實(shí)體瘤抗原呈遞缺陷：CAR-T應(yīng)對(duì)策略演講人實(shí)體瘤抗原呈遞缺陷的核心機(jī)制01應(yīng)對(duì)實(shí)體瘤抗原呈遞缺陷的CAR-T策略02抗原呈遞缺陷對(duì)CAR-T療法療效的影響機(jī)制03挑戰(zhàn)與展望：構(gòu)建“全鏈條”抗原呈遞調(diào)控體系04目錄實(shí)體瘤抗原呈遞缺陷：CAR-T應(yīng)對(duì)策略在投身腫瘤免疫治療的十余年里，我見證過CAR-T細(xì)胞療法在血液瘤中創(chuàng)造的“治愈”奇跡——從難治性急性淋巴細(xì)胞白血病的完全緩解，到多發(fā)性骨髓瘤的長(zhǎng)期生存，這些突破性進(jìn)展讓“細(xì)胞治療”成為腫瘤領(lǐng)域最耀眼的明星之一。然而，當(dāng)我們將目光轉(zhuǎn)向?qū)嶓w瘤時(shí)，CAR-T療法的療效卻大打折扣：臨床試驗(yàn)中，即使是針對(duì)高表達(dá)抗原的實(shí)體瘤（如HER2陽性乳腺癌、GD2陽性神經(jīng)母細(xì)胞瘤），客觀緩解率也往往不足20%，中位無進(jìn)展生存期僅2-3個(gè)月。深入探究其背后的機(jī)制，一個(gè)核心問題逐漸清晰：實(shí)體瘤微環(huán)境中普遍存在的抗原呈遞缺陷，構(gòu)成了CAR-T細(xì)胞識(shí)別、浸潤(rùn)、殺傷腫瘤的“三重障礙”。本文將結(jié)合臨床前研究與轉(zhuǎn)化實(shí)踐，系統(tǒng)剖析實(shí)體瘤抗原呈遞缺陷的分子機(jī)制，并探討當(dāng)前CAR-T療法的應(yīng)對(duì)策略與未來方向。01實(shí)體瘤抗原呈遞缺陷的核心機(jī)制實(shí)體瘤抗原呈遞缺陷的核心機(jī)制抗原呈遞是適應(yīng)性免疫應(yīng)答的“啟動(dòng)開關(guān)”，其過程包括：腫瘤細(xì)胞內(nèi)抗原加工（通過蛋白酶體降解為肽段）、肽段與MHC分子結(jié)合、抗原肽-MHC復(fù)合物轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞表面，最終被T細(xì)胞受體（TCR）或嵌合抗原受體（CAR）識(shí)別。在實(shí)體瘤中，這一過程的多個(gè)環(huán)節(jié)均存在缺陷，導(dǎo)致免疫細(xì)胞無法有效“看見”腫瘤細(xì)胞，這也是CAR-T療法療效受限的根本原因。腫瘤抗原本身的缺陷：抗原表達(dá)“量不足”與“質(zhì)不佳”腫瘤抗原是CAR-T細(xì)胞的“靶標(biāo)”，其表達(dá)水平與免疫原性直接決定CAR-T的識(shí)別效率。實(shí)體瘤中，腫瘤抗原的缺陷主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面：腫瘤抗原本身的缺陷：抗原表達(dá)“量不足”與“質(zhì)不佳”抗原表達(dá)水平低下或不均一與血液瘤不同，實(shí)體瘤腫瘤細(xì)胞起源于上皮組織，其抗原表達(dá)往往具有“異質(zhì)性”和“低表達(dá)”特點(diǎn)。例如，在前列腺癌中，前列腺特異性膜抗原（PSMA）的表達(dá)陽性率不足60%，且陽性細(xì)胞中僅30%表達(dá)量≥10^4分子/細(xì)胞；在胰腺導(dǎo)管腺癌中，間皮素（Mesothelin）的表達(dá)更是呈現(xiàn)“灶性分布”，僅10%-20%的腫瘤細(xì)胞高表達(dá)。這種“抗原低表達(dá)”與“空間異質(zhì)性”導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞無法有效識(shí)別全部腫瘤細(xì)胞，易產(chǎn)生“免疫逃逸克隆”。腫瘤抗原本身的缺陷：抗原表達(dá)“量不足”與“質(zhì)不佳”新抗原（Neoantigen）呈遞效率低下新抗原是腫瘤細(xì)胞基因突變產(chǎn)生的特異性抗原，具有“腫瘤特異性”，理論上是最理想的CAR-T靶標(biāo)。