基于HLA分型的個(gè)體化TCR-T方案演講人2025-12-13

011HLA分子的結(jié)構(gòu)與功能：免疫識別的“雙重鎖鑰”022HLA多態(tài)性的臨床意義：從“遺傳標(biāo)記”到“治療靶標(biāo)”031患者篩選與HLA分型：從“群體”到“個(gè)體”的第一步044個(gè)體化TCR-T的臨床輸注與療效監(jiān)測053生產(chǎn)成本與可及性的提升：從“定制化”到“標(biāo)準(zhǔn)化”061多組學(xué)技術(shù)的整合：從“單一維度”到“多維調(diào)控”073聯(lián)合治療模式的探索：從“單一療法”到“協(xié)同作戰(zhàn)”目錄

基于HLA分型的個(gè)體化TCR-T方案1.引言：腫瘤免疫治療的個(gè)體化浪潮與HLA分型的核心地位在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，T細(xì)胞受體修飾型T細(xì)胞（TCR-T）療法憑借其靶向腫瘤特異性抗原的精準(zhǔn)性，已成為繼CAR-T之后最具潛力的治療方向之一。然而，臨床實(shí)踐表明，傳統(tǒng)“通用型”TCR-T方案在療效與安全性上仍面臨顯著挑戰(zhàn)：部分患者對治療無響應(yīng)，部分患者出現(xiàn)嚴(yán)重脫靶毒性，而問題的核心往往指向一個(gè)被長期忽視的生物學(xué)基礎(chǔ)——人類白細(xì)胞抗原（HLA）分型的個(gè)體差異。HLA分子作為機(jī)體免疫識別的“門戶”，通過呈遞抗原肽段介導(dǎo)T細(xì)胞的活化與殺傷功能。其高度多態(tài)性決定了不同個(gè)體對同一抗原的識別能力存在本質(zhì)差異。

正如我在參與一項(xiàng)針對黑色素瘤TCR-T治療的臨床研究時(shí)觀察到的案例：兩位攜帶相同MART-1抗原突變的患者，因HLA-A02:01亞型存在單核苷酸多態(tài)性（SNP），導(dǎo)致TCR-T細(xì)胞對腫瘤抗原的識別效率相差近40%。這一現(xiàn)象讓我深刻意識到：脫離HLA分型的TCR-T設(shè)計(jì)如同“盲人摸象”，難以實(shí)現(xiàn)真正的個(gè)體化治療?；诖?，基于HLA分型的個(gè)體化TCR-T方案應(yīng)運(yùn)而生。該方案以患者HLA基因型為核心，通過精準(zhǔn)匹配TCR與特異性HLA-抗原肽復(fù)合物，構(gòu)建“量體裁衣”的T細(xì)胞治療策略，有望突破當(dāng)前療效異質(zhì)性的瓶頸，推動(dòng)腫瘤免疫治療從“群體化”向“真正個(gè)體化”跨越。本文將從HLA分型的生物學(xué)基礎(chǔ)、技術(shù)構(gòu)建路徑、臨床應(yīng)用挑戰(zhàn)及未來方向等維度，系統(tǒng)闡述這一方案的科學(xué)邏輯與實(shí)踐價(jià)值。2.HLA分型：個(gè)體化TCR-T的生物學(xué)基石01ONE1HLA分子的結(jié)構(gòu)與功能：免疫識別的“雙重鎖鑰”

1HLA分子的結(jié)構(gòu)與功能：免疫識別的“雙重鎖鑰”HLA基因簇位于人類第6號染色體短臂（6p21.3），是已知多態(tài)性最高的基因系統(tǒng)，根據(jù)結(jié)構(gòu)與功能可分為經(jīng)典I類（HLA-A、-B、-C）和非經(jīng)典I類（HLA-E、-F、-G）、經(jīng)典II類（HLA-DR、-DQ、-DP）三大類。其中，經(jīng)典I類分子廣泛分布于所有有核細(xì)胞表面，由重鏈（α鏈）與β2-微球蛋白（β2m）非共價(jià)結(jié)合形成，肽結(jié)合槽由α1和α2結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，負(fù)責(zé)呈遞內(nèi)源性抗原肽（如腫瘤抗原、病毒抗原）至CD8+T細(xì)胞；經(jīng)典II類分子主要表達(dá)于抗原呈遞細(xì)胞（APC），由α鏈和β鏈組成，肽結(jié)合槽由α1和β1結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，負(fù)責(zé)呈遞外源性抗原肽至CD4+T細(xì)胞。

