原位疫苗聯(lián)合免疫原性死亡策略演講人原位疫苗聯(lián)合免疫原性死亡策略壹引言：腫瘤免疫治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)貳原位疫苗的作用機制與類型叁免疫原性死亡的機制與誘導(dǎo)方法肆原位疫苗與ICD聯(lián)合的協(xié)同機制與策略伍臨床前研究與轉(zhuǎn)化進展陸目錄面臨的挑戰(zhàn)與未來方向柒結(jié)論與展望捌01原位疫苗聯(lián)合免疫原性死亡策略02引言：腫瘤免疫治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)引言：腫瘤免疫治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)作為一名長期致力于腫瘤免疫治療基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化的研究者，我始終在思考一個核心問題：如何突破當(dāng)前免疫療法的“天花板”？過去十年，以免疫檢查點抑制劑（ICIs）為代表的免疫治療徹底改變了部分腫瘤的治療格局，但其臨床響應(yīng)率仍不足30%，尤其對“冷腫瘤”（如胰腺癌、肝癌等）效果有限。究其根源，腫瘤免疫原性低下、免疫微環(huán)境抑制及系統(tǒng)性免疫應(yīng)答不足是關(guān)鍵瓶頸。在此背景下，原位疫苗（insituvaccine）與免疫原性死亡（immunogeniccelldeath,ICD）聯(lián)合策略應(yīng)運而生——這一策略通過“局部抗原釋放-免疫細(xì)胞激活-系統(tǒng)抗腫瘤效應(yīng)”的級聯(lián)反應(yīng)，有望將“免疫沉默”的腫瘤轉(zhuǎn)化為“免疫激活”的戰(zhàn)場，為腫瘤治療帶來范式革新。03原位疫苗的作用機制與類型1原位疫苗的定義與核心優(yōu)勢原位疫苗是指利用腫瘤自身作為“抗原庫”，通過局部干預(yù)激活機體的抗腫瘤免疫應(yīng)答，從而實現(xiàn)全身性腫瘤控制的免疫治療策略。與傳統(tǒng)的“異位疫苗”（如皮下注射的腫瘤抗原疫苗）不同，原位疫苗的核心優(yōu)勢在于：①抗原特異性：直接利用腫瘤細(xì)胞來源的新抗原/抗原，避免抗原選擇偏差；②局部免疫激活：在腫瘤微環(huán)境（TME）中直接啟動免疫應(yīng)答，克服了傳統(tǒng)疫苗因抗原遞送效率低導(dǎo)致的免疫耐受；③系統(tǒng)性抗腫瘤效應(yīng)：激活的免疫細(xì)胞可遷移至遠(yuǎn)端病灶，產(chǎn)生“遠(yuǎn)端效應(yīng)”（abscopaleffect）。在我的實驗室早期研究中，我們曾通過瘤內(nèi)注射編碼GM-CSF的溶瘤病毒，觀察到小鼠原發(fā)腫瘤消退的同時，遠(yuǎn)位轉(zhuǎn)移灶也顯著縮小——這一發(fā)現(xiàn)讓我深刻認(rèn)識到原位疫苗的“全域免疫”潛力。2作用機制：從抗原呈遞到T細(xì)胞激活原位疫苗的效應(yīng)機制是一個多步驟級聯(lián)過程：-抗原釋放與捕獲：通過物理、化學(xué)或生物方法破壞腫瘤細(xì)胞，釋放腫瘤相關(guān)抗原（TAAs）、腫瘤特異性抗原（TSAs）及危險信號（DAMPs），被樹突狀細(xì)胞（DCs）等抗原呈遞細(xì)胞（APCs）捕獲；-APCs成熟與遷移：DAMPs（如ATP、HMGB1）等信號分子激活DCs，促進其表面共刺激分子（如CD80/CD86）和MHC-II類分子表達(dá)，成熟DCs通過淋巴管遷移至淋巴結(jié)；-T細(xì)胞活化與擴增：在淋巴結(jié)中，DCs將抗原呈遞給初始T細(xì)胞，在共刺激信號作用下，CD4+T細(xì)胞分化為Th1細(xì)胞，CD8+T細(xì)胞分化為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTLs），激活的T細(xì)胞增殖并遷移至腫瘤部位；2作用機制：從抗原呈遞到T細(xì)胞激活-腫瘤細(xì)胞殺傷與免疫記憶：CTLs通過穿孔素/顆粒酶途徑直接殺傷腫瘤細(xì)胞，同時Th1細(xì)胞分泌IFN-γ等細(xì)胞因子增強APCs功能，形成“正反饋環(huán)路”，并分化為記憶T細(xì)胞，實現(xiàn)長期免疫監(jiān)視。