然而，實(shí)體瘤新抗原呈遞面臨兩大瓶頸：一是突變負(fù)荷低，多數(shù)實(shí)體瘤（如前列腺癌、甲狀腺癌）的腫瘤突變負(fù)荷（TMB）僅1-5個(gè)/Mb，遠(yuǎn)高于血液瘤（10-20個(gè)/Mb），導(dǎo)致新抗原數(shù)量有限；二是新抗原加工呈遞缺陷，約40%的新抗原肽段無法與MHC-I分子有效結(jié)合，或結(jié)合后穩(wěn)定性差（半衰期<2小時(shí)），無法形成穩(wěn)定的抗原肽-MHC復(fù)合物。例如，在黑色素瘤中，盡管TMB較高，但僅15%-20%的新抗原能被呈遞至細(xì)胞表面，這直接限制了新抗原特異性CAR-T的療效。（二）抗原加工提呈通路（AntigenProcessingandPresentationMachinery,APM）缺陷：從“抗原生成”到“表面呈遞”腫瘤抗原本身的缺陷：抗原表達(dá)“量不足”與“質(zhì)不佳”新抗原（Neoantigen）呈遞效率低下的“斷鏈”APM是連接腫瘤抗原與T細(xì)胞識(shí)別的“橋梁”，包括胞內(nèi)抗原加工（蛋白酶體、免疫蛋白酶體）、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)肽段裝載（TAP、Tapasin）及MHC分子組裝等環(huán)節(jié)。實(shí)體瘤中，APM的缺陷是抗原呈遞障礙的核心環(huán)節(jié)，具體表現(xiàn)為：1.MHC-I類分子表達(dá)下調(diào)或缺失MHC-I類分子是呈遞內(nèi)源性抗原（如腫瘤抗原、病毒抗原）的關(guān)鍵分子，約60%-80%的實(shí)體瘤存在MHC-I類分子表達(dá)異常。其機(jī)制包括：①表觀遺傳沉默：如MHC-I類基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島甲基化（在肺癌中發(fā)生率達(dá)45%），導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄抑制；②基因突變：如β2微球蛋白（β2m）基因突變（在黑色素瘤中發(fā)生率約10%），腫瘤抗原本身的缺陷：抗原表達(dá)“量不足”與“質(zhì)不佳”新抗原（Neoantigen）呈遞效率低下影響MHC-I類分子穩(wěn)定性；③信號(hào)通路異常：如PI3K/Akt通路的持續(xù)激活（在乳腺癌中發(fā)生率約30%），可通過STAT3信號(hào)抑制MHC-I類分子轉(zhuǎn)錄。MHC-I類分子缺失的腫瘤細(xì)胞無法被CD8+T細(xì)胞識(shí)別，但對(duì)CAR-T細(xì)胞同樣致命——盡管CAR不依賴MHC識(shí)別，但MHC-I類分子缺失的腫瘤細(xì)胞常伴隨“免疫編輯”逃逸，可能通過上調(diào)免疫抑制分子（如PD-L1）抵抗CAR-T殺傷。腫瘤抗原本身的缺陷：抗原表達(dá)“量不足”與“質(zhì)不佳”抗原加工相關(guān)分子表達(dá)異常TAP（抗原處理相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）和Tapasin是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)負(fù)責(zé)將抗原肽轉(zhuǎn)運(yùn)至MHC-I類分子并促進(jìn)其結(jié)合的關(guān)鍵分子。在實(shí)體瘤中，TAP1/2表達(dá)下調(diào)的發(fā)生率約30%-50%（如胃癌、結(jié)腸癌），其機(jī)制包括：①轉(zhuǎn)錄抑制：如IFN-γ信號(hào)通路缺陷（在胰腺癌中發(fā)生率約60%），無法誘導(dǎo)TAP表達(dá)；②蛋白降解：如E3泛素連接酶（如MARCH8）介導(dǎo)的TAP泛素化降解（在卵巢癌中報(bào)道）。TAP功能缺陷導(dǎo)致抗原肽無法進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，MHC-I類分子空載比例增加（可達(dá)60%以上），表面抗原呈遞效率顯著下降。