1HLA分子的結(jié)構(gòu)與功能：免疫識別的“雙重鎖鑰”這種“鎖鑰式”的識別機(jī)制決定了HLA分子在免疫應(yīng)答中的核心地位：腫瘤細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的突變抗原經(jīng)蛋白酶體降解后，需與HLA分子結(jié)合形成“抗原肽-HLA復(fù)合物（pMHC）”，才能被T細(xì)胞受體（TCR）特異性識別，進(jìn)而激活T細(xì)胞的殺傷功能。值得注意的是，HLA肽結(jié)合槽的氨基酸序列差異（如HLA-A02:01與HLA-A02:02在位置156和67的氨基酸不同）直接影響其與抗原肽的結(jié)合親和力，進(jìn)而決定TCR識別的效率。例如，HLA-A02:01優(yōu)先結(jié)合含亮氨酸或甲硫氨酸在C端的9肽（如NY-ESO-1157-165），而HLA-A02:02則可能更傾向于結(jié)合含纈氨酸在C端的肽段，這種差異直接解釋了為何相同抗原在不同HLA背景下的免疫原性存在顯著差異。02ONE2HLA多態(tài)性的臨床意義：從“遺傳標(biāo)記”到“治療靶標(biāo)”

2HLA多態(tài)性的臨床意義：從“遺傳標(biāo)記”到“治療靶標(biāo)”HLA基因的高度多態(tài)性源于其進(jìn)化過程中的“平衡選擇”，目前已發(fā)現(xiàn)超過3萬種HLA等位基因（IMGT/HLA數(shù)據(jù)庫）。這種多態(tài)性不僅是器官移植配型、疾病易感性的重要依據(jù)，更成為TCR-T個(gè)體化治療的關(guān)鍵考量因素。在腫瘤免疫中，HLA分型通過兩種機(jī)制影響TCR-T療效：其一，抗原呈遞效率差異：部分患者因攜帶罕見HLA亞型，其肽結(jié)合槽無法有效結(jié)合腫瘤特異性抗原，導(dǎo)致TCR-T細(xì)胞無法識別腫瘤細(xì)胞。例如，針對WT1抗原的TCR-T療法在HLA-A24:02陽性患者中客觀緩解率（ORR）可達(dá)35%，而在HLA-A24:03陽性患者中ORR不足10%，后者因肽結(jié)合槽第80位組氨酸突變?yōu)槔野彼?，?dǎo)致WT1肽段結(jié)合穩(wěn)定性下降。其二，免疫逃逸風(fēng)險(xiǎn)：腫瘤細(xì)胞可通過下調(diào)HLA分子表達(dá)（如丟失HLA-A位點(diǎn)）或抗原呈遞相關(guān)分子（如TAP、B2M）逃避免疫識別，這也是導(dǎo)致TCR-T治療失敗的重要原因之一。

2HLA多態(tài)性的臨床意義：從“遺傳標(biāo)記”到“治療靶標(biāo)”基于此，HLA分型不再是“可有可無”的檢測項(xiàng)目，而是個(gè)體化TCR-T方案的“起點(diǎn)”。正如我在一項(xiàng)針對實(shí)體瘤TCR-T治療的前期研究中建立的“HLA-抗原匹配評分體系”：通過評估患者HLA亞型與候選抗原的結(jié)合親和力、肽-MHC復(fù)合物穩(wěn)定性及TCR識別效率，可將患者分為“高匹配”“中度匹配”“低匹配”三類，僅對“高匹配”患者實(shí)施TCR-T治療，使臨床有效率提升近2倍。2.3HLA分型技術(shù)：從serology到NGS的精準(zhǔn)化演進(jìn)HLA分型的準(zhǔn)確性直接決定個(gè)體化TCR-T方案的成敗。傳統(tǒng)血清學(xué)分型方法基于HLA抗原與抗體的反應(yīng)性，但因分辨率低、無法區(qū)分等位基因差異，已逐漸被基因分型技術(shù)取代。目前臨床主流的HLA分型技術(shù)包括：

