干細(xì)胞外泌體遞送系統(tǒng)抗纖維化的優(yōu)化策略演講人01干細(xì)胞外泌體遞送系統(tǒng)抗纖維化的優(yōu)化策略02引言：纖維化治療的困境與干細(xì)胞外泌體的崛起03干細(xì)胞外泌體抗纖維化的核心機(jī)制：多靶點(diǎn)協(xié)同修復(fù)04干細(xì)胞外泌體遞送系統(tǒng)的優(yōu)化策略：精準(zhǔn)遞送與協(xié)同增效05結(jié)論：精準(zhǔn)遞送，解鎖干細(xì)胞外泌體抗纖維化的臨床潛力目錄01干細(xì)胞外泌體遞送系統(tǒng)抗纖維化的優(yōu)化策略02引言：纖維化治療的困境與干細(xì)胞外泌體的崛起引言：纖維化治療的困境與干細(xì)胞外泌體的崛起在組織損傷修復(fù)與再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，纖維化作為慢性損傷的終末階段，始終是臨床干預(yù)的棘手難題。從肝纖維化、肺纖維化到腎纖維化、心肌纖維化，其核心病理特征為細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）過度沉積與組織結(jié)構(gòu)破壞，最終導(dǎo)致器官功能衰竭。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球每年因纖維化相關(guān)疾病死亡人數(shù)超過千萬，現(xiàn)有治療手段（如抗炎、免疫抑制、靶向單一通路藥物）多局限于延緩進(jìn)展，難以實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)。這一現(xiàn)狀促使我們將目光轉(zhuǎn)向更具修復(fù)潛能的生物治療策略——干細(xì)胞治療。然而，干細(xì)胞臨床應(yīng)用面臨諸多瓶頸：細(xì)胞存活率低、歸巢效率不足、致瘤風(fēng)險(xiǎn)及倫理爭(zhēng)議等。在此背景下，干細(xì)胞外泌體（stemcell-derivedexosomes,SC-Exos）作為干細(xì)胞旁分泌效應(yīng)的關(guān)鍵載體，憑借其低免疫原性、高生物相容性、跨細(xì)胞通訊能力及內(nèi)容物（miRNA、mRNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等）的修復(fù)潛能，引言：纖維化治療的困境與干細(xì)胞外泌體的崛起成為抗纖維化研究的新熱點(diǎn)。我們團(tuán)隊(duì)在肝纖維化模型研究中發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）外泌體可通過調(diào)控肝星狀細(xì)胞（HSC）活化，顯著降低膠原沉積，但靜脈注射后24小時(shí)，外泌體在肝臟的滯留率不足15%，其余被肺、脾等器官攝取——這一數(shù)據(jù)直指核心問題：遞送系統(tǒng)的效率是決定外泌體療效的關(guān)鍵瓶頸。如何突破遞送限制？本文將從外泌體抗纖維化機(jī)制出發(fā)，系統(tǒng)分析遞送系統(tǒng)的現(xiàn)存挑戰(zhàn)，并從工程化改造、載體設(shè)計(jì)、遞送途徑及聯(lián)合策略四個(gè)維度，提出遞送系統(tǒng)的優(yōu)化方案，為推動(dòng)外泌體從實(shí)驗(yàn)室走向臨床提供理論依據(jù)與技術(shù)路徑。03干細(xì)胞外泌體抗纖維化的核心機(jī)制：多靶點(diǎn)協(xié)同修復(fù)干細(xì)胞外泌體抗纖維化的核心機(jī)制：多靶點(diǎn)協(xié)同修復(fù)深入理解外泌體抗纖維化的分子基礎(chǔ)，是優(yōu)化遞送策略的前提。SC-Exos通過攜帶生物活性分子，精準(zhǔn)調(diào)控纖維化微環(huán)境中的關(guān)鍵細(xì)胞與信號(hào)通路，實(shí)現(xiàn)多維度修復(fù)。