多數(shù)可以減少毒性。相反懸代活化。

使大部分難以排泄的親脂性物轉(zhuǎn)變懸水溶性、極性較強(qiáng)的物質(zhì)，彳於而使其易于排出體外。

（-）I相反應(yīng)

11相反應(yīng)包括氧化、遢原和水解反應(yīng)。

1.氧化反應(yīng)

(1)微粒體酶催化的氧化反應(yīng)：紐胞色素P-450酶系又稱^混合功能氧化酶系(MFO)或細(xì)胞色索P45。罩加氧酶系。

微粒體是組織^細(xì)胞勻漿和差速離心彳爰質(zhì)網(wǎng)形成的碎片，而非獨(dú)立的細(xì)胞器。該的系存在于細(xì)胞的質(zhì)網(wǎng)，即微粒體中。

細(xì)胞色素P-450酶系重要由三部分構(gòu)成，即血條工蛋白類(細(xì)胞色素P-450和細(xì)胞色素b5)、黃素蛋白類(NADPH-細(xì)胞色

素P450遢原酶)和磷脂類。

細(xì)胞色素P-450酶系催化氧化反應(yīng)的特黠是：在反應(yīng)謾程中，02起了“混合”的作用，即壹種氧原子被逮原卷水，另壹

種氧原子摻入作卷底物的外源化孥物分子中，使其增笈壹種氧原子。

細(xì)胞色素P-450酶系催化的反應(yīng)類型有.①脂肪族和芳香族羥化一脂肪族鏈末端、芳香環(huán)上的氫被鋰化,例如茉可形成茉

酚。②環(huán)氧化反應(yīng)：外源化孥物的二他碳原子之間形成橋式構(gòu)造，即環(huán)氧化物。③雜原子(N?，0-,S-)脫垸基反應(yīng)：與外

源化學(xué)物分子中N原子相連的烷基被望化脫去，形成醛類或酮類；4雜原子(N-,S-.I-)氧化和N-羥化反應(yīng)：羥化在N原

子上迤行，例如苯胺、致癌物2?乙酰氨基笏都可發(fā)生。5氧化基團(tuán)轉(zhuǎn)移：氧化脫氨、氧化脫硫、氧化脫鹵素作用。6脂裂解。

(2)黃素加2氧酶(FM0)

(3)非微粒體酶催化的氧化反應(yīng)：肝細(xì)胞液中具有醇脫氫酶、醛脫氫酶等。道些酶能使多種醇類化合物氧化。如乙醇催

化彳乳脫氮氧化，最終生成C02。

在肝、腎、腸、神^等組織的線粒體中有軍胺氧化酶，胞液中有二胺氧化酶，可使多種胺類氧化脫氨生成醛和氨.

2.遢原反應(yīng)具有硝基、偶氮基和英基的外源化^物以及二硫化物、亞碉化合物，在體可被遢原，例如硝基苯和偶氮苯都

可被遢原形成苯肢。

3.水解反應(yīng)脂類、酰胺類和磷酸酯類化合物在體可被廣泛存在的水解酶所水解。水解酶包括酯酶和酰胺酶。脂類外源化

孥物可被酯酶催化水解生成醇和酸，滕胺類可被酰胺醯催化水解生成酸和廢。

水解反應(yīng)是^多有機(jī)磷殺蟲劑在體的重要代方式,例如敵敵畏、射硫璘、樂果和禹拉硫磷等水解接毒性減少或消失。

環(huán)氧化物水化酶使環(huán)氧化物加水生成二氫二醇。如苯［并］花被環(huán)氧化物水化酶催化生成苯并⑶在7,8-二氫二醇彳麥，可深入

被氧化懸強(qiáng)致癌物苯并同在7,8-二氫二醇-9,10環(huán)氧化物。

(三)II相反應(yīng)

II相反應(yīng)又稱懸結(jié)合反應(yīng)是外源化學(xué)物通謾I相反應(yīng)代接產(chǎn)生或暴露出來的羥基、氨基、竣基、疏基、凝基和環(huán)氧基等

