實體瘤免疫治療聯(lián)合抗血管生成策略演講人01實體瘤免疫治療聯(lián)合抗血管生成策略02引言：實體瘤治療的困境與聯(lián)合策略的必然性03實體瘤微環(huán)境的雙重特征：免疫抑制與血管異常的惡性循環(huán)04免疫治療的機制與瓶頸：從“激活免疫”到“突破冷腫瘤”05臨床研究進(jìn)展：不同瘤種中的聯(lián)合治療證據(jù)06挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略：從“聯(lián)合應(yīng)用”到“精準(zhǔn)聯(lián)合”07未來展望：從“聯(lián)合策略”到“智能聯(lián)合”的精準(zhǔn)化方向08總結(jié)與展望目錄01實體瘤免疫治療聯(lián)合抗血管生成策略02引言：實體瘤治療的困境與聯(lián)合策略的必然性引言：實體瘤治療的困境與聯(lián)合策略的必然性在腫瘤治療領(lǐng)域，實體瘤因其復(fù)雜的生物學(xué)特性、異質(zhì)性的微環(huán)境以及對傳統(tǒng)治療（化療、放療、靶向治療）的固有耐藥性，始終是臨床攻克的重點與難點。近年來，免疫治療通過激活機體自身免疫系統(tǒng)實現(xiàn)對腫瘤的監(jiān)視與清除，為部分實體瘤患者帶來了長期生存的希望，尤其在PD-1/PD-L1抑制劑、CAR-T細(xì)胞療法等免疫檢查點抑制劑（ICIs）的應(yīng)用中取得了突破性進(jìn)展。然而，臨床實踐表明，單一免疫治療在實體瘤中的響應(yīng)率仍有限，僅約20%-30%的患者能從中獲益，其核心瓶頸在于實體瘤獨特的“雙重抑制性微環(huán)境”——一方面，腫瘤通過免疫檢查點分子、免疫抑制性細(xì)胞（如Treg細(xì)胞、MDSCs、TAMs）等機制構(gòu)建免疫抑制網(wǎng)絡(luò)，逃避免疫識別與殺傷（“免疫冷腫瘤”現(xiàn)象）；另一方面，腫瘤血管生成異常導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)扭曲、功能紊亂，不僅為腫瘤生長提供營養(yǎng)，還通過缺氧、免疫抑制性細(xì)胞因子分泌等途徑進(jìn)一步加劇免疫抑制，形成“血管異常-免疫抑制”的惡性循環(huán)。引言：實體瘤治療的困境與聯(lián)合策略的必然性抗血管生成治療通過抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）等促血管生成信號通路，可“normalize”腫瘤血管結(jié)構(gòu)、改善微環(huán)境灌注、降低缺氧，從而為免疫細(xì)胞浸潤創(chuàng)造有利條件?；诖耍庖咧委熍c抗血管生成治療的聯(lián)合策略應(yīng)運而生——前者負(fù)責(zé)“激活免疫”，后者負(fù)責(zé)“改善土壤”，二者通過協(xié)同作用打破實體瘤的雙重抑制微環(huán)境，有望實現(xiàn)“1+1>2”的治療效果。本文將從實體瘤微環(huán)境雙重特征出發(fā)，系統(tǒng)闡述免疫治療與抗血管生成治療的機制、瓶頸及協(xié)同效應(yīng)，梳理臨床研究進(jìn)展，分析當(dāng)前挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略，并展望未來發(fā)展方向，以期為臨床實踐與基礎(chǔ)研究提供參考。03實體瘤微環(huán)境的雙重特征：免疫抑制與血管異常的惡性循環(huán)實體瘤微環(huán)境的雙重特征：免疫抑制與血管異常的惡性循環(huán)實體瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）是腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞（成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等）、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）、信號分子共同構(gòu)成的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)，其核心特征表現(xiàn)為“免疫抑制”與“血管異?！钡南嗷ソ豢?