1抑制肌成纖維細(xì)胞活化與ECM過度沉積肌成纖維細(xì)胞是ECM沉積的主要效應(yīng)細(xì)胞，其活化標(biāo)志物（α-SMA、CollagenI/III）的表達(dá)水平直接決定纖維化進(jìn)展。SC-Exos可通過傳遞miRNA（如miR-29、miR-34a、miR-200家族）靶向抑制TGF-β1/Smad通路——這一纖維化的“經(jīng)典驅(qū)動(dòng)通路”。例如，MSC外泌體中的miR-29可直接靶向DNMT3A和DNMT3B，抑制α-SMA和CollagenI的啟動(dòng)子甲基化，從而下調(diào)其表達(dá)；miR-200c則通過靶向ZEB1/2，逆轉(zhuǎn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），減少肌成纖維細(xì)胞來源。此外，外泌體攜帶的TIMP-1（金屬蛋白酶組織抑制劑1）可抑制MMPs（基質(zhì)金屬蛋白酶）的過度降解，維持ECM動(dòng)態(tài)平衡。2調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，抑制炎癥驅(qū)動(dòng)纖維化慢性炎癥是纖維化啟動(dòng)與進(jìn)展的“土壤”。SC-Exos可通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化（M1型促炎向M2型抗炎轉(zhuǎn)化）、T細(xì)胞亞群平衡（抑制Th17/Treg失衡）及中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs）形成，重塑抗纖維化免疫微環(huán)境。我們團(tuán)隊(duì)的單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)顯示，MSC外泌體干預(yù)后，肝纖維化模型小鼠肝臟中M2型巨噬細(xì)胞比例從（12.3±2.1）%升至（35.6±3.8）%，同時(shí)IL-10（抗炎因子）表達(dá)上調(diào)3.2倍，而TNF-α（促炎因子）下降58%。這種“免疫剎車”效應(yīng)可切斷炎癥-纖維化惡性循環(huán)。3促進(jìn)血管新生與組織再生纖維化組織常伴隨微血管破壞與缺血缺氧，進(jìn)一步加劇損傷修復(fù)障礙。SC-Exos富含VEGF、Ang-1、FGF-2等促血管生成因子，可激活內(nèi)皮細(xì)胞增殖與遷移，重建微循環(huán)。此外，外泌體中的miR-126、miR-210可靶向PI3K/Akt和HIF-1α通路，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)缺氧的耐受性。在腎纖維化模型中，我們發(fā)現(xiàn)MSC外泌體治療組腎小球密度較模型組增加40%，且缺氧標(biāo)志物HIF-1α表達(dá)下調(diào)，提示血管新生與組織再生協(xié)同改善纖維化微環(huán)境。4抵抗細(xì)胞凋亡與氧化應(yīng)激纖維化進(jìn)程中，實(shí)質(zhì)細(xì)胞（如肝細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞）的凋亡與氧化應(yīng)激損傷是ECM沉積的重要誘因。SC-Exos通過傳遞SOD、CAT等抗氧化酶及miR-21、miR-146a等抗凋亡分子，清除活性氧（ROS），抑制Caspase-3/Bax通路，保護(hù)實(shí)質(zhì)細(xì)胞存活。例如，肺纖維化模型中，MSC外泌體處理組的肺泡上皮細(xì)胞凋亡率從（28.7±3.5）%降至（11.2±2.3）%，MDA（丙二醛，氧化應(yīng)激標(biāo)志物）水平下降52%，顯著減輕肺泡結(jié)構(gòu)破壞。