抗菌藥品發(fā)展簡史1877年P(guān)asteur和Joubert1928年Fleming發(fā)覺青霉素1939年Florey和Chain制備青霉素1941年青霉素治療成功—抗生素化療新紀(jì)元1935年Domagk—第一個磺胺藥進入臨床試驗，開始當(dāng)代微生物藥品治療時代第1頁抗菌藥品作用機制第2頁抗菌藥品作用機制

作用部位抗菌藥品抑制細胞壁合成β內(nèi)酰胺類：如青霉素、頭孢菌素類，碳青霉碳青霉烯類、單環(huán)β內(nèi)酰胺類、β內(nèi)酰胺酶抑制劑、萬古霉素、桿菌肽、磷霉素、異煙肼干擾胞漿膜功效

多粘菌素、兩性霉素、制霉菌素、咪唑類：如酮康唑、氟康唑等抑制蛋白質(zhì)合成

四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖甙類、林可霉素類、克林霉素類、氟胞嘧啶、甲硝唑、替硝唑類抑制核酸合成喹諾酮類、利福平、阿糖胞苷、新生霉素、抗病毒藥影響葉酸代謝磺胺類、對氨基水楊酸、乙胺丁醇

第3頁細菌耐藥性第4頁概念耐藥性（drugresistance）是指細菌對藥品所含有相對抵抗性。耐藥性程度以該藥對細菌最小抑菌濃度（MIC）表示。臨床常以藥品治療濃度小于最小抑菌濃度為敏感，反之為耐藥。第5頁細菌反抗菌藥品耐藥性種類

第6頁

指細菌對一些抗菌藥品天然不敏感。與種屬相關(guān)，主要是缺乏藥品作用靶位，如二性霉素B可與真菌細胞膜固醇類結(jié)合，改變其通透性，發(fā)揮抗真菌作用。細菌細胞膜則無固醇類，故對二性霉素B含有固有耐藥性。

革蘭陰性菌因有外膜，對作用于肽聚糖類各種藥品均不敏感。（一）固有耐藥性：第7頁

因為DNA改變使其取得耐藥性原因：1、基因突變?nèi)珂溍顾匕形皇?0S亞基上p12蛋白，當(dāng)染色體上str基因突變后，p12蛋白構(gòu)型改變，藥品不能與其結(jié)合而產(chǎn)生耐藥性

2、質(zhì)粒介導(dǎo)耐藥性

幾乎全部致病菌都有耐藥性質(zhì)粒，可經(jīng)過接合、轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)化方式傳遞，環(huán)境中抗生素可促進質(zhì)粒擴散及耐藥菌存活。3、轉(zhuǎn)座因子介導(dǎo)耐藥性IS不帶有性狀基因，只編碼轉(zhuǎn)座酶Tn帶有耐藥基因和轉(zhuǎn)座基因，可轉(zhuǎn)移細菌耐藥性（二）取得耐藥性：第8頁1、細菌產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶

β—內(nèi)酰胺酶2、抗菌藥品作用靶位改變3、改變細菌細胞壁通透性4、主動外排作用5、形成細菌生物被膜細菌反抗菌藥品耐藥機制第9頁1、β-內(nèi)酰胺酶（β-lactamase）

由細菌染色體或質(zhì)粒編碼，革蘭陽性菌為胞外酶，革蘭陰性菌則位于漿內(nèi)，可破壞青霉素和頭孢菌素類結(jié)構(gòu)中β-內(nèi)酰胺環(huán)，使其失去抗菌活性。當(dāng)前發(fā)覺已經(jīng)有190各種，依其作用特異性及敏感性分為四類，A、B型多見，C、D型少見（p131表9-2）。鈍化酶（modifiedenzyme）產(chǎn)生第10頁β—內(nèi)酰胺酶分類A類酶（Bush2類大多數(shù)）青霉素酶（2a）、經(jīng)典廣譜酶（2b）

ESBLs(2be)、2br耐酶抑制劑廣譜酶(IRTs)碳青霉烯酶（2f）B類酶（Bush3類）金屬酶C類酶（Bush１類）

AmpC酶D類酶（Bush2d）鄰氯西林酶、青霉素酶

第11頁2、氨基糖甙類鈍化酶（aminoglycoside-modifiedenzymes）可經(jīng)過羧基磷酸化或羧基腺苷?；顾幤方Y(jié)構(gòu)改變，失去抗菌作用。依機理不一樣分為22種。一個抗生素可被各種鈍化酶所作用，同一個酶又可作用于幾個結(jié)構(gòu)相同藥品。因為氨基糖甙類抗生素結(jié)構(gòu)相同，常有交叉耐藥現(xiàn)象。鈍化酶（modifiedenzyme）產(chǎn)生第12頁3、氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶（chloramphenicolacetyltransferase）由質(zhì)粒編碼，使氯霉素乙?；セ钚?。以已酰輔酶A為輔酶，可使氨基糖苷類藥品如鏈霉素、卡那霉素等已?；耆Щ睢?、甲基化酶

金葡菌質(zhì)?？删幋a一個甲基化酶，使50S亞基中23SrRNA上嘌呤甲基化，從而對紅霉素耐藥。鈍化酶（modifiedenzy