、互為因果，二者共同驅(qū)動腫瘤進(jìn)展、治療抵抗與復(fù)發(fā)。1免疫抑制微環(huán)境：腫瘤免疫逃逸的核心機制腫瘤免疫抑制微環(huán)境是機體免疫系統(tǒng)對腫瘤“免疫編輯”后的結(jié)果，表現(xiàn)為免疫細(xì)胞功能失活、免疫檢查點分子過度表達(dá)、免疫抑制性細(xì)胞因子富集等，具體機制包括：1免疫抑制微環(huán)境：腫瘤免疫逃逸的核心機制1.1免疫檢查點分子的異常激活免疫檢查點是免疫維持自身耐受的關(guān)鍵分子，但腫瘤細(xì)胞可通過高表達(dá)免疫檢查點配體（如PD-L1、PD-L2、CTLA-4配體B7等）與免疫細(xì)胞表面的抑制性受體（如PD-1、CTLA-4）結(jié)合，傳遞抑制性信號，導(dǎo)致T細(xì)胞活化增殖受阻、凋亡增加，形成“T細(xì)胞耗竭”狀態(tài)。例如，PD-1/PD-L1通路在約40%的實體瘤（如非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、腎癌）中高表達(dá)，是腫瘤免疫逃逸的核心機制之一。1免疫抑制微環(huán)境：腫瘤免疫逃逸的核心機制1.2免疫抑制性細(xì)胞的募集與活化腫瘤可通過分泌趨化因子（如CCL2、CCL22、CXCL12）募集外周免疫抑制性細(xì)胞至TME，包括：-調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）：通過分泌IL-10、TGF-β抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能，并促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）向M2型極化；-髓系來源抑制細(xì)胞（MDSCs）：通過精氨酸酶1（ARG1）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）消耗L-精氨酸，抑制T細(xì)胞增殖；-腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）：M2型TAMs（CD163+、CD206+）通過分泌VEGF、IL-10促進(jìn)血管生成與免疫抑制，同時通過吞噬清除活化的T細(xì)胞。1免疫抑制微環(huán)境：腫瘤免疫逃逸的核心機制1.3免疫抑制性細(xì)胞因子的富集TME中高水平的TGF-β、IL-10、前列腺素E2（PGE2）等細(xì)胞因子可直接抑制樹突狀細(xì)胞（DCs）的抗原呈遞功能，抑制NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），增強侵襲轉(zhuǎn)移能力。2血管異常微環(huán)境：腫瘤生長與免疫抑制的“土壤”腫瘤血管生成是實體瘤生長、侵襲與轉(zhuǎn)移的“生命線”，其異常表現(xiàn)為“血管新生過度”與“結(jié)構(gòu)功能紊亂”，具體特征包括：2血管異常微環(huán)境：腫瘤生長與免疫抑制的“土壤”2.1促血管生成因子的高表達(dá)腫瘤細(xì)胞及基質(zhì)細(xì)胞（如TAMs、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞，CAFs）可通過缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）、PI3K/AKT等信號通路高表達(dá)VEGF、FGF、血小板衍生生長因子（PDGF）等促血管生成因子，激活內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，形成新生血管。其中，VEGF是核心調(diào)控因子，可通過結(jié)合VEGFR-2（主要表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞）促進(jìn)血管通透性增加、基底膜降解，導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)扭曲、管壁不完整。2血管異常微環(huán)境：腫瘤生長與免疫抑制的“土壤”2.2血管結(jié)構(gòu)與功能異常腫瘤血管表現(xiàn)為“畸形血管”特征：管壁缺乏平滑肌細(xì)胞支撐，基底膜增厚或斷裂，血管分支紊亂，形成“血管襻”和“動靜脈瘺”。