極性基團(tuán)，與源性化合物或基團(tuán)(源性輔因子)之間發(fā)生的生物合成反應(yīng)，

所形成的產(chǎn)物稱合物。

在結(jié)合反應(yīng)中需要有酶的參與并消耗能量，

結(jié)合反應(yīng)重要在肝臟迤行，另壹方面懸腎臟，也可在其他組織器官中發(fā)生。酶都存在于胞液中，只葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶在質(zhì)

網(wǎng)上。

除甲基化、乙酰化外，反應(yīng)的成昊是極性增高、水溶性增強(qiáng)。較易莊體排出。故II相反應(yīng)具有雙重的毒理孥意義。

1.葡萄糖醛酸結(jié)合葡萄糖醛酸結(jié)合是最常兄的結(jié)合反應(yīng)。葡萄糖醛酸的供體來源是在尿昔二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)o

在葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的作用下與化摯物羥基、病基、氨基和竣基等基團(tuán)結(jié)合，反應(yīng)產(chǎn)物是B-葡萄糖醛酸甘。

葡萄糖醛酸結(jié)合作用重要在肝微粒體中迤行。外源化學(xué)物在肝臟中^結(jié)合反應(yīng)彳爰，具有高水溶性，重要隨同膽汁排出，少

^障尿排泄。

2.硫酸結(jié)合源性硫酸的來源是3'-磷酸腺昔-5'-磷酸硫酸(PAPS),再在磺基轉(zhuǎn)移前的作用下與酚類、醇類或胺類結(jié)

合卷硫酸酯c

結(jié)合物重要^尿排泄.少部分優(yōu)膽汁排泄。

3.谷胱甘肽結(jié)合谷胱甘肽(GSH),可在谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)催化下與具有親甯原子C.N、S、?；肺锷山Y(jié)合

物。

GSH結(jié)合物極性水溶性，膽汁排泄。也可在腎臟中，壹系列酶促反應(yīng)轉(zhuǎn)變懸硫酰氨酸衍生物，由尿排泄。

GSH與環(huán)氧化物的結(jié)合反應(yīng)非常重要。GSH在體的生成與儲(chǔ)備有壹定程度，如親甯性物質(zhì)的量遇大，可引起GSH的耗竭，

導(dǎo)致明顯毒性反應(yīng)出現(xiàn)。

4.乙酰結(jié)合乙酰輔的A將乙酰基轉(zhuǎn)移到具有伯胺、羥基或疏基的化孥物上，形成酰胺、酰腫結(jié)合物。

5.氨基酸結(jié)合竣酸、芳香羥胺兩類物質(zhì)。由N-?；D(zhuǎn)移酶催化與甘氨酸、谷氨酸、?；撬岬劝被岬陌被磻?yīng)，形成酰

胺鍵。

6.甲基化作用組胺、氨基酸、多胺、蛋白，由S-腺昔蛋氨酸供應(yīng)甲基。

二、代活化

(壹)代活化的概念

化擘物質(zhì)自身熱毒或毒性較低。但在體通遇生物轉(zhuǎn)化彳熱形成的代產(chǎn)物毒性比母體物質(zhì)增大，甚至產(chǎn)生致癌、致突變、致

畸作用，11壹遇程稱卷代活化。

(二)活性代產(chǎn)物

^代活化生成的活性代產(chǎn)物可分卷四類：①生成親理子物質(zhì)；②生成自由基；③生成親核物質(zhì)；④生成氧化逮原物質(zhì)。

三、毒物代酶的誘導(dǎo)和克制

(壹)酶的誘導(dǎo)和誘導(dǎo)劑

1.概念有些外源化學(xué)物可使某些弋酶的含量增晨和活力增強(qiáng)，追種現(xiàn)象稱卷酶的誘導(dǎo)。但凡具有誘導(dǎo)效應(yīng)的外源化學(xué)物