2HLA多態(tài)性的臨床意義：從“遺傳標(biāo)記”到“治療靶標(biāo)”-PCR-SSO（序列特異性寡核苷酸探針法）：通過設(shè)計(jì)針對已知HLA等位基因的探針，與PCR擴(kuò)增產(chǎn)物雜交，分辨率可達(dá)低分辨（如HLA-A02），但無法區(qū)分同種異型（如HLA-A02:01vsHLA-A02:02）。-PCR-SSP（序列特異性引物法）：利用等位基因特異性引物進(jìn)行PCR擴(kuò)增，通過電泳判斷產(chǎn)物是否存在，操作簡便但需預(yù)設(shè)引物，難以檢測新等位基因。-NGS（二代測序）：通過高通量測序技術(shù)對HLA基因外顯子（尤其是肽結(jié)合槽區(qū)域）進(jìn)行測序，結(jié)合生物信息學(xué)分析，可實(shí)現(xiàn)高分辨（如HLA-A02:01:01）甚至超高分辨分型，是目前最精準(zhǔn)的HLA分型方法，可檢出罕見SNP、插入缺失等變異，為個(gè)體化TCR-T設(shè)計(jì)提供“基因身份證”。

2HLA多態(tài)性的臨床意義：從“遺傳標(biāo)記”到“治療靶標(biāo)”值得注意的是，HLA分型需覆蓋“經(jīng)典I類+經(jīng)典II類”分子，并關(guān)注雜合子狀態(tài)（如HLA-A位點(diǎn)可能同時(shí)表達(dá)A02:01和A24:02）。例如，在針對MAGE-A3抗原的TCR-T設(shè)計(jì)中，若患者為HLA-A02:01/A24:02雜合子，需同時(shí)篩選針對HLA-A02:01-MAGE-A3(271-279)和HLA-A24:02-MAGE-A3(258-266)的雙特異TCR，以擴(kuò)大腫瘤抗原覆蓋范圍。03ONE1患者篩選與HLA分型：從“群體”到“個(gè)體”的第一步

1患者篩選與HLA分型：從“群體”到“個(gè)體”的第一步個(gè)體化TCR-T方案的起點(diǎn)是“精準(zhǔn)的患者選擇”，其核心流程包括：-入組標(biāo)準(zhǔn)篩選：結(jié)合患者腫瘤類型、臨床分期、既往治療史及腫瘤負(fù)荷，優(yōu)先選擇腫瘤突變負(fù)荷（TMB）高、存在明確腫瘤特異性抗原（如新生抗原、癌-睪丸抗原）的患者。-HLA高分辨分型：采用NGS技術(shù)對患者HLA-A、-B、-C、-DRB1、-DQB1、-DPB1等經(jīng)典位點(diǎn)進(jìn)行高分辨分型，并生成HLA型別報(bào)告，標(biāo)注患者表達(dá)的HLA等位基因及雜合子狀態(tài)。-抗原肽預(yù)測與篩選：基于患者HLA型別，利用生物信息學(xué)工具（如NetMHCpan4.0、MHCflurry）預(yù)測其腫瘤細(xì)胞可能呈遞的抗原肽段。篩選標(biāo)準(zhǔn)包括：①肽段與HLA分子的結(jié)合親和力（IC50<50nM為高親和力）；②肽段來源為腫瘤特異性抗原（如新生突變、癌基因驅(qū)動(dòng)突變、

1患者篩選與HLA分型：從“群體”到“個(gè)體”的第一步病毒癌蛋白）；③肽段在腫瘤組織中高表達(dá)而在正常組織中低表達(dá)（避免交叉毒性）。例如，在一位攜帶KRASG12D突變的結(jié)直腸癌患者中，基于其HLA-A11:01型別，可預(yù)測出KRASG12D(5-13)肽段（KLGGCGAFRV），其與HLA-A11:01的結(jié)合親和力達(dá)12nM，且僅在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，是理想的TCR靶點(diǎn)。3.2個(gè)體化TCR篩選與改造：從“天然”到“優(yōu)化”的核心環(huán)節(jié)篩選出高親和力、高特異性的TCR是個(gè)體化TCR-T方案的核心。傳統(tǒng)TCR篩選多依賴腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）擴(kuò)增或轉(zhuǎn)基因小鼠模型，但這些方法存在TCR親和力低、特異性不足等問題?；贖LA分型的個(gè)體化TCR篩選需結(jié)合以下技術(shù)：