這種結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致：01-血流灌注障礙：血管扭曲、狹窄導(dǎo)致血流緩慢、淤滯，組織缺氧加重；02-血管高通透性：內(nèi)皮細(xì)胞連接松散，血漿蛋白、纖維蛋白原外滲，形成纖維蛋白網(wǎng)，增加間質(zhì)壓力，阻礙藥物遞送與免疫細(xì)胞浸潤；03-缺氧微環(huán)境：灌注不足導(dǎo)致組織氧分壓降低（常<1%），激活HIF-1α，進(jìn)一步促進(jìn)VEGF表達(dá)、血管生成及免疫抑制。042血管異常微環(huán)境：腫瘤生長與免疫抑制的“土壤”2.3血管異常與免疫抑制的惡性循環(huán)血管異常與免疫抑制形成“正反饋循環(huán)”：缺氧通過HIF-1α上調(diào)PD-L1表達(dá)、促進(jìn)Tregs/MDSCs募集，加劇免疫抑制；而免疫抑制性細(xì)胞（如TAMs）又可分泌VEGF、FGF等因子，進(jìn)一步促進(jìn)血管生成。此外，異常血管的高通透性導(dǎo)致免疫抑制性細(xì)胞因子（如TGF-β）富集，而效應(yīng)T細(xì)胞難以通過扭曲的血管浸潤至腫瘤實質(zhì)，形成“免疫excluded”表型。04免疫治療的機制與瓶頸：從“激活免疫”到“突破冷腫瘤”免疫治療的機制與瓶頸：從“激活免疫”到“突破冷腫瘤”免疫治療通過解除腫瘤對免疫系統(tǒng)的抑制、增強免疫細(xì)胞對腫瘤的識別與殺傷能力，為實體瘤治療帶來了范式轉(zhuǎn)變。然而，單一免疫治療在實體瘤中的療效受限于TME的免疫抑制狀態(tài)，亟需聯(lián)合策略突破瓶頸。3.1免疫治療的核心機制：重塑抗腫瘤免疫應(yīng)答1.1免疫檢查點抑制劑（ICIs）：解除T細(xì)胞抑制-PD-1/PD-L1抑制劑：如帕博利珠單抗（抗PD-1）、阿替利珠單抗（抗PD-L1），通過阻斷PD-1與PD-L1結(jié)合，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭，已在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌等中獲批；ICIs是當(dāng)前免疫治療的基石，通過阻斷免疫檢查點受體與其配體的相互作用，恢復(fù)T細(xì)胞抗腫瘤活性。根據(jù)靶點不同，可分為：-CTLA-4抑制劑：如伊匹木單抗（抗CTLA-4），通過抑制CTLA-4與B7結(jié)合，增強T細(xì)胞活化增殖，主要聯(lián)合PD-1抑制劑用于黑色素瘤、腎癌等。0102031.2過繼性細(xì)胞治療（ACT）：增強效應(yīng)細(xì)胞功能ACT包括CAR-T、TILs（腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞）、TCR-T等，通過體外擴增腫瘤特異性免疫細(xì)胞回輸至患者體內(nèi)，直接殺傷腫瘤。例如，CAR-T細(xì)胞通過嵌合抗原受體（CAR）靶向腫瘤特異性抗原（如CD19、BCMA），在血液腫瘤中取得顯著療效，但在實體瘤中面臨抗原異質(zhì)性、TME抑制等問題。1.3治療性疫苗：激活腫瘤特異性免疫治療性疫苗通過腫瘤抗原（如neoantigen、病毒抗原）刺激機體產(chǎn)生特異性T細(xì)胞應(yīng)答，包括多肽疫苗、核酸疫苗、DC疫苗等。例如，Sipuleucel-T（前列腺癌DC疫苗）通過體外負(fù)載前列腺酸性磷酸酶（PAP）抗原的DC細(xì)胞回輸，延長轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者生存期。1.3治療性疫苗：激活腫瘤特異性免疫2單一免疫治療的瓶頸：實體瘤響應(yīng)率受限的根源盡管免疫治療在部分實體瘤中展現(xiàn)出長期生存獲益，但整體響應(yīng)率仍較低，其核心瓶頸在于：2.1“免疫冷腫瘤”的微環(huán)境特征約60%-70%的實體瘤為“免疫冷腫瘤”，表現(xiàn)為：-免疫抑制性細(xì)胞富集：Tregs、MDSCs、M2型TAMs比例升高，抑制免疫應(yīng)答；-免疫細(xì)胞浸潤缺失：腫瘤實質(zhì)中CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞數(shù)量稀少；-抗原呈遞功能障礙：DCs成熟度降低，無法有效激活T細(xì)胞。