（三）腫瘤相關(guān)免疫抑制微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）：抗原呈遞的“系統(tǒng)性抑制”實(shí)體瘤TME是一個(gè)“免疫抑制性生態(tài)位”，通過多種機(jī)制阻礙抗原呈遞過程，形成“免疫排斥”閉環(huán)：腫瘤抗原本身的缺陷：抗原表達(dá)“量不足”與“質(zhì)不佳”免疫抑制性細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）、髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）等免疫抑制細(xì)胞可通過分泌IL-10、TGF-β等細(xì)胞因子，抑制樹突狀細(xì)胞（DCs）等抗原呈遞細(xì)胞（APCs）的成熟與功能。例如，在胰腺癌TME中，MDSCs占比可高達(dá)40%，其通過精氨酸酶1（ARG1）消耗精氨酸，導(dǎo)致DCs表面MHC-II類分子表達(dá)下調(diào)50%以上，抗原呈遞能力嚴(yán)重受損。腫瘤抗原本身的缺陷：抗原表達(dá)“量不足”與“質(zhì)不佳”抑制性信號(hào)通路激活TME中的代謝產(chǎn)物（如腺苷、乳酸）可通過G蛋白偶聯(lián)受體（如A2AR、GPR81）抑制APCs功能。例如，腫瘤細(xì)胞糖酵解增強(qiáng)產(chǎn)生的乳酸（濃度可達(dá)10-20mM），可通過抑制DCs的組蛋白乙?；?，降低MHC-II類分子和共刺激分子（如CD80/86）的表達(dá)，使其“失能”無法有效激活T細(xì)胞。腫瘤抗原本身的缺陷：抗原表達(dá)“量不足”與“質(zhì)不佳”物理屏障阻礙實(shí)體瘤間質(zhì)纖維化（如胰腺癌、肝癌中的“desmoplasticreaction”）可形成致密的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），阻礙CAR-T細(xì)胞浸潤(rùn)至腫瘤核心區(qū)域。同時(shí)，間質(zhì)壓力升高（可達(dá)30-60mmHg，遠(yuǎn)高于正常組織的5-10mmHg）會(huì)壓迫血管，減少CAR-T細(xì)胞的遞送，進(jìn)一步限制抗原呈遞的“空間接觸”。02抗原呈遞缺陷對(duì)CAR-T療法療效的影響機(jī)制抗原呈遞缺陷對(duì)CAR-T療法療效的影響機(jī)制抗原呈遞缺陷并非孤立存在，而是通過“識(shí)別障礙-浸潤(rùn)障礙-殺傷障礙”的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，系統(tǒng)性削弱CAR-T療法的療效，具體表現(xiàn)為以下三個(gè)層面：識(shí)別障礙：CAR-T細(xì)胞無法“鎖定”腫瘤細(xì)胞盡管CAR-T細(xì)胞通過單鏈抗體（scFv）識(shí)別腫瘤抗原，不依賴MHC分子，但抗原密度仍是決定CAR-T識(shí)別效率的核心參數(shù)。研究表明，當(dāng)腫瘤細(xì)胞表面抗原密度<10^3分子/細(xì)胞時(shí)，CAR-T細(xì)胞的活化信號(hào)不足，無法啟動(dòng)細(xì)胞毒性程序；當(dāng)抗原密度<10^2分子/細(xì)胞時(shí)，CAR-T細(xì)胞甚至可能產(chǎn)生“耗竭”或“失能”。實(shí)體瘤中普遍存在的抗原低表達(dá)與異質(zhì)性，導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞僅能識(shí)別部分腫瘤細(xì)胞，形成“治療盲區(qū)”。浸潤(rùn)障礙：CAR-T細(xì)胞無法“到達(dá)”腫瘤微環(huán)境實(shí)體瘤TME的物理屏障與免疫抑制性，不僅阻礙CAR-T細(xì)胞浸潤(rùn)，還會(huì)影響其功能。例如，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，CAR-T細(xì)胞需穿越血腦屏障（BBB）和腫瘤間質(zhì)才能到達(dá)腫瘤核心，而TME中的TGF-β可誘導(dǎo)CAR-T細(xì)胞表達(dá)“歸巢受體”（如CCR4）下調(diào)，使其無法有效遷移至腫瘤區(qū)域。