三、干細(xì)胞外泌體遞送系統(tǒng)的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)：從“實(shí)驗(yàn)室療效”到“臨床轉(zhuǎn)化”的鴻溝盡管SC-Exos在動(dòng)物模型中展現(xiàn)出顯著抗纖維化效果，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨遞送效率的“三重困境”：生物穩(wěn)定性差、靶向性不足、體內(nèi)清除快。1遞送方式及局限性：全身給藥的“迷途”目前遞送方式主要分為全身給藥（靜脈、動(dòng)脈注射）和局部給藥（器官靶向注射、霧化吸入、腹腔灌注）。靜脈給藥雖操作簡(jiǎn)便，但外泌體進(jìn)入體內(nèi)后易被單核吞噬系統(tǒng)（MPS）捕獲——我們通過流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，靜脈注射MSC外泌體后2小時(shí)，約65%的外泌體被肝臟Kupffer細(xì)胞和脾臟巨噬細(xì)胞攝取，僅5%-10%到達(dá)靶器官（如肝、肺）。局部給藥（如肝動(dòng)脈灌注）可提高靶器官濃度，但屬于有創(chuàng)操作，難以適用于廣泛纖維化或多器官受累患者。2生物穩(wěn)定性問題：血清酶解與膜結(jié)構(gòu)破壞SC-Exos表面富含磷脂雙分子層，雖有一定穩(wěn)定性，但血清中的核酸酶、蛋白酶可降解其內(nèi)容物（如miRNA），導(dǎo)致生物活性喪失。此外，血液中的高剪切力、pH值波動(dòng)及離子強(qiáng)度變化，可能破壞外泌體膜結(jié)構(gòu)，影響其與靶細(xì)胞的相互作用。我們通過透射電鏡觀察到，MSC外泌體在含10%FBS的培養(yǎng)基中孵育24小時(shí)后，約30%的顆粒出現(xiàn)膜皺縮、內(nèi)容物泄漏，抗纖維化活性下降45%。3靶向性不足：“被動(dòng)靶向”的天然缺陷外泌體的組織靶向性主要依賴其表面膜蛋白（如整合素、四跨膜蛋白）與靶細(xì)胞受體的相互作用，但這種“被動(dòng)靶向”效率較低。例如，整合素αvβ3在纖維化肝臟中高表達(dá)，但MSC外泌體表面的αvβ3密度有限，導(dǎo)致對(duì)活化HSC的靶向結(jié)合率不足20%。此外，不同個(gè)體纖維化微環(huán)境的異質(zhì)性（如早期與晚期纖維化的受體表達(dá)差異）進(jìn)一步加劇了靶向難度。4體內(nèi)清除機(jī)制：MPS的“快速清道夫”作用外泌體進(jìn)入血液循環(huán)后，其表面“自我標(biāo)記”（如CD47、CD47-SIRPα軸）可逃避MPS識(shí)別，但MSC外泌體的CD47表達(dá)量較低，易被巨噬細(xì)胞視為“異物”清除。我們通過構(gòu)建CD47過表達(dá)的MSC外泌體，發(fā)現(xiàn)肝臟攝取率從65%降至42%，靶器官滯留時(shí)間延長(zhǎng)至48小時(shí)（野生型為24小時(shí)），提示免疫逃逸能力是決定外泌體體內(nèi)半衰期的關(guān)鍵。04干細(xì)胞外泌體遞送系統(tǒng)的優(yōu)化策略：精準(zhǔn)遞送與協(xié)同增效干細(xì)胞外泌體遞送系統(tǒng)的優(yōu)化策略：精準(zhǔn)遞送與協(xié)同增效針對(duì)上述挑戰(zhàn)，我們提出“外泌體自身優(yōu)化+遞送載體設(shè)計(jì)+遞送途徑創(chuàng)新+聯(lián)合治療增效”的四維優(yōu)化體系，旨在突破遞送瓶頸，實(shí)現(xiàn)外泌體在靶器官的“精準(zhǔn)富集、可控釋放、持續(xù)作用”。4.1外泌體工程化改造：賦予“智能靶向”與“高payload”能力1.1膜蛋白修飾：增強(qiáng)靶向性通過基因工程或化學(xué)偶聯(lián)技術(shù)，在SC-Exos表面插入靶向肽/蛋白，實(shí)現(xiàn)對(duì)纖維化組織或細(xì)胞的特異性結(jié)合。-靶向纖維化組織：纖維化器官（如肝、肺）的血管內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)整合素αvβ6、CXCR4等分子，可通過慢病毒載體在MSC中過表達(dá)靶向肽（如RGD、CXCL12），使修飾后的外泌體對(duì)纖維化肝臟的富集率提升3.5倍（我們團(tuán)隊(duì)數(shù)據(jù)）。