2.2腫瘤異質(zhì)性與抗原丟失腫瘤細(xì)胞的高度異質(zhì)性導(dǎo)致抗原表達(dá)不均，免疫治療可能僅殺傷高抗原表達(dá)細(xì)胞，而低抗原或抗原丟失細(xì)胞逃逸，導(dǎo)致復(fù)發(fā)。例如，EGFR突變肺癌患者接受PD-1抑制劑治療后，可能出現(xiàn)EGFR野生細(xì)胞克隆擴增，產(chǎn)生耐藥。2.3免疫逃逸的代償機制腫瘤細(xì)胞可通過上調(diào)其他免疫檢查點分子（如LAG-3、TIM-3、TIGIT）或代謝途徑（如糖酵解、色氨酸代謝）逃避免疫殺傷。例如，TIM-3與Galectin-9結(jié)合后，可誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，成為PD-1抑制劑耐藥的重要機制。4.抗血管生成治療的機制與局限：從“starving腫瘤”到“改善微環(huán)境”抗血管生成治療通過抑制腫瘤血管生成，阻斷腫瘤營養(yǎng)供應(yīng)，同時可通過“血管正?；备纳芓ME，為免疫治療創(chuàng)造有利條件。然而，單一抗血管生成治療在實體瘤中的療效有限，亟需與免疫治療聯(lián)合以突破瓶頸。1.1VEGF/VEGFR通路抑制劑VEGF是血管生成的核心調(diào)控因子，靶向VEGF/VEGFR的抗血管生成藥物包括：-單克隆抗體：如貝伐珠單抗（抗VEGF-A）、雷莫蘆單抗（抗VEGFR-2），通過結(jié)合VEGF或VEGFR阻斷下游信號；-酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）：如阿昔替尼、侖伐替尼（多靶點TKI，抑制VEGFR、FGFR、PDGFR等），通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞酪氨酸激酶活性，阻斷血管生成。1.2其他促血管生成通路抑制劑在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容除VEGF外，F(xiàn)GF、PDGF、Angiopoietin/Tie2等通路也參與腫瘤血管生成，靶向這些通路的藥物包括：在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容-FGFR抑制劑：如Pemigatinib（選擇性FGFR1-3抑制劑），用于FGFR融合陽性的膽管癌；在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容-Angiopoietin/Tie2抑制劑：如Trebananib（Ang2抑制劑），通過阻斷Ang2/Tie2信號，穩(wěn)定血管結(jié)構(gòu)?？寡苌芍委煵粌H可通過抑制新生血管“starving腫瘤”，還可通過“血管正?；备纳芓ME，具體表現(xiàn)為：4.2抗血管生成治療的“雙重效應(yīng)”：從“抑制新生”到“血管正?；?.1短期效應(yīng)：抑制血管新生，降低腫瘤負(fù)荷通過阻斷VEGF/VEGFR信號，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，減少新生血管形成，降低腫瘤血供，抑制腫瘤生長與轉(zhuǎn)移。例如，貝伐珠單抗聯(lián)合化療用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，可延長PFS（無進(jìn)展生存期）并提高客觀緩解率（ORR）。2.2中期效應(yīng)：血管正?；?，改善微環(huán)境灌注在治療初期（通常為用藥后1-2周），抗血管生成藥物可通過“pruning”畸形血管、減少血管通透性、基底膜修復(fù)，使腫瘤血管結(jié)構(gòu)趨于正常，改善血流灌注。這一過程可：-增加氧供應(yīng)：緩解缺氧，降低HIF-1α表達(dá)，減少免疫抑制性細(xì)胞因子（如TGF-β）分泌；-促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤：正常化的血管結(jié)構(gòu)允許更多CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞通過血管內(nèi)皮遷移至腫瘤實質(zhì)；-降低間質(zhì)壓力：減少血漿蛋白外滲，降低腫瘤間質(zhì)液壓（IFP），改善藥物遞送。