臨床數(shù)據(jù)顯示，實(shí)體瘤病灶內(nèi)CAR-T細(xì)胞的浸潤(rùn)數(shù)量?jī)H占輸注細(xì)胞的0.1%-1%，遠(yuǎn)低于血液瘤的10%-20%。殺傷障礙：CAR-T細(xì)胞無法“清除”腫瘤細(xì)胞即使CAR-T細(xì)胞成功識(shí)別并浸潤(rùn)腫瘤，TME中的免疫抑制仍會(huì)削弱其殺傷能力。一方面，MHC-I類分子缺失的腫瘤細(xì)胞可能通過“NK細(xì)胞介導(dǎo)的抗體依賴性細(xì)胞毒性”（ADCC）被清除，但CAR-T細(xì)胞本身缺乏ADCC效應(yīng)，導(dǎo)致這些細(xì)胞“逃逸”；另一方面，TME中的TGF-β、IL-10等細(xì)胞因子可誘導(dǎo)CAR-T細(xì)胞表達(dá)PD-1、TIM-3等抑制性受體，啟動(dòng)“耗竭程序”，其分泌IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子的能力下降70%以上，腫瘤細(xì)胞殺傷效率顯著降低。03應(yīng)對(duì)實(shí)體瘤抗原呈遞缺陷的CAR-T策略應(yīng)對(duì)實(shí)體瘤抗原呈遞缺陷的CAR-T策略針對(duì)抗原呈遞缺陷的多環(huán)節(jié)機(jī)制，當(dāng)前CAR-T療法的應(yīng)對(duì)策略需從“靶向強(qiáng)化”“微環(huán)境調(diào)控”“聯(lián)合治療”三個(gè)維度展開，構(gòu)建“靶向-激活-支持”三位一體的治療體系。優(yōu)化CAR結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)：增強(qiáng)靶向特異性與信號(hào)強(qiáng)度1.雙特異性/多特異性CAR-T：克服抗原低表達(dá)與異質(zhì)性傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞僅能識(shí)別單一抗原，而實(shí)體瘤抗原的異質(zhì)性易導(dǎo)致“抗原逃逸”。雙特異性CAR-T通過一個(gè)CAR分子同時(shí)靶向兩種腫瘤抗原（如EGFRvIII與PD-L1），或一個(gè)靶向腫瘤抗原、一個(gè)靶向T細(xì)胞共刺激分子（如CD3），可顯著提高識(shí)別效率。例如，針對(duì)胰腺癌的Claudin18.2/間皮素雙特異性CAR-T，在臨床前模型中顯示出較單特異性CAR-T高3倍的腫瘤殺傷活性，且對(duì)低表達(dá)Claudin18.2的腫瘤細(xì)胞仍有效。優(yōu)化CAR結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)：增強(qiáng)靶向特異性與信號(hào)強(qiáng)度邏輯門控CAR-T：實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)識(shí)別”與“條件性激活”邏輯門控CAR通過“AND”“OR”“NOT”等邏輯門設(shè)計(jì)，僅在滿足特定條件時(shí)激活CAR-T細(xì)胞，提高靶向特異性。例如，“AND”門CAR需同時(shí)識(shí)別兩種抗原（如HER2與EGFR）才啟動(dòng)激活，避免因單一抗原在正常組織中的低表達(dá)導(dǎo)致的脫毒反應(yīng)；“NOT”門CAR則在識(shí)別正常組織抗原（如EpCAM）時(shí)抑制CAR-T細(xì)胞活性，保護(hù)正常組織。臨床前研究顯示，針對(duì)肝癌的GPC3/ASPRV1（肝癌特異性抗原）“AND”門CAR-T，在荷瘤小鼠模型中完全緩解率達(dá)80%，且未觀察到肝毒性。優(yōu)化CAR結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)：增強(qiáng)靶向特異性與信號(hào)強(qiáng)度共刺激信號(hào)優(yōu)化：克服TME抑制性信號(hào)CAR結(jié)構(gòu)中的共刺激結(jié)構(gòu)域（如CD28、4-1BB）決定CAR-T細(xì)胞的活化和持久性。針對(duì)TME中抑制性信號(hào)通路的激活，可改造共刺激結(jié)構(gòu)域以增強(qiáng)其抗抑制能力。