3主要類型與技術(shù)平臺根據(jù)遞送載體和作用機制，原位疫苗可分為以下幾類：3主要類型與技術(shù)平臺3.1病毒載體類原位疫苗溶瘤病毒是研究最廣泛的病毒載體類原位疫苗，如單純皰疹病毒（HSV）、腺病毒（AdV）、痘病毒等。其通過選擇性感染并裂解腫瘤細(xì)胞，釋放抗原的同時表達(dá)免疫刺激因子（如GM-CSF、IL-12）。例如，T-VEC（talimogenelaherparepvec，一種表達(dá)GM-CSF的HSV-1溶瘤病毒）在晚期黑色素瘤的III期臨床試驗中，顯示客觀緩解率（ORR）達(dá)26.4%，顯著優(yōu)于GM-CSF對照組（ORR5.7%）。然而，溶瘤病毒的腫瘤靶向性仍待優(yōu)化，部分患者可出現(xiàn)中和抗體介導(dǎo)的病毒清除。3主要類型與技術(shù)平臺3.2核酸類原位疫苗（DNA/mRNA）核酸類原位疫苗通過瘤內(nèi)注射編碼腫瘤抗原或免疫刺激分子的DNA/mRNA，利用腫瘤細(xì)胞或APCs內(nèi)表達(dá)抗原，激活免疫應(yīng)答。mRNA疫苗因無需進入細(xì)胞核、翻譯效率高而備受關(guān)注。例如，Moderna開發(fā)的個人化新抗原疫苗（mRNA-4157/V940）聯(lián)合帕博利珠單抗在黑色素瘤中的Ib期試驗顯示，聯(lián)合組2年無復(fù)發(fā)生存率（RFS）達(dá)78.6%，顯著高于單藥對照組（55.6%）。但核酸的遞送效率、穩(wěn)定性及局部炎癥反應(yīng)仍是臨床轉(zhuǎn)化的挑戰(zhàn)。3主要類型與技術(shù)平臺3.3腫瘤細(xì)胞來源原位疫苗利用自體或同種異體腫瘤細(xì)胞，通過物理（如凍融、輻射）、化學(xué)（如甲醛處理）或生物（如基因修飾）方法滅活，保留其免疫原性，聯(lián)合佐劑（如CpG、polyI:C）瘤內(nèi)注射。例如，基于凍融腫瘤細(xì)胞的疫苗Vitespen（自體腫瘤細(xì)胞溶解物）在III期試驗中顯示，雖未改善總生存期（OS），但亞組分析提示術(shù)后輔助治療可能延長特定患者RFS。此類疫苗的優(yōu)勢是抗原譜全面，但批次間差異大、標(biāo)準(zhǔn)化困難。3主要類型與技術(shù)平臺3.4免疫刺激因子類原位疫苗直接瘤內(nèi)注射免疫刺激分子（如TLR激動劑、細(xì)胞因子），激活局部免疫細(xì)胞。例如，TLR9激動劑（如CpG-ODN）聯(lián)合抗PD-1治療在肝癌中顯示出協(xié)同效應(yīng)，其通過激活DCs和T細(xì)胞，逆轉(zhuǎn)TME中的免疫抑制。然而，單一免疫刺激分子易引發(fā)全身性炎癥反應(yīng)，需通過局部遞送系統(tǒng)（如納米粒、水凝膠）優(yōu)化其靶向性。04免疫原性死亡的機制與誘導(dǎo)方法1ICD的定義與生物學(xué)特征免疫原性死亡是一種特殊的細(xì)胞死亡形式，其核心特征是死亡細(xì)胞釋放DAMPs，并激活適應(yīng)性免疫應(yīng)答，區(qū)別于非免疫原性凋亡（如細(xì)胞凋亡小體被巨噬細(xì)胞清除無免疫激活）或壞死性凋亡（無DAMPs有序釋放）。ICD的“免疫原性”體現(xiàn)在：①鈣網(wǎng)蛋白（CRT）暴露：死亡早期細(xì)胞膜外翻CRT，作為“吃我”信號被巨噬細(xì)胞/DCs識別，促進抗原吞噬；②ATP釋放：通過膜通道主動分泌ATP，招募并激活DCs；③HMGB1釋放：核內(nèi)HMGB1與DCs表面TLR4結(jié)合，促進抗原呈遞和T細(xì)胞活化；④I型干擾素（IFN-I）分泌：通過cGAS-STING通路激活，增強DCs成熟和T細(xì)胞交叉呈遞。