房CTA檢查評估左心房或左心耳血流狀態(tài)，血流狀態(tài)分為血栓形成、慢血流及未見左心房慢血流或血栓形成。房顫消融術(shù)采用雙側(cè)股靜脈入路，消融過程中，通過靜脈滴入肝素將活化凝血時(shí)間維持在300s以上。結(jié)合住院期間病歷及電話回訪收集患者消融術(shù)后30d內(nèi)血栓栓塞及出血事件發(fā)生情況。3.有效性及安全性評價(jià)：有效性為從房顫消融術(shù)開始至術(shù)后30d血栓栓塞事件，血栓栓塞包括腦卒中及其他全身性栓塞。腦卒中為持續(xù)超過24h的定位體征，且頭顱CT或磁共振成像證實(shí)相應(yīng)位置新出現(xiàn)的梗死。安全性為從消融手術(shù)開始至術(shù)后30d發(fā)生的出血并發(fā)癥。大出血為需要心臟引流或外科干預(yù)的心包積液、需要手術(shù)治療的穿刺部位血腫、假性動脈瘤、動靜脈瘺以及需要輸血的其他出血適用證。4.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：應(yīng)用SPSS29.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以x?±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(Q,Q)表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)(Wilcoxon秩和檢驗(yàn)),多組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用x2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析評估影響利伐沙班谷濃度時(shí)PT升高的因素。P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入NVAF患者1139例，其中男743例，年齡(63.9±10.3)歲。所有患者CHA2DS2-VASc評分(2.3±1.6)分，中位HAS-BLED評分1.0(0.0,2.0)分。國產(chǎn)組591例(51.9%,591/1139),原研組548例(48.1%,548/1139)。國產(chǎn)組NVAT患者較原研組年輕[(62.9±10.2)歲對(65.0±10.4)歲，t=-3.516,P<0.001],更可能購買城鄉(xiāng)居民醫(yī)保[36.9%(218/591)對26.8%(147/548),X2=13.219,P0.001],服用標(biāo)準(zhǔn)劑量利伐沙班比例低[5.6%(33/591)對8.0%(44/548),x2=7.686,P=0.021],CHA?DS?-VASc評分低[(2.2±1.5)分對(2.5±1.6)分，t=-2.696,P=0.007],中位HAS-BLED評分低[1.0(0.0,1.0)分對1.0(1.0,2.0)分，Z=-2.449,P=0.014]。低[367.6(111.6,789.1)ng/L對529.2(192.9,957.8)ng/L,Z=-2.449,P0.001],而低密度脂蛋白膽固醇高[(2.6±0.7)μmol/L對(15.3±6.5)μmol/L,t=3.054,P=0.002]。兩組患者在合并癥、合并用藥、肝腎功能及血小板計(jì)數(shù)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 表11139例服用國產(chǎn)和原研利伐沙班的非瓣膜性心房顫動患者基線特征國產(chǎn)組男[例(%)]年齡(歲，x±s)基本醫(yī)療保險(xiǎn)[例(%)]學(xué)歷[例(%)]中學(xué)中專/大專/本科及以上首診至人院時(shí)間[月，M(Q,Q)]持續(xù)性心房顫動[例(%)]房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)[例(%)]利伐沙班劑量[例(%)]10mg每日1次15mg每日1次體重(kg,±s)CHA?DS?-VAS評分(分，x±s)CHA?DS?-VASe評分≥3分(女)2分(男)[例(%)]HAS-BLED評分[MQ,Q?]]HAS-BLED評分≥3分[例(%)]合并癥[例(%)]<0.00合并用藥[例(%)]超聲心動圖(x±s)428.1(144.1,878.3)367.6(111.6428.1(144.1,878.3)367.6(111.6NT-proBNP>2倍“[例(%)]總膽紅素(μmo/L,x±s)低密度脂蛋白膽固醇(mmol/L,x±s)血小板計(jì)數(shù)(×10?/L,x±s)1.4380.0502.7562.406 0.267 注：CHA?DS?-VASc評分為非瓣膜病性心房顫動(房顫)患者發(fā)生腦卒中的危險(xiǎn)評分；HAS-BLED評分為房顫抗凝出血評分；CCB為鈣通2.凝血功能：阻滯劑(calciumchannelblockers,CCB)類藥，其余患者未服用963例(84.5%,963/1139)患者PT正常，178例(15.6%,178/1139)PT升高(>14.0s)。國產(chǎn)組與原研組NVAF患者PT水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12.5(11.8,13.3)s對12.5(11.9,13.4)s,Z=-1.394,P=0.163]。