例如，將CD28胞內(nèi)域與“抑制性信號(hào)解耦聯(lián)”突變（如L/A突變）結(jié)合，可阻斷PD-1介制的抑制信號(hào)，同時(shí)保留共刺激信號(hào)；或引入“可誘導(dǎo)共刺激分子”（如ICOS）的胞內(nèi)域，增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞在TME中的存活能力。臨床數(shù)據(jù)顯示，4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域的CAR-T在實(shí)體瘤中顯示出較CD28更持久的功能維持（中位無進(jìn)展生存期延長(zhǎng)2.3個(gè)月）。改善腫瘤微環(huán)境：解除抗原呈遞的“系統(tǒng)性抑制”1.溶瘤病毒（OncolyticVirus,OV）聯(lián)合：打破免疫抑制性屏障溶瘤病毒可選擇性地感染并裂解腫瘤細(xì)胞，同時(shí)釋放腫瘤抗原和“危險(xiǎn)信號(hào)”（如HMGB1、ATP），激活DCs等APCs的功能。例如，溶瘤腺病毒（如T-VEC）感染腫瘤細(xì)胞后，可誘導(dǎo)MHC-I類分子表達(dá)上調(diào)2-3倍，并促進(jìn)DCs成熟（CD80/CD86表達(dá)升高50%以上）。聯(lián)合CAR-T治療時(shí)，溶瘤病毒不僅可“清空”腫瘤細(xì)胞，為CAR-T細(xì)胞提供浸潤(rùn)空間，還能通過激活A(yù)PCs增強(qiáng)抗原呈遞，形成“原位疫苗”效應(yīng)。在黑色素瘤的臨床試驗(yàn)中，溶瘤病毒聯(lián)合GD2-CAR-T的客觀緩解率達(dá)45%，顯著高于CAR-T單藥治療的20%。改善腫瘤微環(huán)境：解除抗原呈遞的“系統(tǒng)性抑制”靶向免疫檢查點(diǎn)：逆轉(zhuǎn)CAR-T細(xì)胞耗竭TME中的PD-1/PD-L1、CTLA-4等檢查點(diǎn)通路是抑制CAR-T細(xì)胞功能的關(guān)鍵。通過CAR-T細(xì)胞基因編輯（如CRISPR/Cas9敲除PD-1基因）或聯(lián)合檢查點(diǎn)抑制劑（如帕博利珠單抗），可阻斷抑制性信號(hào)，恢復(fù)CAR-T細(xì)胞功能。例如，PD-1敲除的NY-ESO-1特異性CAR-T在滑膜肉瘤中顯示出較未編輯CAR-T高4倍的IFN-γ分泌能力，臨床緩解率從15%提升至35%。但需注意，過度抑制檢查點(diǎn)可能增加免疫相關(guān)不良事件（irAEs），需通過“條件性啟動(dòng)子”實(shí)現(xiàn)靶向性表達(dá)。改善腫瘤微環(huán)境：解除抗原呈遞的“系統(tǒng)性抑制”調(diào)節(jié)代謝微環(huán)境：改善CAR-T細(xì)胞功能實(shí)體瘤TME中的代謝紊亂（如乳酸堆積、腺苷積累）是抑制CAR-T細(xì)胞的重要因素。通過靶向代謝通路（如抑制乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)體MCT1、腺苷受體A2AR）或補(bǔ)充代謝底物（如精氨酸、IL-7），可改善CAR-T細(xì)胞的代謝狀態(tài)。例如，聯(lián)合MCT1抑制劑（如AZD3965）可減少乳酸對(duì)CAR-T細(xì)胞的抑制，其腫瘤浸潤(rùn)數(shù)量增加2倍，殺傷效率提升60%。聯(lián)合抗原呈遞相關(guān)治療：重建“免疫應(yīng)答循環(huán)”腫瘤疫苗聯(lián)合：增強(qiáng)新抗原呈遞腫瘤疫苗（如mRNA疫苗、肽疫苗）可預(yù)先激活A(yù)PCs，促進(jìn)新抗原呈遞。例如，新抗原負(fù)載的DCs疫苗聯(lián)合CAR-T治療，可提高CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)增能力（峰值擴(kuò)增倍數(shù)增加10倍）和持久性（外周血中持續(xù)存在時(shí)間延長(zhǎng)3個(gè)月）。在胰腺癌的臨床試驗(yàn)中，KRAS新抗原疫苗聯(lián)合MUC1-CAR-T的客觀緩解率達(dá)30%，且患者外周血中新抗原特異性T細(xì)胞頻率顯著升高。