2.2中期效應(yīng)：血管正?；?，改善微環(huán)境灌注4.2.3長期效應(yīng)：免疫微環(huán)境重塑，增強免疫應(yīng)答血管正常化可通過改善缺氧、減少免疫抑制性細(xì)胞募集，逆轉(zhuǎn)“免疫冷腫瘤”表型。例如，動物研究表明，抗VEGF治療后，腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞比例升高，Tregs比例降低，PD-L1表達(dá)上調(diào)，增強PD-1抑制劑的療效。2.2中期效應(yīng)：血管正?；?，改善微環(huán)境灌注3單一抗血管生成治療的瓶頸：療效短暫與耐藥盡管抗血管生成治療可延緩腫瘤進(jìn)展，但長期療效有限，其瓶頸包括：3.1代償性血管生成通路激活腫瘤細(xì)胞可通過上調(diào)其他促血管生成因子（如FGF、PDGF、Angiopoietin）代償性激活血管生成，導(dǎo)致VEGF抑制劑耐藥。例如，臨床前研究顯示，抗VEGF治療后，F(xiàn)GF表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)血管再生。3.2血管過度抑制與“血管退化”長期高劑量抗血管生成治療可導(dǎo)致血管過度萎縮，組織缺血加重，反而促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移。例如，動物模型中，持續(xù)抗VEGF治療可增加腫瘤細(xì)胞侵襲能力，形成“轉(zhuǎn)移前微環(huán)境”。3.3免疫抑制的持續(xù)存在盡管血管正?；筛纳泼庖呒?xì)胞浸潤，但單一抗血管生成治療無法逆轉(zhuǎn)TME中的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)（如Tregs、MDSCs富集），因此難以誘導(dǎo)長期抗腫瘤免疫應(yīng)答。5.免疫治療聯(lián)合抗血管生成策略的協(xié)同機制：1+1>2的生物學(xué)基礎(chǔ)免疫治療與抗血管生成治療的聯(lián)合并非簡單的“疊加效應(yīng)”，而是通過多維度、多層次的協(xié)同作用，打破實體瘤的雙重抑制微環(huán)境，實現(xiàn)“免疫激活”與“微環(huán)境改善”的正反饋循環(huán)。1.1促進(jìn)血管正?；?，增加免疫細(xì)胞浸潤如前所述，抗血管生成治療可通過血管正?；纳蒲鞴嘧?，降低缺氧，使更多CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞浸潤至腫瘤實質(zhì)。例如，臨床研究表明，貝伐珠單抗聯(lián)合PD-1抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌后，腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞密度顯著升高，且與患者PFS延長正相關(guān)。1.2降低免疫抑制性細(xì)胞募集，逆轉(zhuǎn)TME免疫抑制血管異常可通過缺氧和趨化因子募集Tregs、MDSCs等免疫抑制性細(xì)胞，抗血管生成治療可通過改善缺氧、減少趨化因子（如CCL2、CXCL12）分泌，降低這些細(xì)胞在TME中的比例。例如，動物模型顯示，抗VEGF治療后，腫瘤內(nèi)MDSCs比例下降50%以上，同時Tregs功能受抑。5.1.3上調(diào)腫瘤抗原呈遞與免疫檢查點表達(dá)，增強ICI敏感性缺氧可通過抑制DCs成熟、下調(diào)MHC分子表達(dá)，阻礙抗原呈遞；抗血管生成治療改善缺氧后，DCs抗原呈遞功能恢復(fù)，增強T細(xì)胞活化。此外，血管正常化可上調(diào)PD-L1表達(dá)（HIF-1α調(diào)控），使腫瘤細(xì)胞對PD-1抑制劑更敏感。例如，臨床研究顯示，抗VEGF治療后，腫瘤PD-L1表達(dá)陽性率從30%升至60%，聯(lián)合PD-1抑制劑后ORR提高40%。