多糖-蛋白結(jié)合疫苗的佐劑選擇策略演講人04/佐劑選擇的核心考量因素03/多糖-蛋白結(jié)合疫苗的免疫學(xué)基礎(chǔ)與佐劑作用機制02/引言01/多糖-蛋白結(jié)合疫苗的佐劑選擇策略06/佐劑選擇的優(yōu)化策略05/常用佐劑的應(yīng)用實例與機制分析08/結(jié)論07/挑戰(zhàn)與未來方向目錄01多糖-蛋白結(jié)合疫苗的佐劑選擇策略02引言引言多糖-蛋白結(jié)合疫苗（Polysaccharide-ProteinConjugateVaccines,PPCVs）作為現(xiàn)代疫苗研發(fā)的重要方向，通過將細菌莢膜多糖等T細胞非依賴性（TI）抗原與蛋白載體共價結(jié)合，轉(zhuǎn)化為T細胞依賴性（TD）抗原，顯著提升了嬰幼兒等免疫功能低下人群的免疫應(yīng)答效果，已在肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌等致病菌的防控中取得突破性進展。然而，PPCVs的免疫原性不僅取決于多糖-蛋白結(jié)合物的質(zhì)量，佐劑的選擇與優(yōu)化同樣至關(guān)重要——佐劑通過激活先天免疫系統(tǒng)、增強抗原提呈、促進免疫細胞活化等機制，直接影響疫苗的保護效力、持久性及安全性。引言在PPCVs的研發(fā)歷程中，佐劑選擇始終是一個系統(tǒng)性工程：既要平衡免疫增強效果與不良反應(yīng)風(fēng)險，又要兼顧不同人群（如嬰幼兒、老年人）的生理特點，還需考慮生產(chǎn)工藝的可行性與成本控制。本文將從免疫學(xué)基礎(chǔ)出發(fā)，系統(tǒng)闡述PPCVs佐劑選擇的核心考量因素、常用佐劑的應(yīng)用實例、優(yōu)化策略及未來方向，以期為相關(guān)領(lǐng)域的研發(fā)者提供理論參考與實踐指導(dǎo)。正如我在參與某肺炎球菌結(jié)合疫苗佐劑篩選項目時深刻體會到的：“佐劑不是疫苗的‘附加品’，而是決定成敗的‘關(guān)鍵調(diào)節(jié)器’——一個合適的佐劑能讓抗原‘事半功倍’，反之則可能使精心設(shè)計的結(jié)合物‘事倍功半’?！?3多糖-蛋白結(jié)合疫苗的免疫學(xué)基礎(chǔ)與佐劑作用機制1多糖抗原的免疫原性特點細菌莢膜多糖是PPCVs的核心抗原成分，但其免疫原性存在固有局限性：-TI抗原特性：多糖抗原為重復(fù)碳水化合物結(jié)構(gòu)，缺乏T細胞表位，無法激活輔助性T細胞（Th細胞），主要依賴B細胞表面抗原受體（BCR）直接識別，導(dǎo)致免疫應(yīng)答弱、持續(xù)時間短，且在嬰幼兒中幾乎無法產(chǎn)生免疫記憶（因嬰幼兒B細胞受體庫不成熟，TI抗原應(yīng)答能力低下）。-免疫應(yīng)答偏倚：TI抗原主要誘導(dǎo)IgM抗體及低親和力IgG抗體，難以有效激活生發(fā)中心（GC）反應(yīng)，導(dǎo)致抗體親和力成熟不足，對病原體的中和能力有限。2蛋白載體的免疫增強作用為克服多糖抗原的TI特性，PPCVs通過化學(xué)交聯(lián)將多糖與蛋白載體（如CRM197、破傷風(fēng)類毒素TT、白喉類毒素DT等）結(jié)合，賦予其TD抗原特性：-T細胞依賴性激活：蛋白載體含豐富的Th細胞表位，可被抗原提呈細胞（APCs）攝取、處理并呈遞給CD4?Th細胞，激活Th細胞增殖與分化（Th1/Th2/Th17等），進而輔助B細胞活化、增殖、分化為漿細胞和記憶B細胞。-抗體類型轉(zhuǎn)換與親和力成熟：Th細胞通過分泌細胞因子（如IL-4、IL-21）促進B細胞發(fā)生類別轉(zhuǎn)換（如IgM→IgG）和體細胞高頻突變，產(chǎn)生高親和力、長效的IgG抗體，并形成免疫記憶。