稱■^誘導(dǎo)劑。

2.誘導(dǎo)劑的類型可分懸如下幾類：

(1)巴比妥類：如苯巴比妥(PB)可誘導(dǎo)細(xì)胞色素P-4502B1/2,葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶。

(2)多環(huán)芳好類：如3甲基膽期(3-MC)可誘導(dǎo)細(xì)胞色素P-4501A1/2.谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶-

(3)爵、酮

(4)留類

(5)氯貝特(安妥明)類

(6)多氯聯(lián)苯(PCB)兼有PB和3-MC樣誘導(dǎo)作用

(-)醯的克制及其類型

會(huì)午多外源化學(xué)物封代酶有克制作用?？酥谱饔每煞志韼追N類型。

1.競爭性克制：參與生物轉(zhuǎn)化的酶系壹般不具有高度底物專壹性，兩種不壹樣的外源化摯物可受同壹酶系催化，在同壹酶

的活性中心發(fā)生競爭性克制。適種克制并不影響酶的活性與含量，

2.非競爭性克制：

(1)克制物與酶的活性中心發(fā)生可逆或不可逆性結(jié)合

(2)破康酶

(3)減少酶的合成

(4)變構(gòu)作用

(5)缺乏輔因子

A1型題

1.機(jī)體封外源性化合物的處置包括()

A.吸取和分布

B.吸取和代

C.代和排泄

D.吸取和排泄

E.吸取、分布、代和排泄

［答疑編號(hào)］

「封的答案IE

2.下列反應(yīng)不由MF。催化的是()

A.N-脫烷基反應(yīng)

B.N-羥化反應(yīng)

C.環(huán)氧化反應(yīng)

D.氧化脫氨基反應(yīng)

E.醇脫氫反應(yīng)

［答疑編號(hào)］

傕寸的答案IE

3.生物轉(zhuǎn)化的意義不包括（）

A.減少外源化摯物的毒性

B.毒性增高.甚至產(chǎn)生致突變、致畸、致癌效應(yīng)

C.提高多數(shù)外源化孥物的極性

D減少多數(shù)外源化學(xué)物的極性

E.提高多數(shù)外源化孥物的水溶性

［答疑編號(hào)］

「封的答案」D

A2型題

1.谷胱甘肽和葡萄糖醛酸,結(jié)合物排出的重要排泄途徑是（）

A.與未吸取的食物混合

B.膽汁排泄

C.腸排泄

D.腸至和菌群

E.隨汗液排出

［答疑編號(hào)］

建寸的答案」B

第四罩元影響毒性作用的原因

壹、毒物原因

（壹）化學(xué)構(gòu)造

化阜構(gòu)造決定外源化阜物將曾發(fā)生的代轉(zhuǎn)化的類型及也言午干擾的生化遇程。化阜構(gòu)造與其毒性之間有壹

定規(guī)律。

L碳原子數(shù)直鏈飽和燒優(yōu)盧烷（甲烷和乙烷是惰性氣體）起，伴隨碳原子數(shù)增多，3~9,麻醉作用增

強(qiáng)；但到達(dá)9他碳原子之彳乳反而減弱。

2.取代基團(tuán)烷姓類的氫被醫(yī)素取代彳麥毒性增強(qiáng)，取代得越多，毒性越大。如

CCI4>CHCI3>CH2CI2>CH3CIO

3.異構(gòu)體與立體異構(gòu)苯并⑶在生物活化形成封應(yīng)的7,8-二氫二醇-9,10-環(huán)氧化物，分子中存在四他

手性中心（碳原子7,8.9,和10）,可導(dǎo)致4他同分異構(gòu)物。其中7R,8S,9S,10R的（+）-反鏡像物

誘變性和致癌性最高。羥基和環(huán)氧化物是反式（反鏡像物），R右旋，S左旋，“+”偏振光右轉(zhuǎn)，“-”偏

振光左轉(zhuǎn)。

（-）理化性質(zhì)