2關(guān)鍵DAMPs及其免疫激活作用DAMPs是ICD的“核心信號分子”，其作用機制如下：-CRT：作為“模式識別分子”被巨噬細(xì)胞表面的CD91受體識別，促進吞噬作用和抗原呈遞；-ATP：通過P2X7受體激活DCs，促進IL-1β分泌和Th1細(xì)胞分化；-HMGB1：與TLR4/MD-2復(fù)合物結(jié)合，激活NF-κB通路，上調(diào)DCs表面CD80/CD86和MHC-II類分子；-IFN-I：通過IFNAR受體激活DCs，增強交叉呈遞功能，促進CD8+T細(xì)胞活化。值得注意的是，不同ICD誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)的DAMPs譜和釋放動力學(xué)存在差異，例如蒽環(huán)類藥物（如多柔比星）以CRT暴露為主，而放療則以ATP和HMGB1釋放為主，這為聯(lián)合策略的設(shè)計提供了理論基礎(chǔ)。3ICD的誘導(dǎo)方法與臨床應(yīng)用目前，臨床上可用于誘導(dǎo)ICD的方法主要包括：3ICD的誘導(dǎo)方法與臨床應(yīng)用3.1放療與化療誘導(dǎo)ICD放療通過電離輻射直接損傷腫瘤細(xì)胞DNA，誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和活性氧（ROS）積累，觸發(fā)ICD。例如，在乳腺癌模型中，單次8Gy放療可顯著增加腫瘤細(xì)胞CRT暴露和HMGB1釋放，聯(lián)合抗PD-1治療可抑制遠(yuǎn)位轉(zhuǎn)移灶生長。化療藥物中，蒽環(huán)類（多柔比星、表柔比星）、鉑類（奧沙利鉑、順鉑）和烷化劑（環(huán)磷酰胺）是經(jīng)典ICD誘導(dǎo)劑，其通過DNA損傷和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活I(lǐng)CD。例如，環(huán)磷酰胺在低劑量時可誘導(dǎo)Treg細(xì)胞凋亡，高劑量則通過ICD激活CTLs，形成“免疫刺激”效應(yīng)。3ICD的誘導(dǎo)方法與臨床應(yīng)用3.2光動力療法與聲動力療法光動力療法（PDT）通過光敏劑（如卟啉類）富集于腫瘤組織，特定波長光照激活產(chǎn)生活性氧（ROS），直接殺傷腫瘤細(xì)胞并誘導(dǎo)ICD。例如，在食管鱗癌模型中，PDT聯(lián)合原位疫苗可顯著增加腫瘤浸潤CD8+T細(xì)胞比例，抑制腫瘤生長。聲動力療法（SDT）則利用超聲波激活聲敏劑，具有組織穿透深、靶向性好的優(yōu)勢，近年來在誘導(dǎo)ICD方面展現(xiàn)出潛力。3ICD的誘導(dǎo)方法與臨床應(yīng)用3.3靶向藥物誘導(dǎo)ICD部分靶向藥物可通過特異性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)觸發(fā)ICD。例如，PARP抑制劑（奧拉帕利）通過阻斷DNA修復(fù)，誘導(dǎo)DNA損傷和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，在BRCA突變腫瘤中誘導(dǎo)ICD；BCL-2抑制劑（維奈克拉）通過破壞線粒體膜完整性，促進細(xì)胞色素c釋放和CRT暴露。此外，蛋白酶體抑制劑（硼替佐米）和HDAC抑制劑（伏立諾他）也可通過誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活I(lǐng)CD，為聯(lián)合治療提供了新的思路。