2蛋白載體的免疫增強作用盡管蛋白載體顯著提升了PPCVs的免疫原性，但不同載體蛋白的免疫增強效果存在差異（如CRM197因其毒性低、免疫原性強而成為最常用的載體之一），且多糖-蛋白結(jié)合物的分子量、結(jié)合比率、空間構(gòu)象等因素也會影響抗原提呈效率——此時，佐劑的介入可進一步“放大”這一過程。3佐劑的核心作用機制佐劑是一類能增強機體對抗原的免疫應(yīng)答，或改變免疫應(yīng)答類型的物質(zhì)，其作用機制貫穿先天免疫與適應(yīng)性免疫的全過程：-激活先天免疫系統(tǒng)：通過模式識別受體（PRRs，如TLRs、NLRs）識別病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）或損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），激活固有免疫細胞（如樹突狀細胞DCs、巨噬細胞），促進促炎細胞因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α）和趨化因子釋放，招募免疫細胞至接種部位，形成局部微環(huán)境。-增強抗原提呈：佐劑可促進APCs對抗原的攝取、處理與呈遞（如通過上調(diào)MHC-II分子和共刺激分子CD80/CD86的表達），增強APCs與T細胞的相互作用，激活適應(yīng)性免疫應(yīng)答。3佐劑的核心作用機制-調(diào)控免疫應(yīng)答類型：不同佐劑可誘導(dǎo)不同的Th細胞分化（如鋁佐劑偏向Th2，TLR激動劑偏向Th1），從而影響抗體亞型（如IgG1vs.IgG2a）和細胞免疫水平，這對需要平衡體液免疫與細胞免疫的PPCVs尤為重要。-延長抗原滯留時間：部分佐劑（如鋁佐劑）可形成抗原depot，延緩抗原釋放，延長APCs與抗原的接觸時間，增強免疫刺激效果。簡言之，佐劑通過“喚醒”先天免疫、“橋接”抗原提呈、“調(diào)控”適應(yīng)性免疫方向，成為PPCVs實現(xiàn)“高效、持久、安全”免疫保護的關(guān)鍵。04佐劑選擇的核心考量因素佐劑選擇的核心考量因素PPCVs的佐劑選擇并非“越強越好”，而需基于疫苗設(shè)計目標(biāo)、病原體特性、目標(biāo)人群特征及生產(chǎn)工藝等多維度綜合評估。以下是核心考量因素：1安全性優(yōu)先原則安全性是佐劑選擇的“底線”，尤其對于PPCVs常用于的嬰幼兒、孕婦等特殊人群：-局部反應(yīng)：接種部位的紅腫、疼痛、硬結(jié)是最常見的局部反應(yīng)，需評估反應(yīng)強度與持續(xù)時間。例如鋁佐劑易引起局部肉芽腫，而新型佐劑（如AS01）可能通過優(yōu)化劑型減少局部刺激。-全身反應(yīng)：發(fā)熱、乏力、肌痛等全身反應(yīng)需與佐劑的促炎活性平衡。例如TLR激動劑（如MPL）可能引起一過性發(fā)熱，需通過劑量優(yōu)化控制。-長期安全性：需關(guān)注佐劑是否誘發(fā)自身免疫病、過敏反應(yīng)或神經(jīng)毒性。例如鋁佐劑曾被質(zhì)疑與自閉癥相關(guān)，但多項大規(guī)模研究已否定這一關(guān)聯(lián)，但仍需持續(xù)監(jiān)測長期接種數(shù)據(jù)。1安全性優(yōu)先原則-特殊人群適用性：嬰幼兒的免疫系統(tǒng)尚未成熟，老年人存在免疫衰老，免疫缺陷人群（如HIV感染者）的免疫應(yīng)答能力低下，佐劑選擇需避免過度激活或無效刺激。例如，嬰幼兒疫苗更傾向選擇低劑量、溫和型佐劑（如鋁佐劑），而老年人可能需聯(lián)合佐劑增強免疫原性。