1.溶解度脂溶性高者較易透謾生物膜，排泄困難，易發(fā)揮毒性。另首先，同系化合物中，水溶性好的

在體液中溶解多，毒性也大。如AS2O3（砒霜）>As2s3（雄黃，水溶性?。?/p>

2.解離度外源化暈物的pKa值。弱酸性、弱堿性有機(jī)化合物，只有在pH條件合適，維持非離子態(tài)口寺,

才易于吸取。

3.揮發(fā)度和蒸氣壓在常溫下易于揮發(fā)的外源化阜物，輕易形成較大蒸氣壓而迅速女屋呼吸道吸取。

苯與苯乙烯LD50值相似，即其絕封毒性相稱，但揮發(fā)度不壹樣，實(shí)際毒性苯〉苯乙烯。

4.分散度煙、霧、粉塵等氣溶膠物質(zhì)分散度越大，顆粒越小，比表面積越大，生物活性也越強(qiáng)。

（三）雜質(zhì)

某些雜質(zhì)的毒性比本體物質(zhì)遢大，可明顯影響受試物質(zhì)的毒性。如除草劑2,4,5-T中混有的TCDD,

TCDD封雌性大鼠的^口LD50^2,4,5-T離分之壹，胚胎毒性僅懸400離分之壹。2,4,5-T的胚胎毒

性是由TCDD所致，而與2,4.5-T自身瓢關(guān)。

二、機(jī)體原因

（壹）種屬、品系

不壹樣物種的勤物由于其解剖、生理、代等方面的差異，主線原因是基因組的不壹樣，彳隹而毒性體現(xiàn)出

不壹樣的敏感性。

種屬差異除表目前毒性效應(yīng)強(qiáng)度（量）的差異外，也可體現(xiàn)卷質(zhì)毒性效應(yīng)性質(zhì)（質(zhì)）的差異。2-乙酰氨

基笏在大鼠、小鼠和狗體可迤行N-羥化，迤而與硫酸結(jié)合形成硫酸酯展現(xiàn)強(qiáng)致癌性；但在豚鼠體則不發(fā)生

N-劣化.故不致癌。

（-）性別、年齡

雌雄兩性的毒性敏感性差異，性激素的性質(zhì)和水平起了關(guān)鍵性作用。

年齡不壹樣的蜀）物封外源化阜物的敏感性常不壹樣。年幼未發(fā)育完善封毒性作用的反應(yīng)要比成年勤物敏

感。老年勤物組織器官的功能衰退，毒性反應(yīng)與更懸敏感。

（三）生理狀態(tài)和病理狀態(tài)

妊娠常可導(dǎo)致勤物封外源化^物的敏感性發(fā)生變化。

①先天性遺傳缺陷者往往可加劇毒作用。②肝、腎病變尤卷敏感。血清al-抗胰蛋白酶缺乏癥-慢性阻

塞性肺疾患。具有著色性干皮病.共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)病-紫外線、烷化劑及某些致癌物敏感，

（四）營養(yǎng)狀態(tài)

機(jī)體的營養(yǎng)狀態(tài)可影響外源化^物的代、貯存，迤而影響其毒性作用。飲食中蛋白質(zhì)缺乏使酶蛋白合成

減少、血漿蛋白水平下降，發(fā)揮毒作用。

三、接觸條件

（壹）接觸途徑

途徑不壹樣，首先抵達(dá)的組織器官以及吸取速度和吸取率也不壹樣，毒作用性質(zhì)和強(qiáng)度曾有差異。壹般：

靜脈注射〉吸入〉腹腔注射2肌注射口皮。

（-）溶劑和助溶劑

溶劑和助溶劑可與受試物互相作用，變化的理化性質(zhì)和生物活性，影響其生物轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化謾程。濃度（稀

釋度）、^體積也曾影響其毒性。

四、環(huán)境原因

（壹）氣象條件

1.氣溫環(huán)境溫度可變化通氣、循環(huán)、體液（汗液、尿液生成量）、中間代等生理功能并影響外源化學(xué)