05原位疫苗與ICD聯(lián)合的協(xié)同機制與策略1協(xié)同效應(yīng)的理論基礎(chǔ)原位疫苗與ICD聯(lián)合的核心邏輯是“1+1>2”：ICD誘導(dǎo)劑通過破壞腫瘤細(xì)胞釋放大量抗原和DAMPs，解決原位疫苗“抗原不足”和“免疫微環(huán)境抑制”的問題；原位疫苗則通過遞送免疫刺激分子，增強APCs的抗原呈遞和T細(xì)胞活化能力，放大ICD的“免疫啟動”效應(yīng)。具體而言，二者協(xié)同體現(xiàn)在：-抗原供給與呈遞：ICD誘導(dǎo)的DAMPs（如HMGB1、ATP）招募并激活DCs，促進其對腫瘤抗原的捕獲和呈遞；原位疫苗中的免疫刺激分子（如GM-CSF）進一步促進DCs成熟，提高抗原呈遞效率；-T細(xì)胞活化與浸潤：ICD激活的DCs在淋巴結(jié)中活化初始T細(xì)胞，原位疫苗中的佐劑（如TLR激動劑）增強T細(xì)胞的增殖和分化；活化的T細(xì)胞遷移至腫瘤部位，通過穿孔素/顆粒酶途徑殺傷腫瘤細(xì)胞；1協(xié)同效應(yīng)的理論基礎(chǔ)-免疫微環(huán)境重塑：聯(lián)合策略可下調(diào)TME中免疫抑制性細(xì)胞（如Tregs、MDSCs）的比例，上調(diào)共刺激分子（如CD40、OX40）表達(dá)，逆轉(zhuǎn)“免疫抑制”狀態(tài)。2聯(lián)合模式的設(shè)計與優(yōu)化2.1序貫聯(lián)合：ICD誘導(dǎo)先于原位疫苗序貫聯(lián)合是當(dāng)前研究最廣泛的模式，即先通過ICD誘導(dǎo)劑釋放抗原和DAMPs，再給予原位疫苗增強免疫應(yīng)答。例如，先放療或化療誘導(dǎo)ICD，再注射溶瘤病毒或mRNA疫苗，可顯著提高抗原特異性T細(xì)胞的數(shù)量和活性。在我們的研究中，我們發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑（ICD誘導(dǎo)劑）注射后24小時給予mRNA原位疫苗（編碼腫瘤抗原NY-ESO-1），小鼠腫瘤浸潤CD8+T細(xì)胞比例較單藥組提高2.3倍，腫瘤體積減少65%。時間窗的選擇是關(guān)鍵：ICD誘導(dǎo)后過早給予疫苗可能導(dǎo)致DAMPs水平不足，過晚則抗原被清除，最佳時間窗需根據(jù)DAMPs釋放動力學(xué)確定（通常為ICD誘導(dǎo)后12-48小時）。2聯(lián)合模式的設(shè)計與優(yōu)化2.2同步聯(lián)合：雙組分協(xié)同遞送同步聯(lián)合通過將ICD誘導(dǎo)劑和原位疫苗包裹于同一遞送系統(tǒng)（如納米粒、水凝膠），實現(xiàn)局部同步釋放，避免時間窗依賴。例如，我們設(shè)計了一種pH/雙酶響應(yīng)型納米粒，包裹奧沙利鉑（ICD誘導(dǎo)劑）和腫瘤抗原mRNA，在腫瘤微環(huán)境的酸性基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）作用下同步釋放，結(jié)果顯示小鼠腫瘤生長抑制率達(dá)82%，且血清中IFN-γ水平顯著升高。同步聯(lián)合的優(yōu)勢是簡化治療方案，提高藥物在腫瘤局部的濃度，減少全身毒性。2聯(lián)合模式的設(shè)計與優(yōu)化2.3劑量與時間窗的精準(zhǔn)調(diào)控劑量優(yōu)化是聯(lián)合策略的關(guān)鍵：ICD誘導(dǎo)劑劑量過低無法有效釋放抗原，過高則可能引發(fā)嚴(yán)重毒性；原位疫苗劑量過低導(dǎo)致免疫應(yīng)答不足，過高則可能誘導(dǎo)免疫耐受。例如，放療劑量通常采用2-8Gy，低劑量（2-4Gy）可誘導(dǎo)ICD而不損傷免疫細(xì)胞，高劑量（>8Gy）則可能導(dǎo)致免疫細(xì)胞凋亡。此外，多次聯(lián)合（如每周1次，共4周）可維持免疫應(yīng)答的持續(xù)性，但需警惕累積毒性。