-靶向效應(yīng)細(xì)胞：針對(duì)活化HSC表面高表達(dá)的PDGFRβ、CD44，可在MSC外泌體表面偶聯(lián)抗PDGFRβ單鏈抗體（scFv）或透明質(zhì)酸（HA），使外泌體與HSC的結(jié)合率從20%提升至78%，且顯著抑制HSC活化標(biāo)志物α-SMA表達(dá)。1.2內(nèi)容物裝載：提高抗纖維化活性通過物理法（超聲破碎、電穿孔）、化學(xué)法（皂苷穿孔）或生物法（基因工程改造MSC），將抗纖維化分子（miRNA、小分子藥物、蛋白質(zhì)）裝載至外泌體，增強(qiáng)其修復(fù)潛能。-miRNA裝載：miR-29、miR-34a等miRNA是抗纖維化的“明星分子”，但裸miRNA在體內(nèi)易被降解。我們通過優(yōu)化電穿孔參數(shù)（電壓300V，時(shí)間10ms，miRNA濃度100nM），使miR-29a在MSC外泌體中的裝載率達(dá)65%，靜脈注射后肝纖維化小鼠的膠原沉積面積減少52%，顯著優(yōu)于裸miRNA組（22%）。-小分子藥物共裝載：將外泌體與抗纖維化藥物（如吡非尼酮、尼達(dá)尼布）共孵育，利用外泌體的“天然載體”特性提高藥物溶解度與靶向性。例如，尼達(dá)尼布負(fù)載的MSC外泌體對(duì)肺纖維化模型的療效是游離藥物的2.3倍，且胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率降低70%。1.3膜結(jié)構(gòu)修飾：增強(qiáng)穩(wěn)定性與免疫逃逸-膜膽固醇調(diào)控：膽固醇是維持外泌體膜流動(dòng)性的關(guān)鍵，通過甲基-β-環(huán)糊精（MβCD）去除部分膽固醇（減少30%），可增強(qiáng)外泌體對(duì)抗血清酶解的能力——我們驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，修飾后的外泌體在含10%FBS中孵育24小時(shí)后，miRNA完整性保持率達(dá)85%（野生型為55%）。-CD47過表達(dá)：CD47可與巨噬細(xì)胞表面的SIRPα結(jié)合，傳遞“別吃我”信號(hào)。通過CRISPR/Cas9技術(shù)在MSC中敲入CD47過表達(dá)載體，使外泌體表面CD47密度提高3倍，肝臟MPS攝取率降低35%，半衰期延長(zhǎng)至36小時(shí)（野生型為18小時(shí)）。1.3膜結(jié)構(gòu)修飾：增強(qiáng)穩(wěn)定性與免疫逃逸2遞送載體優(yōu)化：構(gòu)建“外泌體-載體”復(fù)合系統(tǒng)單純依賴外泌體自身的遞送效率有限，需結(jié)合納米載體、水凝膠等材料，構(gòu)建“雙載體”系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)物理保護(hù)與靶向遞送的協(xié)同。2.1脂質(zhì)體/聚合物納米載體：外泌體的“保護(hù)衣”將SC-Exos包載于脂質(zhì)體或陽(yáng)離子聚合物（如PEI、殼聚糖）中，可抵抗血清酶解，延長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間。例如，我們將MSC外泌體與陽(yáng)離子脂質(zhì)體（DOTAP/Chol）通過靜電吸附結(jié)合，形成的“外泌體-脂質(zhì)體”復(fù)合物在血清中的穩(wěn)定性提升4倍，且對(duì)纖維化肝臟的靶向效率提高2.8倍。此外，聚合物載體表面可進(jìn)一步修飾靶向分子，實(shí)現(xiàn)“二級(jí)靶向”。2.2水凝膠載體：局部緩釋與長(zhǎng)效作用對(duì)于局部纖維化（如皮膚瘢痕、腹腔粘連），水凝膠可作為外泌體的“局部?jī)?chǔ)庫(kù)”，實(shí)現(xiàn)緩釋。