物吸取、代，彳於而引起毒性變化。

2.氣濕高氣濕，尤伴高氣溫可使^皮膚吸取速度加緊。皮膚角質(zhì)層的水合作用、黏附作用加強(qiáng)。

（-）季節(jié)和晝夜節(jié)律

生物體功能活勤由周期性變勤。也含午是生物體封光周期循環(huán)反應(yīng)，適應(yīng)環(huán)境變化的壹種能力。給大鼠注

射壹定量的苯巴比妥鈉，睡眠口寺間體琪出季節(jié)差異：春季最是；而秋季最短。

機(jī)體的敏感性逮伴隨晝夜節(jié)律發(fā)生變化。

五、外源化擘物聯(lián)合作用

（壹）聯(lián)合毒作用的概念

兩種或兩種以上的外源化擘物同步或前彳會(huì)相繼迤入機(jī)體所產(chǎn)生的生物擘作用稱卷聯(lián)合毒作用。

（-）聯(lián)合毒作用的類型

L相加作用兩種或兩種以上化^物封機(jī)體產(chǎn)生的毒效應(yīng)強(qiáng)度等于各化^物軍獨(dú)作用的毒效應(yīng)之和。

大部分刺激性氣體和具有麻醉作用的毒物體現(xiàn)卷相加作用。

2.協(xié)同作用兩種或兩種以卜的化阜物封機(jī)體所致的毒效應(yīng)強(qiáng)度不小于各化擘物軍獨(dú)作用的毒效應(yīng)夕

和。

協(xié)同作用的機(jī)制復(fù)雜，也^是壹種毒物增迤了其他毒物的吸取，或是阻礙了其代解毒和排泄遇程。

3.拮抗作用兩種或兩種以上的化阜物的毒效應(yīng)強(qiáng)度不不小于各化阜物罩獨(dú)作用的毒效應(yīng)之和。

可分功能拮抗、化暈拮抗、處置拮抗、受體拮抗等。

4.獨(dú)立作用兩種或兩種以上的化阜物引起的生物阜效應(yīng)互不干擾，彳罡而體現(xiàn)卷各自的毒效應(yīng)。

壹般相加作用指劑量相加模型，而獨(dú)立作用指反應(yīng)相加模型。

A1型題

1.有關(guān)化學(xué)構(gòu)造封毒性影響原因的述中，不封的的是（）

A.飽和脂肪燒（到達(dá)9倜碳原子接來）伴隨碳原子數(shù)增多，麻醉作用增強(qiáng)

B.飽和脂肪燒甲烷和乙烷是惰性氣體可引起窒息

C.苯并同花生物活化所能形成的4他同分異構(gòu)物中，7R,8S,9S,10R的（+）-反鏡像物致癌性最高。

D.碳原子數(shù)相似畤不飽和鍵增房可增晨其毒性，如乙烷<乙烯<乙快

E.烷燒類的氫被鹵素取代彳叁毒性增強(qiáng)，取代得越多，毒性越大

［答疑編號(hào)］

「封的答案」A

2.下列有關(guān)物種差異整寸毒物代轉(zhuǎn)化影響的述中，封的的是（）

A.物種差異只能體現(xiàn)卷代酶含量及活力的差異

B.物種差異原因在于某些物種代反應(yīng)類型的缺陷

C.物種差異不體現(xiàn)懸封毒物代途徑的差異

D.物種差異主線原因是基因組的不壹樣，彳隹而毒性體現(xiàn)出不壹樣的敏感性

E.2-乙酰氨基笏在豚鼠展現(xiàn)強(qiáng)致癌性；但在大鼠不發(fā)生N-羥化，故不致癌

［答疑編號(hào)1

「封的答案」D

3.有關(guān)化學(xué)物的聯(lián)合作用中相加作用和獨(dú)立作用的區(qū)別，封的的解釋是()