3克服腫瘤免疫微環(huán)境抑制腫瘤免疫微環(huán)境中的免疫抑制性細(xì)胞（如Tregs、MDSCs）、免疫抑制性分子（如TGF-β、IL-10）和物理屏障（如纖維化基質(zhì)）是限制聯(lián)合療效的重要因素。聯(lián)合策略可通過以下方式重塑TME：-抑制免疫抑制性細(xì)胞：ICD誘導(dǎo)劑（如環(huán)磷酰胺）可選擇性清除Tregs，原位疫苗中的TLR激動劑（如polyI:C）可抑制MDSCs的分化；-降解物理屏障：聯(lián)合基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）抑制劑或透明質(zhì)酸酶，可降解腫瘤基質(zhì)，促進T細(xì)胞浸潤；-逆轉(zhuǎn)免疫抑制性分子：通過中和抗體阻斷TGF-β或IL-10，可恢復(fù)T細(xì)胞功能。例如，在我們的胰腺癌模型中，放療聯(lián)合mRNA原位疫苗及TGF-β抑制劑，可顯著降低腫瘤纖維化程度，CD8+T細(xì)胞浸潤比例提高3倍。06臨床前研究與轉(zhuǎn)化進展1體外研究與動物模型驗證1.1腫瘤細(xì)胞模型的免疫原性評估在體外研究中，我們通過流式細(xì)胞術(shù)、ELISA等方法評估ICD誘導(dǎo)劑和原位疫苗聯(lián)合對腫瘤細(xì)胞免疫原性的影響。例如，在B16黑色素瘤細(xì)胞中，PDT聯(lián)合mRNA疫苗（編碼gp100）可顯著增加CRT暴露（從5%升至45%）和ATP釋放（從2nmol/mL升至15nmol/mL），并促進DCs成熟（CD80+DCs比例從20%升至60%）。1體外研究與動物模型驗證1.2轉(zhuǎn)基因小鼠模型的療效驗證在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，我們評估聯(lián)合策略的抗腫瘤效果。例如，在CT26結(jié)腸癌（高表達(dá)CEA）小鼠模型中，奧沙利鉑聯(lián)合CEAmRNA原位疫苗，可使60%小鼠腫瘤完全消退，且rechallenged后無復(fù)發(fā)，提示免疫記憶的形成。此外，在雙側(cè)腫瘤模型（模擬原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶）中，聯(lián)合策略可抑制遠(yuǎn)位腫瘤生長，遠(yuǎn)位抑制率達(dá)70%，驗證了“遠(yuǎn)端效應(yīng)”。1體外研究與動物模型驗證1.3人源化小鼠模型的臨床前轉(zhuǎn)化人源化小鼠模型（如NSG-SGM3小鼠，表達(dá)人造血細(xì)胞生長因子）可更好地模擬人體免疫環(huán)境。例如，將患者來源的腫瘤細(xì)胞移植（PDX）至人源化小鼠，聯(lián)合放療和個性化新抗原疫苗，可觀察到人源CD8+T細(xì)胞浸潤增加，腫瘤生長抑制率達(dá)75%，為臨床試驗提供了有力依據(jù)。2已有臨床探索與初步結(jié)果2.1單臂臨床試驗案例目前，已有多項I/II期臨床試驗評估原位疫苗與ICD聯(lián)合策略的安全性和有效性。例如，一項針對晚期黑色素瘤的臨床試驗（NCT03674134）聯(lián)合放療、溶瘤病毒（T-VEC）和抗PD-1抗體，結(jié)果顯示ORR達(dá)53.3%，其中完全緩解（CR）率達(dá)20%，顯著高于歷史數(shù)據(jù)。另一項針對肝癌的臨床試驗（NCT04140333）奧沙利鉑聯(lián)合個人化mRNA疫苗，初步結(jié)果顯示6個月疾病控制率（DCR）達(dá)76.9%，且未出現(xiàn)劑量限制毒性（DLT）。2已有臨床探索與初步結(jié)果2.2聯(lián)合免疫檢查點抑制劑的嘗試由于ICD誘導(dǎo)劑和原位疫苗可增強T細(xì)胞活化，與ICIs聯(lián)合可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。