2免疫效果優(yōu)化目標(biāo)PPCVs的核心目標(biāo)是誘導(dǎo)“高質(zhì)量、持久性”的免疫應(yīng)答，佐劑需圍繞以下指標(biāo)優(yōu)化：-抗體水平與親和力：高滴度的血清IgG抗體是保護性免疫的核心標(biāo)志，但抗體親和力（即抗體與抗原的結(jié)合強度）更直接影響中和效率。佐劑需促進生發(fā)中心反應(yīng)，實現(xiàn)抗體親和力成熟。例如，AS04（含MPL的鋁佐劑）在HPV疫苗中誘導(dǎo)的抗體滴度及親和力均顯著高于鋁佐劑alone。-抗體亞型平衡：不同抗體亞型具有不同的功能（如IgG1介導(dǎo)調(diào)理作用，IgG2a激活補體），需根據(jù)病原體特性選擇佐劑。例如，肺炎球菌多糖疫苗需誘導(dǎo)IgG1和IgG2b（小鼠對應(yīng)亞型）以覆蓋莢膜多糖的多種血清型，而TLR4激動劑（如MPL）可促進IgG2a產(chǎn)生，增強補體激活能力。2免疫效果優(yōu)化目標(biāo)-免疫記憶形成：長效免疫記憶（記憶B細胞和漿細胞）是疫苗提供長期保護的基礎(chǔ)。佐劑需通過促進濾泡輔助性T細胞（Tfh細胞）分化，維持生發(fā)中心反應(yīng)持續(xù)時間。例如，MF59佐劑通過增強DCs活化，促進Tfh細胞與B細胞的相互作用，顯著提升流感疫苗的記憶B細胞數(shù)量。-黏膜免疫與系統(tǒng)性免疫協(xié)同：部分PPCVs（如腦膜炎球菌疫苗）需同時誘導(dǎo)黏膜抗體（如IgA）和系統(tǒng)性抗體，佐劑可通過激活黏膜免疫相關(guān)通路（如TLR3/TLR9）實現(xiàn)協(xié)同保護。3抗原-佐劑相容性佐劑與PPCVs中多糖-蛋白結(jié)合物的相互作用直接影響疫苗穩(wěn)定性與免疫效果：-結(jié)合物結(jié)構(gòu)與穩(wěn)定性：多糖-蛋白結(jié)合物的分子量、結(jié)合比率、空間構(gòu)象（如多糖鏈的伸展程度）會影響抗原的APCs攝取效率。例如，大分子量結(jié)合物（>1000kDa）更易被DCs吞噬，但若佐劑導(dǎo)致結(jié)合物聚集，可能降低其可及性。鋁佐劑可通過靜電吸附結(jié)合帶負電的多糖-蛋白復(fù)合物，形成穩(wěn)定的抗原depot，但需避免過度吸附導(dǎo)致抗原構(gòu)象改變。-佐劑對抗原表位的影響：某些佐劑（如表面活性劑）可能破壞多糖或蛋白的空間構(gòu)象，掩蓋關(guān)鍵表位，降低抗體識別效率。例如，含皂苷的佐劑（如QS-21）可能與蛋白載體結(jié)合，影響其Th細胞表位的呈遞，需通過劑型優(yōu)化（如脂質(zhì)體包裹）減少此類影響。3抗原-佐劑相容性-遞送系統(tǒng)的匹配性：佐劑需與抗原的遞送方式（肌肉注射、皮下注射、黏膜接種等）兼容。例如，納米佐劑（如脂質(zhì)體、聚合物納米粒）可與結(jié)合物共包載，實現(xiàn)共遞送，增強局部滯留與細胞攝取，但需控制粒徑（通常10-200nm）以避免被巨噬細胞快速清除。4生產(chǎn)工藝與成本控制從實驗室到工業(yè)化生產(chǎn)，佐劑的選擇需兼顧工藝可行性與經(jīng)濟成本：-規(guī)?；a(chǎn)難度：部分新型佐劑（如病毒樣顆粒VLPs）生產(chǎn)工藝復(fù)雜、成本高昂，難以在PPCVs中大規(guī)模應(yīng)用。相比之下，鋁佐劑生產(chǎn)工藝成熟、成本低廉，仍是目前PPCVs的主流佐劑。-穩(wěn)定性與儲存條件：佐劑需在疫苗儲存（2-8℃）和運輸過程中保持穩(wěn)定，避免活性降低。