胃癌分子分型研究進(jìn)展Comprehensivemolecularcharacterizationofgastricadenocarcinoma2014級馬宇騰春季讀書報(bào)告2021/3/29星期一1

1923年德國病理學(xué)家Borrmann提出一種胃癌大體形態(tài)分型方法,稱為Borrmann分型。主要根據(jù)癌瘤在黏膜面的形態(tài)特征和在胃壁內(nèi)的浸潤方式進(jìn)行分類：

I型(結(jié)節(jié)型),

II型(潰瘍局限型),

III型(浸潤潰瘍型),

IV型(彌漫浸潤型)胃癌胃壁呈廣泛增厚變硬,又稱革囊胃。2021/3/29星期一21965年Lauren根據(jù)胃癌的組織結(jié)構(gòu)和生物學(xué)行為,將胃癌分為腸型和彌漫型,后來稱為Lauren分型[2]。2021/3/29星期一31990年WHO對胃癌組織分型進(jìn)行修改,新的標(biāo)準(zhǔn)將胃癌分為上皮性腫瘤和類癌兩類,上皮性腫瘤包括腺癌(乳頭狀腺癌、管狀腺癌、低分化腺癌、黏液腺癌、印戒細(xì)胞癌)、鱗腺癌、未分化癌和不能分類癌。

2021/3/29星期一4然而這些分型系統(tǒng)臨床意義小,均不能對臨床個體化治療提供有效治療靶點(diǎn),這使我們迫切的需要尋找一種新的分子分型方法,為胃癌個體化治療靶向藥物的篩選提供依據(jù)。

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最新的研究對295例胃癌進(jìn)行綜合性分子分析，提出了一種新的胃癌分子分型，將其分為四個亞型：EBV感染型；微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）型；基因組穩(wěn)定（GS）型；染色體不穩(wěn)定（CIN）型。該研究于2014年7月23日在《nature》在線發(fā)表，新發(fā)現(xiàn)的胃癌分子分型有助于胃癌個體化治療靶向藥物的篩選。2021/3/29星期一7

mRNA、miRNA、外顯子和全基因組序列

EBV病毒陽性型

(約占9%，胃底和胃體，男性)三、JAK2、CD274和PDCD1LG2擴(kuò)增,多發(fā)生于EBV型JAK2——潛在治療靶點(diǎn)；CD274編碼免疫抑制蛋白PD-L1；PDCD1LG2編碼免疫抑制蛋白PD-L2CD274擴(kuò)增與EBV陽性淋巴樣腫瘤中有PD-L1高表達(dá)相一致研究結(jié)果提示PD-L1/2拮抗劑和JAK2抑制劑可能對EBV型治療有益一、EBV型中多有PIK3CA突變：EBV型80%，突變位點(diǎn)非常彌散

二、EBV型ARID1A(55%)和BCOR(23%)突變,缺乏多見于CIN型的TP53突變-----------ARID1A和BCOR頻發(fā)突變提示其編碼蛋白拮抗劑均可能成為此型患者的新靶向治療藥物。2021/3/29星期一8

MSI型

（約占22%,好發(fā)于胃竇或幽門,多見于胃底和胃體，女性56%,初診年齡偏高(中位年齡72歲))MSI型缺乏靶向基因擴(kuò)增,但具有高頻DNA突變率,未來的研究重點(diǎn)篩選出可靶向抑制腫瘤的特征性基因突變,探索相應(yīng)靶向治療策略MSI型中多有DNA超甲基化和高突變率1、MSI相關(guān)胃型特征性MLH1啟動子的超甲基化可導(dǎo)致DNA錯配修復(fù)蛋白MLH1沉默表達(dá)。2、由于DNA修復(fù)機(jī)制異常而導(dǎo)致DNA高突變率,包括多種能激活致癌信號蛋白的基因突變,如PIK3CA、ERBB3、ERBB2和EGFR突變----------MSI型結(jié)直腸癌中發(fā)現(xiàn)了BRAFV600E基因突變,并進(jìn)一步研發(fā)出了相應(yīng)的靶向藥物,但在MSI型胃癌中并未發(fā)現(xiàn)該突變

3、HotNet分析MSI型的基因突變：顯示在I類組織相容性復(fù)合物基因中有相同的改變,包括B2M和HLA-B突變。-------這類突變可通過減少抗原呈遞而導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸。

2021/3/29星期一9GS型多有CDH1突變(37%)、RHOA突變或RHO家族GTP酶活化蛋白基因融合現(xiàn)象(CLDN18-ARHGAP融合)

GS型

(約占20%,初診年齡偏低(中位年齡59歲),多屬Lauren分型中的彌漫型73%)CLDN18-ARHGAP融合與RHOA突變不會同時出現(xiàn),其在GS型中發(fā)生率共占62%。以上研究結(jié)果開啟了全新的研究視角,有望為致死性較高的胃癌亞型帶來新的治療選擇一、RHOA突變是GS型的特征性突變,RHOA的改變會導(dǎo)致腫瘤呈分散性生長并使細(xì)胞缺乏黏附性,這些均是彌漫型胃癌的標(biāo)志。

1例發(fā)生了密碼子17突變

5例樣本發(fā)生了RHOAY42突變二、對頻發(fā)性結(jié)構(gòu)基因改變的分析進(jìn)一步顯示了GS型中RHO通路的重要性這些改變包括：2例發(fā)生于染色體間的CLDN18和ARHGAP26(GRAF)易位9例CLDN18-ARHGAP26融合,2例CLDN18-ARHGAP6(編碼同源GAP)融合現(xiàn)象---（屬意融合）--------潛在影響ARHGAP對RHOA通路的調(diào)節(jié)作用。同時,該融合現(xiàn)象也影響了CLDN18介導(dǎo)的細(xì)胞黏附作用

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CIN型

(約占50%,多發(fā)生于胃食管交界處和賁門65%,多屬Lauren分型中的腸型

)CIN型多為染色體異倍體，幾乎所有RTKs都有基因擴(kuò)增,其中許多已能被現(xiàn)有的或研發(fā)中的藥物所阻斷該型常伴有EGFR磷酸化水平升高,且抗血管生成作用明顯,VEGFR2抗體ramucirumab對此型胃