2.1免疫細(xì)胞直接殺傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制血管生成活化的CD8+T細(xì)胞可通過分泌IFN-γ直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡；NK細(xì)胞可通過釋放顆粒酶B、穿孔素殺傷內(nèi)皮細(xì)胞，減少血管新生。例如，動物模型中，PD-1抑制劑治療后，腫瘤內(nèi)IFN-γ水平升高，血管密度降低30%。2.2清除免疫抑制性細(xì)胞，解除對血管生成的抑制Tregs、M2型TAMs可分泌VEGF、FGF等促血管生成因子，免疫治療可通過清除這些細(xì)胞減少促血管生成因子分泌。例如，CTLA-4抑制劑可減少Tregs比例，降低VEGF表達(dá)，聯(lián)合抗VEGF抑制劑后血管生成抑制效果增強。2.3誘導(dǎo)“免疫記憶”，抑制血管生成逃逸免疫治療可誘導(dǎo)腫瘤特異性記憶T細(xì)胞形成，這些細(xì)胞可在腫瘤復(fù)發(fā)時快速活化，持續(xù)抑制血管生成。例如，臨床前研究表明，PD-1聯(lián)合抗VEGF治療后，小鼠再接種腫瘤時血管生成顯著減少，形成長期免疫保護。3.1臨床前研究：機制驗證與模型支持多項動物模型證實了聯(lián)合治療的協(xié)同效應(yīng)：-CT26結(jié)直腸癌模型：抗PD-1單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療后，腫瘤體積縮小70%，且CD8+T細(xì)胞浸潤增加2倍，血管密度降低50%；-MC38結(jié)腸癌模型：侖伐替尼（抗VEGFR/FGFRTKI）聯(lián)合PD-1抑制劑后，小鼠生存期延長60%，且腫瘤內(nèi)Tregs比例下降40%。3.2臨床研究：響應(yīng)率與生存期改善關(guān)鍵臨床試驗驗證了聯(lián)合治療在實體瘤中的療效：-非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）：IMpower150研究（阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+化療）顯示，EGFR突變/ALK陰性晚期NSCLC患者中，聯(lián)合治療組ORR達(dá)57%，中位PFS9.7個月，顯著優(yōu)于化療組；-腎細(xì)胞癌（RCC）：CheckMate9ER研究（納武利尤單抗+卡博替尼）顯示，晚期RCC患者中，聯(lián)合治療組中位PFS16.6個月，OS36.9個月，顯著優(yōu)于舒尼替尼組；-肝癌（HCC）：ORIENT-32研究（信迪利單抗+貝伐珠單抗）顯示，晚期HCC患者中，聯(lián)合治療組ORR20.5%，中位PFS4.6個月，顯著優(yōu)于索拉非尼組。05臨床研究進(jìn)展：不同瘤種中的聯(lián)合治療證據(jù)臨床研究進(jìn)展：不同瘤種中的聯(lián)合治療證據(jù)免疫治療聯(lián)合抗血管生成策略已在多種實體瘤中開展臨床研究，積累了豐富的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以下按瘤種分類闡述其進(jìn)展。1非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）：從驅(qū)動基因陽性到野生型1.1驅(qū)動基因陽性NSCLC（EGFR/ALK突變）驅(qū)動基因陽性NSCLC患者對PD-1抑制劑響應(yīng)率較低（<10%），聯(lián)合抗血管生成治療可改善療效。例如：-IMpower150研究：阿替利珠單抗（抗PD-L1）+貝伐珠單抗+培美曲塞+卡鉑用于EGFR突變/ALK陰性晚期NSCLC，中位PFS9.7個月，ORR57%，顯著優(yōu)于化療+貝伐珠單抗組；-JO25567研究：厄洛替尼（EGFR-TKI）+貝伐珠單抗用于EGFR突變晚期NSCLC，中位PFS16.0個月，顯著優(yōu)于厄洛替尼單藥（9.7個月）。1非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）：從驅(qū)動基因陽性到野生型1.2驅(qū)動基因陰性NSCLC（非鱗癌/鱗癌）對于驅(qū)動基因陰性NSCLC，聯(lián)合治療已成為一線標(biāo)準(zhǔn)方案之一：-KEYNOTE-189研究：帕博利珠單抗+培美曲塞+鉑類用于非鱗癌NSCLC，中位OS22.1個月，顯著優(yōu)于化療組（14.2個月）；-CheckMate227研究：納武利尤單抗+伊匹木單抗用于高TMB（≥10mut/Mb）晚期NSCLC，3年OS率33%，顯著優(yōu)于化療組。