例如，MF59佐劑為油水乳劑，需嚴格控制溫度避免分層；而CpGODN（TLR9激動劑）對核酸酶敏感，需通過硫修飾或納米載體提高穩(wěn)定性。-成本效益平衡：在保證免疫效果的前提下，需選擇成本可控的佐劑。例如，對于資源有限地區(qū)使用的PPCVs，鋁佐劑仍是性價比最高的選擇；而對于高價值疫苗（如腫瘤疫苗），可考慮新型佐劑以提升保護效力。05常用佐劑的應(yīng)用實例與機制分析1鋁佐劑：傳統(tǒng)而可靠的選擇鋁佐劑（包括氫氧化鋁、磷酸鋁）是目前應(yīng)用最廣泛的疫苗佐劑，也是PPCVs的“經(jīng)典搭檔”：-作用機制：-形成抗原depot：通過靜電作用吸附帶負電的多糖-蛋白結(jié)合物，延緩抗原釋放，延長刺激時間。-激活NLRP3炎癥小體：促進IL-1β分泌，招募中性粒細胞和單核細胞，增強局部免疫微環(huán)境。-偏向Th2應(yīng)答：促進IL-4、IL-5等Th2細胞因子分泌，誘導(dǎo)IgG1（小鼠）和IgG4（人）抗體，增強調(diào)理吞噬作用。-應(yīng)用實例：1鋁佐劑：傳統(tǒng)而可靠的選擇-肺炎球菌結(jié)合疫苗（如Prevnar13）：采用磷酸鋁佐劑，在嬰幼兒中誘導(dǎo)高滴度的血清型特異性IgG抗體，顯著降低肺炎球菌性疾病發(fā)病率。-b型流感嗜血桿菌結(jié)合疫苗（Hib疫苗）：使用鋁佐劑，成為全球首個成功應(yīng)用于嬰幼兒的PPCV，使Hib腦膜炎發(fā)病率下降99%以上。-局限性：-免疫應(yīng)答類型單一：僅誘導(dǎo)Th2偏向的體液免疫，難以激活Th1細胞和細胞免疫，對某些胞內(nèi)病原體效果有限。-抗體親和力成熟不足：由于生發(fā)中心反應(yīng)持續(xù)時間短，誘導(dǎo)的抗體親和力低于新型佐劑。-局部反應(yīng)較強：易引起接種部位硬結(jié)、疼痛，部分人群可能出現(xiàn)無菌性膿腫。2AS系列佐劑：新型免疫調(diào)節(jié)劑AS系列佐劑（GSK公司開發(fā)）含TLR激動劑與鋁佐劑的組合，通過“先天免疫激活+抗原depot”雙重機制增強免疫應(yīng)答：-AS04：含單磷酰脂質(zhì)A（MPL，TLR4激動劑）和鋁佐劑。-機制：MPL激活TLR4，促進DCs成熟和IL-12分泌，誘導(dǎo)Th1/Th2混合應(yīng)答；鋁佐劑形成抗原depot，延長刺激時間。-應(yīng)用：HPV疫苗（Cervarix）、乙肝疫苗（Fendrix），誘導(dǎo)高滴度、高親和力抗體，且Th1應(yīng)答（IFN-γ）增強，利于清除感染細胞。-AS01：含MPL和皂苷QS-21，脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)。-機制：QS-21增強抗原提呈，MPL激活TLR4，促進CD8?T細胞和Th1細胞活化，同時誘導(dǎo)強效抗體應(yīng)答。2AS系列佐劑：新型免疫調(diào)節(jié)劑-應(yīng)用：帶狀皰疹疫苗（Shingrix），在老年人中誘導(dǎo)高滴度的VZV抗體和特異性T細胞，保護效力>90%。-機制：α-生育酚促進趨化因子分泌，招募APCs至接種部位，增強抗原攝取和呈遞。0103-AS03：含α-生育酚（維生素E）的油水乳劑。02-應(yīng)用：甲型流感疫苗（Pandemrix），提升抗體滴度和交叉保護能力。043TLR激動劑類佐劑：靶向先天免疫-應(yīng)用：肺炎球菌結(jié)合疫苗（與鋁佐劑聯(lián)用），在老年人中提升抗體滴度和記憶B細胞數(shù)量，彌補免疫衰老導(dǎo)致的應(yīng)答低下。TLR激動劑通過特異性激活TLRs信號通路，強效激活先天免疫，是PPCVs佐劑的熱點方向：-機制：激活B細胞和pDCs，促進IFN-α和IL-6分泌，誘導(dǎo)Th1應(yīng)答和IgG2a抗體（小鼠），增強補體激活能力。