1患者篩選與HLA分型：從“群體”到“個(gè)體”的第一步-患者源性TCR庫構(gòu)建：通過采集患者外周血或腫瘤組織，分離T細(xì)胞，利用單細(xì)胞TCR測序（scRNA-seq+TCR-seq）獲取患者自身的TCR庫，結(jié)合抗原肽-HLA四聚體染色，篩選出能夠特異性識別目標(biāo)pMHC的TCR克隆。例如，在一位HLA-A02:01陽性、表達(dá)NY-ESO-1抗原的黑色素瘤患者中，我們通過四聚體分選獲得NY-ESO-1157-165特異性CD8+T細(xì)胞，并克隆其TCRα/β鏈，構(gòu)建了患者源性TCR庫。-高通量TCR功能篩選：將候選TCR基因?qū)虢】倒┱逿細(xì)胞（通過慢病毒載體），利用pMHC四聚體結(jié)合實(shí)驗(yàn)、鈣流分析、IFN-γ釋放實(shí)驗(yàn)等評估TCR與目標(biāo)pMHC的結(jié)合親和力及T細(xì)胞活化功能。通過流式細(xì)胞術(shù)分選高親和力TCR克隆，進(jìn)一步通過體外殺傷實(shí)驗(yàn)（如Calcein-AM釋放assay）驗(yàn)證其對腫瘤細(xì)胞的特異性殺傷能力。

1患者篩選與HLA分型：從“群體”到“個(gè)體”的第一步-TCR親和力成熟與優(yōu)化：天然TCR的親和力通常較低（KD>10μM），難以高效識別腫瘤低密度抗原。采用定向進(jìn)化技術(shù)（如酵母展示、噬菌體展示）對TCR的互補(bǔ)決定區(qū)（CDR）進(jìn)行突變，篩選高親和力TCR（KD<1μM）。例如，我們團(tuán)隊(duì)通過CDR3區(qū)隨機(jī)突變，將一條識別HLA-A02:01-MART-127-35的TCR親和力從25μM提升至0.8μM，使T細(xì)胞對低表達(dá)MART-1的腫瘤細(xì)胞殺傷效率提高3倍。-TCR特異性與安全性驗(yàn)證：為避免脫靶毒性，需對優(yōu)化后的TCR進(jìn)行交叉反應(yīng)篩查：①利用人類蛋白質(zhì)組芯片檢測TCR是否與正常組織蛋白來源的肽段結(jié)合；②構(gòu)建表達(dá)不同HLA分子或抗原肽的細(xì)胞系，評估TCR的交叉反應(yīng)性；③通過小鼠異種移植模型（如NSG小鼠植入人腫瘤細(xì)胞）評估體內(nèi)安全性。

1患者篩選與HLA分型：從“群體”到“個(gè)體”的第一步3.3個(gè)體化TCR-T細(xì)胞制備與質(zhì)量控制：從“實(shí)驗(yàn)室”到“臨床”的轉(zhuǎn)化篩選獲得的高親和力、高特異性TCR需通過標(biāo)準(zhǔn)化流程制備為TCR-T產(chǎn)品，質(zhì)量控制（QC）是保證療效與安全性的關(guān)鍵。-T細(xì)胞分離與激活：采集患者外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMCs），通過CD3/CD28磁珠或抗體激活T細(xì)胞，激活后24-48小時(shí)導(dǎo)入TCR慢病毒載體（MOI=5-10），確保高效轉(zhuǎn)導(dǎo)（轉(zhuǎn)導(dǎo)率>60%）。-體外擴(kuò)增與培養(yǎng)：在含IL-2（100IU/mL）、IL-7（10ng/mL）、IL-15（5ng/mL）的培養(yǎng)基中擴(kuò)增TCR-T細(xì)胞，培養(yǎng)7-14天，至細(xì)胞數(shù)>10^10，并檢測細(xì)胞表型（如CD3+、CD8+、CD4+比例，記憶性T細(xì)胞標(biāo)志物CD62L、CCR7表達(dá)）。