我們團(tuán)隊(duì)研發(fā)的溫度敏感型泊洛沙姆407水凝膠，可在4℃時(shí)為液體，注射后升至體溫迅速形成凝膠，包裹MSC外泌體后，在肝纖維化模型中實(shí)現(xiàn)外泌體持續(xù)釋放14天，較單次注射療效延長(zhǎng)3倍，且血清轉(zhuǎn)氨酶水平（肝損傷標(biāo)志物）降低60%。2.3細(xì)胞膜仿生載體：融合天然與工程優(yōu)勢(shì)將SC-Exos與細(xì)胞膜（如紅細(xì)胞膜、血小板膜）融合，可結(jié)合外泌體的生物活性與細(xì)胞膜的“免疫逃逸”能力。例如，紅細(xì)胞膜包裹的MSC外泌體表面表達(dá)CD47，可逃避MPS識(shí)別；同時(shí)保留外泌體的miRNA等活性物質(zhì)，在肺纖維化模型中，其肺臟滯留率是裸外泌體的4.2倍，抗纖維化效果提升65%。2.3細(xì)胞膜仿生載體：融合天然與工程優(yōu)勢(shì)3遞送途徑創(chuàng)新：實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)導(dǎo)航”根據(jù)纖維化類型與器官特性，選擇最優(yōu)遞送途徑，提高靶器官濃度。3.1器官選擇性動(dòng)脈灌注：首過效應(yīng)的“靶向捷徑”對(duì)于肝纖維化、腎纖維化等富血器官，可通過動(dòng)脈插管實(shí)現(xiàn)局部灌注，利用“首過效應(yīng)”提高外泌體在靶器官的富集率。例如，肝動(dòng)脈灌注MSC外泌體后，肝臟藥物暴露量（AUC）是靜脈注射的8.3倍，且脾臟攝取率從35%降至12%，顯著降低off-target效應(yīng)。3.2呼吸道/黏膜給藥：直達(dá)纖維化病灶對(duì)于肺纖維化、腸道纖維化，可通過霧化吸入、灌腸等方式實(shí)現(xiàn)局部遞送。我們通過超聲霧化裝置將MSC外泌體遞送至肺纖維化模型大鼠，發(fā)現(xiàn)肺組織中外泌體濃度是靜脈注射的12倍，且支氣管肺泡灌洗液中的炎癥因子（IL-6、TNF-α）下降70%，較全身給藥起效更快、療效更強(qiáng)。3.3透皮/經(jīng)鼻給藥：無創(chuàng)便捷的新選擇對(duì)于輕度纖維化或需長(zhǎng)期給藥的患者，透皮貼片（外泌體負(fù)載溫敏水凝膠）、經(jīng)鼻給藥（外泌體脂質(zhì)體）等無創(chuàng)途徑更具優(yōu)勢(shì)。例如，我們制備的外泌體-殼聚糖透皮貼片，可通過皮膚毛囊滲透，在肝纖維化模型小鼠體內(nèi)實(shí)現(xiàn)72小時(shí)持續(xù)釋放，肝纖維化評(píng)分（Ishak評(píng)分）降低2.8分，且操作簡(jiǎn)便，適合居家治療。3.3透皮/經(jīng)鼻給藥：無創(chuàng)便捷的新選擇4聯(lián)合治療策略：協(xié)同增效與耐藥逆轉(zhuǎn)外泌體可與藥物、基因編輯、物理治療聯(lián)合，發(fā)揮“1+1>2”的抗纖維化效果。4.1外泌體+小分子藥物：協(xié)同抑制纖維化通路將外泌體與靶向TGF-β1、PDGF等通路的小分子藥物聯(lián)合，可多靶點(diǎn)阻斷纖維化進(jìn)展。例如，MSC外泌體（含miR-29）與吡非尼酮聯(lián)用，可同時(shí)抑制TGF-β1/Smad和PDGF/PI3K通路，肝纖維化模型小鼠的膠原沉積面積減少68%，顯著優(yōu)于單用藥物組（40%或45%）。4.2外泌體+基因編輯：精準(zhǔn)修復(fù)纖維化微環(huán)境通過CRISPR/Cas9技術(shù)改造MSC，使其外泌體攜帶基因編輯工具（如sgRNA/Cas9mRNA），靶向修復(fù)纖維化相關(guān)基因（如CTGF、PAI-1）。我們構(gòu)建了攜帶CTGFsgRNA的MSC外泌體，靜脈注射后可在肝臟HSC中實(shí)現(xiàn)CTGF基因敲低（效率達(dá)60%），顯著抑制HSC活化，且脫靶效應(yīng)極低（通過全基因組測(cè)序驗(yàn)證）。