-CpGODN（TLR9激動劑）：含未甲基化CpG基元的寡核苷酸，模擬細菌DNA。-MPL（TLR4激動劑）：減毒的革蘭陰性菌脂多糖，保留TLR4激活活性但降低毒性。3TLR激動劑類佐劑：靶向先天免疫-機制：激活DCs和單核細胞，促進TNF-α、IL-12分泌，誘導(dǎo)Th1應(yīng)答，增強抗體親和力成熟。-PolyI:C（TLR3激動劑）：雙鏈RNA類似物，激活DCs的TLR3，誘導(dǎo)IFN-β和IL-12。-應(yīng)用：AS04佐劑（如前所述），在HPV疫苗中顯著優(yōu)于鋁佐劑alone。-機制：促進Th1和CD8?T細胞活化，同時增強抗體應(yīng)答，適用于需要細胞免疫協(xié)同的PPCVs（如腦膜炎球菌疫苗）。3TLR激動劑類佐劑：靶向先天免疫01-MF59：含角鯊烯、吐溫80和Span85的油水乳劑，首個被批準用于人流感疫苗的新型佐劑。02-機制：形成“免疫刺激微環(huán)境”，招募中性粒細胞和單核細胞，促進DCs活化，增強抗原提呈，誘導(dǎo)強效抗體和T細胞應(yīng)答。03-應(yīng)用：流感疫苗（Fluad），在老年人中抗體滴度較無佐劑疫苗提高2-3倍，保護效力提升30%。04-脂質(zhì)體與聚合物納米粒：可包載抗原和佐劑（如MPL、CpG），實現(xiàn)共遞送。05-機制：通過粒徑控制靶向APCs（如DCs），避免快速清除，同時緩釋抗原，延長免疫刺激。4.4其他新型佐劑：乳劑、微粒與納米佐劑3TLR激動劑類佐劑：靶向先天免疫-應(yīng)用：肺炎球菌結(jié)合疫苗納米粒佐劑，在小鼠模型中誘導(dǎo)的抗體滴度較鋁佐劑提高5倍，且記憶B細胞數(shù)量顯著增加。-病毒樣顆粒（VLPs）：含病毒結(jié)構(gòu)蛋白但無遺傳物質(zhì)的顆粒，可同時作為載體和佐劑。-應(yīng)用：HPV疫苗（Gardasil9，VLP載體），無需額外佐劑即可誘導(dǎo)高效保護性抗體。-機制：通過重復(fù)的抗原表位激活B細胞，通過TLRs激活A(yù)PCs，誘導(dǎo)強效抗體和T細胞應(yīng)答。0301020406佐劑選擇的優(yōu)化策略1個性化佐劑設(shè)計：基于病原體與人群特征PPCVs的佐劑選擇需“因病原體而異，因人而異”：-針對病原體特性：-胞外菌（如肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌）：主要依賴抗體介導(dǎo)的調(diào)理吞噬作用，需選擇偏向Th2/Th1混合應(yīng)答的佐劑（如AS04、鋁佐劑+TLR激動劑），以誘導(dǎo)高滴度、高親和力抗體。-胞內(nèi)菌（如結(jié)核分枝桿菌，盡管非典型PPCV，但可作為參考）：需同時激活體液免疫和細胞免疫，優(yōu)先選擇TLR激動劑（如MPL、CpG）或含QS-21的佐劑（如AS01）。-針對目標(biāo)人群：1個性化佐劑設(shè)計：基于病原體與人群特征-嬰幼兒：免疫系統(tǒng)不成熟，需選擇安全性高、溫和的佐劑（如低劑量鋁佐劑），避免過度炎癥反應(yīng)。例如，Hib疫苗在嬰幼兒中使用鋁佐劑，既保證免疫原性又降低不良反應(yīng)。01-老年人：存在免疫衰老（DCs功能下降、T細胞數(shù)量減少），需選擇強效激活A(yù)PCs的佐劑（如MF59、AS01），以克服免疫應(yīng)答低下。例如，Shingrix（AS01）在老年人中保護效力達90%，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)減毒活疫苗。