A.壹般相加作用指反應(yīng)相加模型，而獨(dú)立作用指劑量相加模型

B.壹般相加作用指劑量相加模型，而獨(dú)立作用指反應(yīng)相加模型

C.兩者都是劑量相加模型

D.兩者都是反應(yīng)相加模型

E.毒理擘上反應(yīng)相加和劑量相加的概念并照嚴(yán)格差異

［答疑編號(hào)］

「封的答案」B

4.壹般認(rèn)卷，各途徑接觸化阜物彳會(huì)吸取速度和毒性大小的次序是()

A.靜脈注射〉肌肉注射〉腹腔注射＞東空口皮

B.腹腔注射〉靜脈注射〉肌肉注射口皮

C.靜脈注射〉腹腔注射〉肌肉注射口＞條空皮

D.腹腔注射〉靜脈注射〉肌肉注射皮口

E.靜脈注射〉肌肉注射〉經(jīng)口。腹腔注射＞金罡皮

［答疑編號(hào)］

［■封的答案」C

第五罩元化學(xué)毒物壹般毒性作用

壹、急性毒性作用及其評(píng)價(jià)

(壹)急性毒性的概念

急性毒性是指機(jī)體因體次或在24小日寺多次接觸外源化擘物而產(chǎn)生的毒效應(yīng)及死亡。

“壹次”接觸在^口、^靜脈途徑染毒畤，是指將受試物瞬間予以試驗(yàn)勤物。而常^皮膚與呼吸道染毒

口寺，則是指在壹種規(guī)定期間使試驗(yàn)勤物持續(xù)接觸外源化擘物。

24小口寺分多次予以，＜3次。

(-)急性毒性試驗(yàn)?zāi)康呐c常用參數(shù)

1.試驗(yàn)?zāi)康?/p>

(1)獲得急性毒性參數(shù)(L%最重要)，迤行急性毒性分級(jí)。

(2)觀測中毒體現(xiàn)、毒作用強(qiáng)度、死亡狀況，闡明劑量-反應(yīng)關(guān)系和毒效應(yīng)的特性，估計(jì)封入危害性。

(3)?^亞慢性、慢性及其他毒理學(xué)試驗(yàn)的劑量設(shè)”和觀測指襟選擇提供參照根據(jù)。

(4)懸急性中毒治療和中毒機(jī)制提供線索。

2.常用參數(shù)

①半數(shù)致死劑量(LDs。)是封受試毒物迤行急性急性分級(jí)的重要根據(jù)；②絕封致死劑量(LDia)).最小

致死劑量(LDoi)s最大耐受劑量或濃度(LDo)o

(|三)急性毒性武監(jiān)而

1.試驗(yàn)勤物的選擇選擇原則：反應(yīng)與人近似；操作以便；易于喂養(yǎng)；易于獲得。

以選擇哺乳勤物般。嚙齒類勤物多選擇大鼠O

急性毒性試驗(yàn)壹般規(guī)定使用剛成年的勤物大鼠180~240g、小鼠18~25g、家兔2~2.5kg、狗10~15kg0

體重變異圍不得超遇平均體重的20%。

規(guī)定每組10只，雌雄各半。檢疫適應(yīng)期壹般懸5~7天。

2.染毒途徑的選擇壹般根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康摹⑹茉囄锏男再|(zhì)和用途以及人類接觸該物質(zhì)的實(shí)際途徑和方式選

擇染毒途徑。

灌胃針或?qū)Ч苋径?。灌胃體積應(yīng)壹致，以ml/kg體重或ml/g計(jì)。詳細(xì)卷：小鼠0.2~LOml/只，大鼠＜5ml/

只，家兔和狗＜5ml/kg體重。

3.染毒劑量與分組分組數(shù)與染毒劑量往往需要通遇預(yù)備試驗(yàn)來確定。正式試驗(yàn)壹般設(shè)5~7他劑量組，

組距：（LDioo-LDo）/（組數(shù)-1）o

4.毒效應(yīng)觀測應(yīng)注意記錄發(fā)生中毒癥狀的口寺間、體現(xiàn)的特黠和程度、發(fā)生發(fā)展遇程、死亡的口寺間及各

組死亡的勤物數(shù)。

染毒前彳麥、處死前測量體重。勤物及日寺迤行大體剖檢，肉眼觀測疑有病變并存活24小日寺者可做病理組織

學(xué)檢查。

5.觀測持續(xù)口寺間壹般規(guī)定14天^死亡數(shù)。

（四）急性毒性評(píng)價(jià)