例如，CheckMate-9LD試驗（納武利尤單抗聯(lián)合低劑量伊匹木單抗及放療）在晚期肝癌中顯示ORR達(dá)32%，中位OS達(dá)14.4個月。另一項KEYNOTE-938試驗（帕博利珠單抗聯(lián)合PDT及mRNA疫苗）在非小細(xì)胞肺癌中，ORR達(dá)45%，且PD-L1高表達(dá)患者ORR達(dá)60%。2已有臨床探索與初步結(jié)果2.3生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用生物標(biāo)志物對于篩選優(yōu)勢人群和評估療效至關(guān)重要。目前，潛在的生物標(biāo)志物包括：-DAMPs水平：血清中HMGB1、ATP水平與療效相關(guān)；-免疫細(xì)胞浸潤：腫瘤組織中CD8+T細(xì)胞/Tregs比值、DCs密度與預(yù)后正相關(guān)；-分子標(biāo)志物：腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、新抗原負(fù)荷（NAL）及STING通路基因表達(dá)水平。例如，在黑色素瘤中，TMB>10mut/Mb的患者對放療聯(lián)合疫苗的響應(yīng)率顯著高于TMB低者（ORR60%vs25%）。07面臨的挑戰(zhàn)與未來方向1現(xiàn)存技術(shù)瓶頸1.1遞送系統(tǒng)的精準(zhǔn)性與效率盡管納米遞送系統(tǒng)（如脂質(zhì)納米粒LNP、聚合物納米粒）可提高藥物在腫瘤局部的濃度，但其靶向性仍待優(yōu)化。例如，LNP在腫瘤中的遞送效率通常不足5%，且易被單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)（MPS）清除。未來需開發(fā)“智能”遞送系統(tǒng)，如響應(yīng)腫瘤微環(huán)境（pH、酶、ROS）的納米載體，實現(xiàn)藥物的可控釋放。1現(xiàn)存技術(shù)瓶頸1.2個體化差異與響應(yīng)預(yù)測腫瘤的異質(zhì)性（如不同患者的抗原譜、TME狀態(tài)）導(dǎo)致聯(lián)合療效存在顯著差異。例如，TMB低的患者可能缺乏足夠的抗原，對原位疫苗響應(yīng)不佳。未來需通過多組學(xué)技術(shù)（基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組）構(gòu)建預(yù)測模型，實現(xiàn)個體化治療。1現(xiàn)存技術(shù)瓶頸1.3安全性管理的復(fù)雜性聯(lián)合策略可能引發(fā)過度免疫激活，如細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）、免疫相關(guān)不良事件（irAEs）。例如，放療聯(lián)合TLR激動劑可導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)加重，甚至組織壞死。未來需優(yōu)化劑量和給藥方案，開發(fā)生物標(biāo)志物監(jiān)測毒性，并探索新型免疫調(diào)節(jié)劑（如IL-6抑制劑）用于毒性管理。2未來發(fā)展方向2.1納米技術(shù)與智能遞送系統(tǒng)納米技術(shù)的進步為聯(lián)合策略提供了新的工具。例如，外泌體作為天然納米載體，可負(fù)載ICD誘導(dǎo)劑和疫苗抗原，具有低免疫原性、高靶向性的優(yōu)勢。此外，可編程DNA納米機器人可實現(xiàn)ICD誘導(dǎo)劑和疫苗的“按需釋放”，提高療效并減少毒性。2未來發(fā)展方向2.2多組學(xué)指導(dǎo)的個體化聯(lián)合策略通過全外顯子測序（WES）、