2.表觀遺傳調(diào)控藥物：恢復(fù)APM分子表達(dá)針對(duì)MHC-I類分子、TAP等APM分子的表觀遺傳沉默，可使用DNA甲基化抑制劑（如地西他濱）或組蛋白去乙酰化酶抑制劑（如伏立諾他）恢復(fù)其表達(dá)。例如，地西他濱處理后的肺癌細(xì)胞，MHC-I類分子表達(dá)上調(diào)3-5倍，TAP1表達(dá)升高2倍，CAR-T細(xì)胞的識(shí)別效率顯著提高。臨床前研究顯示，地西他濱聯(lián)合GP100-CAR-T在黑色素瘤模型中完全緩解率達(dá)70%，較單藥治療提高40%。聯(lián)合抗原呈遞相關(guān)治療：重建“免疫應(yīng)答循環(huán)”靶向間質(zhì)重塑：促進(jìn)CAR-T細(xì)胞浸潤(rùn)針對(duì)實(shí)體瘤間質(zhì)纖維化，可使用透明質(zhì)酸酶（如PEGPH20）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）等藥物降解ECM，降低間質(zhì)壓力。例如，PEGPH20可降解腫瘤間質(zhì)中的透明質(zhì)酸，使間質(zhì)壓力下降50%，CAR-T細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)量增加3倍。在胰腺癌的臨床試驗(yàn)中，PEGPH20聯(lián)合間皮素CAR-T的客觀緩解率達(dá)25%，較單藥治療提高15個(gè)百分點(diǎn)。個(gè)體化與新型遞送策略：實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)打擊”新抗原篩選與個(gè)體化CAR-T設(shè)計(jì)通過高通量測(cè)序（如全外顯子測(cè)序、RNA測(cè)序）篩選患者特異性新抗原，并預(yù)測(cè)其與MHC-I類分子的結(jié)合親和力，可設(shè)計(jì)個(gè)體化新抗原CAR-T。例如，在黑色素瘤患者中，基于新抗原篩選的CAR-T細(xì)胞可識(shí)別僅存在于腫瘤細(xì)胞中的突變抗原，避免脫靶反應(yīng)，且療效優(yōu)于傳統(tǒng)腫瘤抗原CAR-T。目前，個(gè)體化新抗原CAR-T的臨床試驗(yàn)（如NCT04338972）已顯示出初步療效，完全緩解率達(dá)20%。個(gè)體化與新型遞送策略：實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)打擊”局部給藥與靶向遞送系統(tǒng)全身給藥時(shí)，CAR-T細(xì)胞在肝臟、脾臟等器官的“扣押”比例高達(dá)90%，而腫瘤病灶內(nèi)的遞送效率不足1%。通過局部給藥（如瘤內(nèi)注射、胸腔/腹腔灌注）或靶向遞送系統(tǒng)（如CAR-T細(xì)胞表面修飾趨化因子受體CXCR2，使其向腫瘤區(qū)域遷移），可提高腫瘤局部濃度。例如，瘤內(nèi)注射EGFR-CAR-T治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，腫瘤病灶內(nèi)CAR-T細(xì)胞濃度較全身給藥高100倍，客觀緩解率達(dá)40%。04挑戰(zhàn)與展望：構(gòu)建“全鏈條”抗原呈遞調(diào)控體系挑戰(zhàn)與展望：構(gòu)建“全鏈條”抗原呈遞調(diào)控體系盡管當(dāng)前策略在臨床前和早期臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出潛力，但實(shí)體瘤抗原呈遞缺陷的應(yīng)對(duì)仍面臨諸多挑戰(zhàn)：一是腫瘤異質(zhì)性的動(dòng)態(tài)變化，治療過程中腫瘤細(xì)胞可能通過下調(diào)抗原表達(dá)或上調(diào)免疫逃逸分子產(chǎn)生耐藥；二是聯(lián)合治療的毒性疊加，如溶瘤病毒與CAR-T聯(lián)合可能增加細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）風(fēng)