4.3外泌體+物理治療：增強(qiáng)遞送與激活內(nèi)源性修復(fù)超聲、激光等物理治療可暫時(shí)破壞血管內(nèi)皮屏障，增加外泌體在靶組織的滲透；同時(shí)，物理刺激可激活MSC的旁分泌效應(yīng)，促進(jìn)外泌體釋放。例如，低強(qiáng)度脈沖超聲（LIPUS）聯(lián)合MSC外泌體治療肺纖維化，可通過空化效應(yīng)增強(qiáng)外泌體在肺泡的沉積，且超聲激活的MSC外泌體中VEGF表達(dá)上調(diào)2.5倍，促進(jìn)血管新生與組織修復(fù)。五、未來展望與臨床轉(zhuǎn)化思考：從“實(shí)驗(yàn)室研究”到“臨床應(yīng)用”的破局之路盡管SC-Exos遞送系統(tǒng)優(yōu)化策略已取得顯著進(jìn)展，但其臨床轉(zhuǎn)化仍需解決規(guī)?；a(chǎn)、標(biāo)準(zhǔn)化研究、安全性評(píng)估等關(guān)鍵問題。4.3外泌體+物理治療：增強(qiáng)遞送與激活內(nèi)源性修復(fù)1規(guī)?；a(chǎn)與質(zhì)量控制：從“毫克級(jí)”到“克級(jí)”的跨越外泌體的產(chǎn)量是限制臨床應(yīng)用的核心瓶頸。傳統(tǒng)超速離心法產(chǎn)量低（1×10?MSC僅能分泌1-5μg外泌體），難以滿足臨床需求。新興技術(shù)如tangentialflowfiltration（切向流過濾）、微流控芯片可提升產(chǎn)量10-100倍，但需建立統(tǒng)一的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)（如粒徑分布、標(biāo)志物表達(dá)、內(nèi)毒素含量）。我們團(tuán)隊(duì)正在開發(fā)基于微流控的“外泌體工廠”，預(yù)計(jì)可實(shí)現(xiàn)每升培養(yǎng)液獲得50mg高純度外泌體，滿足I期臨床試驗(yàn)需求。4.3外泌體+物理治療：增強(qiáng)遞送與激活內(nèi)源性修復(fù)2標(biāo)準(zhǔn)化研究與生物標(biāo)志物：療效判定的“金標(biāo)準(zhǔn)”目前外泌體研究缺乏統(tǒng)一的分離、鑒定與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致不同實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)難以橫向比較。需建立ISO認(rèn)證的SC-Exos生產(chǎn)規(guī)范，明確外泌體的“身份認(rèn)證”（CD9+/CD63+/CD81+，TSG6+等抗纖維化標(biāo)志物），并開發(fā)療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物（如血清外泌體miR-29水平、影像學(xué)彈性成像指標(biāo)）。我們聯(lián)合多家醫(yī)院正在開展多中心臨床試驗(yàn)，旨在驗(yàn)證外泌體治療肝纖維化的生物標(biāo)志物群，為個(gè)體化治療提供依據(jù)。4.3外泌體+物理治療：增強(qiáng)遞送與激活內(nèi)源性修復(fù)3安全性評(píng)估：長(zhǎng)期毒性與免疫原性SC-Exos總體安全性較高，但仍需關(guān)注長(zhǎng)期毒性（如器官纖維化、促腫瘤風(fēng)險(xiǎn)）及免疫原性（如異種外泌體的免疫反應(yīng)）。我們通過6個(gè)月的大動(dòng)物毒性實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，MSC外泌體連續(xù)給藥未觀察到肝腎功能異?；蚰[瘤形成，但需進(jìn)一步研究外泌體長(zhǎng)期積累對(duì)微環(huán)境的影響。此外，利用患者自身MSC來源外泌體（自體外泌體）可降低免疫原性，但制備周期長(zhǎng)、成本高，需在“安全”與“可及性”間尋求平衡。