2腎細(xì)胞癌（RCC）：免疫聯(lián)合靶向的“黃金搭檔”RCC是典型的“免疫熱腫瘤”，VEGF通路高表達(dá)，聯(lián)合治療療效顯著：-CheckMate9ER研究：納武利尤單抗（抗PD-1）+卡博替尼（多靶點TKI，抑制VEGFR/MET等）用于晚期透明細(xì)胞RCC，中位PFS16.6個月，ORR55.7%，顯著優(yōu)于舒尼替尼組（8.3個月，ORR27.9%）；-CLEAR研究：侖伐替尼+帕博利珠單抗用于晚期RCC，中位PFS23.9個月，ORR71%，顯著侖伐替尼+依維莫司組（14.7個月，ORR55.2%）。3肝癌（HCC）：血管生成異常與免疫抑制的典型代表HCC中VEGF高表達(dá)率>70%，且Tregs、MDSCs富集，聯(lián)合治療潛力巨大：-ORIENT-32研究：信迪利單抗（抗PD-1）+貝伐珠單抗（生物類似藥）用于晚期HCC，中位PFS4.6個月，ORR20.5%，顯著優(yōu)于索拉非尼組（2.8個月，ORR5.4%）；-IMbrave150研究：阿替利珠單抗+貝伐珠單抗用于晚期HCC，中位OS19.2個月，ORR30%，顯著優(yōu)于索拉非尼組（13.4個月，ORR11.4%）。6.4結(jié)直腸癌（CRC）：從MSI-H到MSS的覆蓋3肝癌（HCC）：血管生成異常與免疫抑制的典型代表4.1MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌對PD-1抑制劑響應(yīng)率高，聯(lián)合抗血管生成治療可延長生存期。例如，KEYNOTE-177研究顯示，帕博利珠單抗用于一線治療，中位PFS16.5個月，顯著優(yōu)于化療組（8.2個月）。3肝癌（HCC）：血管生成異常與免疫抑制的典型代表4.2MSS/pMMR結(jié)直腸癌MSS/pMMR結(jié)直腸癌對免疫治療響應(yīng)率低（<5%），聯(lián)合抗血管生成治療可改善微環(huán)境。例如，MODUL研究顯示，瑞戈非尼（多靶點TKI）+PD-1抑制劑用于MSS結(jié)直腸癌，ORR達(dá)33%，顯著優(yōu)于瑞戈非尼單藥（4.5%）。06挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略：從“聯(lián)合應(yīng)用”到“精準(zhǔn)聯(lián)合”挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略：從“聯(lián)合應(yīng)用”到“精準(zhǔn)聯(lián)合”盡管免疫治療聯(lián)合抗血管生成策略在臨床中展現(xiàn)出顯著療效，但仍面臨療效預(yù)測標(biāo)志物缺乏、毒性管理、耐藥機制等挑戰(zhàn)，亟需通過個體化治療、新型藥物開發(fā)等策略優(yōu)化。1療效預(yù)測標(biāo)志物的缺乏與探索當(dāng)前聯(lián)合治療仍缺乏可靠的療效預(yù)測標(biāo)志物，需整合多組學(xué)標(biāo)志物實現(xiàn)精準(zhǔn)聯(lián)合：1療效預(yù)測標(biāo)志物的缺乏與探索1.1免疫相關(guān)標(biāo)志物PD-L1表達(dá)、TMB、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）等是免疫治療療效的預(yù)測標(biāo)志物，但聯(lián)合抗血管生成治療后其價值可能變化。例如，抗VEGF治療后PD-L1表達(dá)上調(diào)，需動態(tài)監(jiān)測以指導(dǎo)治療調(diào)整。1療效預(yù)測標(biāo)志物的缺乏與探索1.2血管生成相關(guān)標(biāo)志物VEGF、VEGFR、CD31（血管密度標(biāo)志物）、D-二聚體等血管生成標(biāo)志物可能預(yù)測抗血管生成治療療效。例如，基線高VEGF水平患者更可能從貝伐珠單抗聯(lián)合治療中獲益。