LDs。外，更重要的是全面觀測勤物的多種反應(yīng)和變化。LDso只是壹種界黠劑量。故逮需將劑量-反應(yīng)曲線

斜率及毒作用特性等考慮在，才能作出全面評(píng)價(jià)。

二、局部毒性作用及其評(píng)價(jià)

（壹）帔膚刺激試驗(yàn)皮膚

刺激是指皮膚接觸外源化阜物接局部產(chǎn)生的可逆性炎癥變化。腐蝕是指皮膚局部產(chǎn)生的不可逆性組織損

傷。

研究（Draize試驗(yàn)）常用的勤物是家兔和豚鼠,家兔至少4只，大鼠10只。受試物05ml（g）涂于^

備皮的皮膚上，覆蓋固定。R寺間卷4小口寺。之彳菱第1、24、48小畤觀測反應(yīng)（缸斑形成、紫缸色缸斑并有焦

痂形成、水腫形成、水腫隆起），按其嚴(yán)重程度評(píng)分并評(píng)價(jià)刺激強(qiáng)度。

（-）皮膚致敏試驗(yàn)

選擇豚鼠作卷試驗(yàn)勤物。每天涂皮或皮注射受試物溶液，共14天，此階段稱懸誘導(dǎo)階段。間隔10~14

天彳機(jī)用激發(fā)劑量（壹般低于誘導(dǎo)劑量）再皮注射1次（稱懸激發(fā)階段）,觀測有輾皮膚反應(yīng)及反應(yīng)程度并

評(píng)分。

（三）|眼剌激試驗(yàn)

4只家兔，兔眼壹側(cè),結(jié)膜囊滴入受試物，另壹側(cè)封照。根據(jù)結(jié)膜、角膜和虹膜的反應(yīng)，按分級(jí)原則迤行

評(píng)分。

（四）黏膜刺激試驗(yàn)

三、蓄積毒性作用及其評(píng)價(jià)

（壹）蓄積作用的概念

外源化孥物持續(xù)或反復(fù)多次地與機(jī)體接觸，富其吸取速度超遇生物轉(zhuǎn)化和排泄的速度畤，在體的^量就

曾逐漸增是并貯留，造種現(xiàn)象稱懸蓄積作用。蓄積作用是發(fā)生慢性中毒的基礎(chǔ)。

1.物質(zhì)蓄積化擘分析的措施可以測出機(jī)體存在該物質(zhì)或其代產(chǎn)物口寺。

2.功能蓄積（損傷蓄積）多次接觸壹定期間彳象雖不能測出該物質(zhì)或其代產(chǎn)物，但機(jī)體有慢性中毒的

癥狀出壬兌。

（-）蓄積毒性試驗(yàn)措施（蓄積系數(shù)法）

多次染毒累積^劑量與壹次接觸該物質(zhì)產(chǎn)生相似效應(yīng)的劑量的比值，即懸蓄積系數(shù)（K值）。分級(jí)：vl高

度；明顯；3~中等；5~輕度蓄積。

四、亞慢性、慢性毒性作用及其評(píng)價(jià)

（壹）亞慢性、慢性毒性概念

亞慢性毒性是指機(jī)體在較是畤間、持續(xù)或反復(fù)多次接觸外源化摯物而產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。所謂“較是日寺

間”相稱于生命周期的1/10（封于嚙齒類勤物卷1~6他月）。

慢性毒性是指機(jī)體房期（甚至終身）持續(xù)或反復(fù)多次接觸低劑量的外源化暈物而產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。

（-）試驗(yàn)?zāi)康呐c常用參數(shù)