02-免疫缺陷人群（如HIV感染者）：需避免過度激活免疫的佐劑（如強TLR激動劑），選擇低劑量、靶向性強的佐劑（如修飾的CpGODN），防止免疫病理損傷。032聯(lián)合佐劑策略：協(xié)同效應(yīng)與風(fēng)險平衡單一佐劑往往難以滿足PPCVs的多重免疫需求，聯(lián)合佐劑通過“多靶點協(xié)同”可提升效果，但需平衡風(fēng)險：-傳統(tǒng)佐劑+TLR激動劑：鋁佐劑提供抗原depot，TLR激動劑激活先天免疫，協(xié)同增強抗體親和力與Th1應(yīng)答。例如，肺炎球菌結(jié)合疫苗中鋁佐劑+MPL（AS04），較鋁佐劑alone抗體滴度提高2-3倍，且IgG2a比例增加，增強補體激活能力。-TLR激動劑聯(lián)用：如TLR4（MPL）+TLR9（CpG），通過激活不同信號通路，協(xié)同促進DCs成熟和Tfh細胞分化，增強生發(fā)中心反應(yīng)。例如，在HIV疫苗研究中，MPL+CpG聯(lián)用誘導(dǎo)的抗體親和力顯著高于單一佐劑。-佐劑與免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)用：如IL-2、GM-CSF等細胞因子，可增強APCs功能，但可能過度激活免疫導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，需通過局部遞送（如納米粒包裹）控制劑量和范圍。3給藥途徑與劑型創(chuàng)新給藥途徑和劑型可顯著影響佐劑的遞送效率和免疫效果：-黏膜給藥：對于呼吸道、消化道黏膜感染（如流感嗜血桿菌），鼻內(nèi)或口服接種可誘導(dǎo)黏膜IgA和系統(tǒng)性抗體，佐劑需選擇黏膜免疫激活劑（如CT、LT突變體、TLR3激動劑PolyI:C）。例如，鼻內(nèi)給予肺炎球菌結(jié)合疫苗+CT佐劑，可同時誘導(dǎo)血清IgG和呼吸道黏膜IgA，提供雙重保護。-緩釋系統(tǒng)：微球、水凝膠等緩釋劑型可延長抗原和佐劑在局部的滯留時間，減少接種次數(shù)。例如，聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）微球包裹PPCVs和MPL，可實現(xiàn)1-3個月的緩釋，在動物模型中誘導(dǎo)長效抗體應(yīng)答。-靶向遞送：通過修飾佐劑載體（如脂質(zhì)體、納米粒）表面配體（如抗DCs抗體、甘露糖），靶向遞送至APCs，提高局部濃度，減少全身分布。例如，甘露糖修飾的脂質(zhì)體包裹CpGODP，可特異性靶向DCs的甘露糖受體，增強抗原提呈效率。07挑戰(zhàn)與未來方向挑戰(zhàn)與未來方向盡管PPCVs佐劑研究已取得顯著進展，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)，未來需在以下方向深入探索：1作用機制的深度解析當(dāng)前對佐劑作用機制的理解多停留在“現(xiàn)象描述”層面，缺乏“機制-效應(yīng)”的精準關(guān)聯(lián)：-單細胞水平的免疫應(yīng)答調(diào)控：通過單細胞測序、流式細胞術(shù)等技術(shù)，解析不同佐劑對免疫細胞亞群（如DCs亞群、Tfh細胞、B細胞）的分化與功能影響，明確“哪些細胞亞群是介導(dǎo)保護性免疫的關(guān)鍵”。-佐劑-宿主互作的系統(tǒng)生物學(xué)研究：整合轉(zhuǎn)錄組、代謝組、蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，構(gòu)建佐劑作用的“信號網(wǎng)絡(luò)圖