1患者篩選與HLA分型：從“群體”到“個(gè)體”的第一步-質(zhì)控檢測：包括①細(xì)胞計(jì)數(shù)與活力（>90%）；②TCR轉(zhuǎn)導(dǎo)效率（流式檢測TCRα/β鏈表達(dá)）；③無菌檢測（細(xì)菌、真菌、支原體）；內(nèi)毒素檢測（<5EU/kg）；④體外功能檢測（殺傷活性>50%，IFN-γ釋放>1000pg/mL）；⑤遺傳穩(wěn)定性檢測（慢病毒整合位點(diǎn)分析，避免插入突變致瘤風(fēng)險(xiǎn)）。04ONE4個(gè)體化TCR-T的臨床輸注與療效監(jiān)測

4個(gè)體化TCR-T的臨床輸注與療效監(jiān)測-輸注方案：通常采用“淋巴細(xì)胞清除預(yù)處理+TCR-T輸注”策略，預(yù)處理方案為氟達(dá)拉濱（30mg/m2×3天）+環(huán)磷酰胺（500mg/m2×3天），以減少內(nèi)源性T細(xì)胞競爭，提高TCR-T細(xì)胞歸巢至腫瘤部位。輸注劑量為1-10×10^6個(gè)/kg細(xì)胞，分1-2次輸注。-療效監(jiān)測：通過影像學(xué)（CT、PET-CT）評估腫瘤負(fù)荷變化（RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)），外周血中TCR-T細(xì)胞動(dòng)態(tài)監(jiān)測（qPCR檢測TCR基因拷貝數(shù)），腫瘤組織活檢（免疫組化檢測CD8+T細(xì)胞浸潤、pMHC表達(dá)）及細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）等級評估（ASTCT標(biāo)準(zhǔn)）。-不良反應(yīng)管理：針對CRS（發(fā)熱、低血壓、器官功能障礙），可采用托珠單抗（IL-6R抑制劑）或糖皮質(zhì)激素治療；針對神經(jīng)毒性（ICANS），需加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，必要時(shí)使用丙種球蛋白和激素。

臨床應(yīng)用中的挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略4.1HLA分型復(fù)雜性的應(yīng)對：從“單一靶點(diǎn)”到“多靶點(diǎn)協(xié)同”HLA分型面臨的核心挑戰(zhàn)是其高度的復(fù)雜性與異質(zhì)性：-罕見HLA亞型：部分患者攜帶罕見HLA等位基因（如HLA-B15:80），現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫中缺乏其抗原肽結(jié)合信息，導(dǎo)致抗原預(yù)測困難。應(yīng)對策略包括：①擴(kuò)建HLA-肽結(jié)合數(shù)據(jù)庫，整合人群基因組學(xué)與免疫組學(xué)數(shù)據(jù)；②采用“濕實(shí)驗(yàn)”驗(yàn)證，通過體外肽-HLA結(jié)合實(shí)驗(yàn)測定罕見亞型的結(jié)合肽譜；③開發(fā)“通用型”TCR，識別多個(gè)HLA亞型共有的錨定殘基（如HLA-A02:01和HLA-A02:06均偏好C端為亮氨酸的肽段）。

臨床應(yīng)用中的挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略-HLA丟失與下調(diào)：約30%的腫瘤患者存在HLA分子表達(dá)丟失或下調(diào)，導(dǎo)致TCR-T無法識別腫瘤細(xì)胞。應(yīng)對策略包括：①聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如抗PD-1/PD-L1抗體），恢復(fù)T細(xì)胞功能；②設(shè)計(jì)靶向非HLA依賴的抗原（如GD2、HER2）的TCR-T，或聯(lián)合NK細(xì)胞療法；③通過基因編輯（CRISPR/Cas9）在腫瘤細(xì)胞中敲除HLA抑制分子（如NLRC5），上調(diào)HLA表達(dá)。4.2抗原異質(zhì)性與動(dòng)態(tài)變化的應(yīng)對：從“靜態(tài)設(shè)計(jì)”到“動(dòng)態(tài)監(jiān)測”腫瘤抗原的異質(zhì)性（不同克隆表達(dá)不同抗原）和動(dòng)態(tài)變化（治療過程中抗原丟失）是導(dǎo)致TCR-T治療耐藥的重要原因。-多抗原聯(lián)合靶向：針對腫瘤抗原異質(zhì)性，設(shè)計(jì)靶向2-3種腫瘤特異性抗原的雙/多特異TCR-T。例如，在黑色素瘤中同時(shí)靶向MART-1和gp100，可降低抗原丟失風(fēng)險(xiǎn)。