1.亞慢性、慢性毒性試驗(yàn)?zāi)康?/p>

（1）探討晨期染毒條件下，受試物毒作用性質(zhì)、特黠、毒效應(yīng)的類型、靶器官和中毒機(jī)制。

（2）觀測晨期接觸受試物毒作用的可逆性。

（3）研究受試物的亞慢性毒性劑量-反應(yīng)關(guān)系，確定其觀測到有害作用的最小劑量（LOAEL）和未觀測

到有害作用的劑量（NOAEL）o

（4）估計(jì)晨期接觸受試物的危險(xiǎn)性，卷制定其安全限量原則以及迤行危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)提供毒理學(xué)根據(jù)。

2.常用參數(shù)

①最小有作用劑量（MEL）：又稱閾劑量。壹般獲得的是LOAEL；②最大輾作用劑量（NEL）:在實(shí)際工

作中獲得的是NOAELo

（三）試驗(yàn)設(shè)計(jì)

亞慢性毒性試驗(yàn)最常用，重黠簡介。

1.試驗(yàn)期限輾完全統(tǒng)壹的認(rèn)識(shí)。壹般認(rèn)懸在環(huán)境毒物中，需持續(xù)接觸3?6他月，但在工業(yè)毒物中1?3

他月即可。（慢性：1年以上或2年。）

2.試驗(yàn)勤物選擇壹般規(guī)定選擇兩他勤物種屬，即嚙齒類（如小鼠、大鼠）和非嚙齒類（如狗、猴）°

大鼠常用Wistar和Sprague-Dawley品系/固體選擇壹般選擇未成年的健康勤物,大鼠80/100g（6~8周齡）。

每組小勤物數(shù)不少于20只，大勤物不少于6~8只。如需要在試驗(yàn)遇程中處死部分勤物，則每組勤物數(shù)要封

應(yīng)增晨。性別卷雌雄各半。（慢性：初斷乳的勤物。大鼠40?60只。）

3.染毒途徑染毒途徑的選擇應(yīng)盡量模擬人類在環(huán)境中接觸該受試物的途徑或方式，并與預(yù)期迤行慢性

毒性試驗(yàn)的接觸途徑相壹致。

重要有^消化道、^呼吸道和^皮膚三種。消化道：大鼠灌胃法,食品用喂飼法，摻入量8g/100g0

大勤物壹般使用膠囊法染毒；呼吸道：染毒受試物濃度穩(wěn)定彳急吸入口寺間2?6小畤/天；3鍛皮膚：每

天染毒4~6小口寺，防舔食。每天染毒疇間壹致，宜上午，先給藥彳麥迤食。

4.染毒劑量與分組四，了得到明確的劑量-反應(yīng)關(guān)系，壹般至少設(shè)三他劑量組和壹種陰性封照組。高劑量

組應(yīng)能引起較卷明顯的毒效應(yīng)，但輾勤物死亡或僅有彳固別勤物死亡（＜10%）；中劑量組理想日寺相稱于LOAEL；

低劑量組應(yīng)相稱于NOAEL。詳細(xì)劑量可以l/20~l/5LDs。卷高劑量組劑量，高、中、低各劑量組間距在3~10

倍之間，最低不不不小于2倍。（慢性：以LDso除以10、100、1000作懸三劑量組劑量。）

5.觀測指H

（1）壹般性指襟重要指非特異的觀測指襟，能綜合反應(yīng)外源化擘物封于機(jī)體的毒性作用，且往往比較

敏感。

1）勤物體重：綜合反應(yīng)勤物健康狀況最基本的敏捷指襟之壹。封染毒組與封照組的同期體重百分增房率

（以接觸受試物^始畤的勤物體重卷100%）迤行記錄和比較。

2）食物運(yùn)用率：即勤物每食人100g飼料所增房的體重克數(shù)。迤食減少抑或毒物作用。

3）癥狀：試驗(yàn)勤物在試驗(yàn)遇程中所出現(xiàn)的中毒癥狀及各