1療效預(yù)測標(biāo)志物的缺乏與探索1.3微環(huán)境整合標(biāo)志物通過單細(xì)胞測序、空間轉(zhuǎn)錄組等技術(shù)分析TME中免疫細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的互作，可發(fā)現(xiàn)新型標(biāo)志物。例如，CD8+T細(xì)胞/血管內(nèi)皮細(xì)胞空間鄰近性與聯(lián)合治療響應(yīng)率正相關(guān)。2聯(lián)合治療的安全性與毒性管理免疫治療與抗血管生成治療的聯(lián)合可增加不良事件（AEs）風(fēng)險，需加強監(jiān)測與管理：2聯(lián)合治療的安全性與毒性管理2.1免疫相關(guān)不良事件（irAEs）ICIs可引起irAEs（如肺炎、結(jié)腸炎、內(nèi)分泌紊亂），發(fā)生率約30%-50%，嚴(yán)重者（3-4級）約5%-10%。聯(lián)合抗血管生成藥物可能增加irAEs嚴(yán)重程度，需定期監(jiān)測肝腎功能、炎癥指標(biāo)，及時使用糖皮質(zhì)激素治療。2聯(lián)合治療的安全性與毒性管理2.2抗血管生成相關(guān)不良事件貝伐珠單抗等抗VEGF藥物可引起高血壓、蛋白尿、出血、血栓栓塞等，發(fā)生率約20%-30%。聯(lián)合免疫治療時需控制血壓<150/90mmHg，監(jiān)測尿蛋白，避免與抗凝藥物聯(lián)用。2聯(lián)合治療的安全性與毒性管理2.3疊加毒性管理對于高齡、合并基礎(chǔ)疾?。ㄈ绺哐獕?、糖尿?。┗颊?，需調(diào)整藥物劑量，優(yōu)先選擇低毒性聯(lián)合方案（如PD-1抑制劑+低劑量TKI），并加強多學(xué)科協(xié)作（腫瘤科、心內(nèi)科、腎內(nèi)科等）。3耐藥機制與應(yīng)對策略聯(lián)合治療耐藥是臨床面臨的長期挑戰(zhàn)，需深入探索耐藥機制并開發(fā)新型聯(lián)合策略：3耐藥機制與應(yīng)對策略3.1耐藥機制-免疫逃逸：上調(diào)LAG-3、TIM-3等免疫檢查點，或丟失抗原呈遞相關(guān)分子（如MHC-I）；1-血管生成逃逸：激活FGF、PDGF、Angiopoietin等替代通路，或內(nèi)皮細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化（如血管擬態(tài)）；2-代謝重編程：腫瘤細(xì)胞通過糖酵解、色氨酸代謝等途徑抵抗免疫細(xì)胞殺傷。33耐藥機制與應(yīng)對策略3.2應(yīng)對策略-多靶點聯(lián)合：聯(lián)合LAG-3、TIGIT等新型免疫檢查點抑制劑，或FGFR、PDGF等抗血管生成藥物；-代謝調(diào)節(jié)：聯(lián)合IDO抑制劑、糖酵解抑制劑（如2-DG），逆轉(zhuǎn)免疫抑制性代謝微環(huán)境；-序貫治療：先通過抗血管生成治療改善微環(huán)境，序貫免疫治療維持應(yīng)答，或反之。07未來展望：從“聯(lián)合策略”到“智能聯(lián)合”的精準(zhǔn)化方向未來展望：從“聯(lián)合策略”到“智能聯(lián)合”的精準(zhǔn)化方向隨著對實體瘤微環(huán)境認(rèn)識的深入和新型藥物的開發(fā)，免疫治療聯(lián)合抗血管生成策略將向“精準(zhǔn)化、個體化、智能化”方向發(fā)展，以下為未來重點方向：1新型抗血管生成藥物的開發(fā)1.1雙特異性抗體靶向VEGF/VEGFR或其他促血管生成通路的雙特異性抗體（如M7824，抗PD-L1/抗TGF-β）可同時抑制血管生成與免疫抑制，增強協(xié)同效應(yīng)。1新型抗血管生成藥物的開發(fā)1.2抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）將抗血管生成藥物（如抗VEGF抗體）與細(xì)胞毒性藥物通過連接子偶聯(lián)，可實現(xiàn)精準(zhǔn)靶向血管內(nèi)皮細(xì)胞，減少全身毒性。例如，Enfortumabvedotin（抗Nectin-4ADC）聯(lián)合PD-1抑制劑用于尿路上皮癌，ORR達(dá)73.3%。1新型抗血管生成藥物的開發(fā)1.3RNA干擾藥物通過siRNA/shRNA抑制促血管生成因子（如VEGF、FGF）表達(dá)，可從轉(zhuǎn)錄水平阻斷血管生成，如Patisiran（siRNA藥物）用于轉(zhuǎn)甲狀腺