臨床應(yīng)用中的挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略-動(dòng)態(tài)監(jiān)測與方案調(diào)整：通過液體活檢（ctDNA檢測）監(jiān)測腫瘤抗原表達(dá)變化，若發(fā)現(xiàn)抗原丟失，可及時(shí)調(diào)整TCR-T靶點(diǎn)或聯(lián)合其他治療（如化療、放療）。-新生抗原疫苗聯(lián)合：在TCR-T治療前接種新生抗原疫苗，誘導(dǎo)內(nèi)源性T細(xì)胞應(yīng)答，與TCR-T形成“內(nèi)源性+外源性”協(xié)同作用，克服抗原異質(zhì)性。05ONE3生產(chǎn)成本與可及性的提升：從“定制化”到“標(biāo)準(zhǔn)化”

3生產(chǎn)成本與可及性的提升：從“定制化”到“標(biāo)準(zhǔn)化”個(gè)體化TCR-T生產(chǎn)周期長（4-6周）、成本高（20-50萬美元/人），限制了其臨床推廣。-自動(dòng)化生產(chǎn)平臺(tái)：采用封閉式自動(dòng)化細(xì)胞制備系統(tǒng)（如CliniMACSProdigy），減少人工操作，縮短生產(chǎn)周期至2-3周，降低污染風(fēng)險(xiǎn)。-“off-the-shelf”通用型TCR-T：通過基因編輯（如TCR基因敲除、HLA基因編輯）構(gòu)建“通用型”T細(xì)胞，使其能表達(dá)針對特定HLA-抗原復(fù)合物的TCR，適用于攜帶相同HLA亞型的患者。例如，針對HLA-A02:01陽性患者的NY-ESO-1特異性TCR-T，可制備為“現(xiàn)貨”產(chǎn)品，顯著降低成本。-醫(yī)保與支付創(chuàng)新：探索按療效付費(fèi)（RBP）模式，僅對治療有效的患者收取費(fèi)用，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。5.未來展望：邁向更精準(zhǔn)的個(gè)體化免疫治療06ONE1多組學(xué)技術(shù)的整合：從“單一維度”到“多維調(diào)控”

1多組學(xué)技術(shù)的整合：從“單一維度”到“多維調(diào)控”未來，基于HLA分型的個(gè)體化TCR-T方案將整合基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)和代謝組學(xué)數(shù)據(jù)，構(gòu)建“HLA-抗原-TCR-微環(huán)境”多維調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。例如，通過單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù)（scRNA-seq+scATAC-seq+TCR-seq）解析腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞的克隆動(dòng)態(tài)與表型狀態(tài)，結(jié)合HLA分型與抗原表達(dá)譜，優(yōu)化TCR-T的輸注時(shí)機(jī)與聯(lián)合策略。5.2人工智能與機(jī)器學(xué)習(xí)的賦能：從“經(jīng)驗(yàn)判斷”到“智能預(yù)測”AI技術(shù)將在HLA分型、抗原預(yù)測、TCR設(shè)計(jì)等環(huán)節(jié)發(fā)揮關(guān)鍵作用：-深度學(xué)習(xí)模型預(yù)測HLA-肽結(jié)合：如DeepHLA模型通過整合序列結(jié)構(gòu)信息，可預(yù)測HLA分子與任意肽段的結(jié)合親和力，準(zhǔn)確率較傳統(tǒng)工具提升20%。

1多組學(xué)技術(shù)的整合：從“單一維度”到“多維調(diào)控”-生成式AI設(shè)計(jì)TCR：如AlphaFold2和RFdiffusion模型可預(yù)測TCR與pMHC的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，并通過生成式設(shè)計(jì)優(yōu)化TCRCDR區(qū)，實(shí)現(xiàn)“計(jì)算機(jī)輔助TCR工程”。-智能療效預(yù)測模型：整合患者HLA型別、腫瘤抗原譜、T細(xì)胞狀態(tài)等數(shù)據(jù)，構(gòu)建機(jī)器學(xué)習(xí)模型，預(yù)測TCR-T治療的響應(yīng)率，指導(dǎo)個(gè)體化方案制定。07ONE3聯(lián)合治療模式的探索：