國產(chǎn)組患者PT升高的比例較低[13.4%(79/591)對18.1%表21139例非瓣膜性心房顫動患者服用利伐沙班類型對凝國產(chǎn)組1xilZ值凝血酶原時(shí)間[s,MQ,Q?]]凝血酶原時(shí)間>14.0s[例(%)]99(18.1)活化部分凝血活酶時(shí)間(s,±s)纖維蛋白原(s,x±s)凝血酶時(shí)間(s,x±s)D二聚體[mg/L,M(Q.Q)]894例(78.5%,894/1139)房顫患者服用利伐沙班劑量為15mg13.3)s對12.5(11.9,13.6)s,Z=-2.019,P=0.043],PT升高比例也稍低[14.1%(68/483)對20.2%(83/411),x2=5.917,P=0.015]。國產(chǎn)組PT升高的最大倍數(shù)為<1.4倍正常值，而原研組患者PT升高的最大倍數(shù)為<1.5倍正常值。(2)凝血酶原時(shí)間的影響因素：單因素分析顯示，利伐沙班類利伐沙班劑量、合并使用非二氫吡啶類CCB、左心室射血分?jǐn)?shù)、血清多因素Logistic回歸分析顯示利伐沙班類型在每日1次15mg劑量亞組患者中，經(jīng)校正性別、年齡、體重、合并惡性腫瘤病史、合并使用非二氫吡啶類C(3)其他凝血指標(biāo)：在每日1次15mg劑量亞組，國產(chǎn)組和原139)出現(xiàn)左心耳慢血流，938例(82.4%,938/1139)左心耳未見血栓形成或慢血流，每日1次15mg劑量亞組分析結(jié)果與全部患者分析結(jié)果一致，兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.154)。②PT與左心中位PT為12.4(11.8,13.3)s,左心耳慢血流的PT為12.7(12.1,12.7)s,左心耳血栓形成的PT為12.4(11.8,14.3)s。不同左心每日1次15mg劑量亞組患者中，不同左心耳血流狀態(tài)下利伐沙班谷濃度時(shí)中位PT與全體患者一致，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12.4(11.8,13.4)s對12.7(11.9,13.7)s對12.4(11.8,14.6)s,P=0.042]。4.心房顫動消融術(shù)圍手術(shù)期有效性及安全性評價(jià)：共945例(83.0%,945/1139)房顫患者接受了房顫消融術(shù)，原研組患者年齡大[(63.9±10.3)歲對(62.3±10.1)歲，t=2.482,P=0.013],中位NT-proBNP水平高[492.1(163.1,882.4)ng/L對333.8(102.0,714.8)ng/L,Z=3.893,P0.001],低密度脂蛋白低[(2.5±0.7)mmol/L對(2.6±0.7)mmol/L,t=-2.502,P=0.013]。兩組患者性別、體重、CHA?DS?-VASc評分、利伐沙班劑量、合并癥(高血壓、糖尿病、高脂血癥、外周動脈疾病、心力衰竭、缺血性腦梗死、全身栓塞、腦卒中、惡性腫瘤史)、合并用藥(抗血小板藥、非二氫吡啶類CCB)等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.050)。3例發(fā)生血栓栓塞事件，22例發(fā)生出血事件，其中11例為大出血事件(表3)。國產(chǎn)組原研組t/x2值-0-總出血-心包積液(引流或外科)4-假性動脈瘤(介入或外科)-動靜脈瘺(介入或外科)0-消化道出血(輸血)0-心包積液(保守)0-假性動脈瘤(保守)0穿刺點(diǎn)血腫0(1)有效性評價(jià)：3例腦梗死事件均發(fā)生于國產(chǎn)組，相較于原研組，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[0.6%(3/508)對0,P=0.253]。腫瘤史、利伐沙班劑量、左心室射血分?jǐn)?shù)、血清NT-proBNP、總膽紅回歸分析顯示利伐沙班類型與房顫消融圍手術(shù)期腦梗死差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.993)。(2)安全性評價(jià)：國產(chǎn)組與原研組患者出血事件差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[2.0%(10/508)對2.7%(12/437),x2=0.625,P=0.429]。11例大出血事件，PT為11.9～16.7s(<1.2倍正常值)。經(jīng)校正性術(shù)期，服用國產(chǎn)或原研利伐沙班的患者血栓栓塞與出血發(fā)生率較低且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.429)。利伐沙班是口服直接凝血因子Xa抑制劑，可劑量依賴性抑制血漿游離因子Xa和凝血酶原復(fù)合物中的因子Xa以阻止凝血活化過程，實(shí)現(xiàn)對血栓的預(yù)防和治療[14]。液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜或類似技術(shù)是定量檢測利伐沙班藥物濃度的金標(biāo)準(zhǔn)，但受限于特定的質(zhì)譜儀及復(fù)雜的技術(shù)，且不能準(zhǔn)確反映患者體內(nèi)真正的抗凝血活性，多用于臨床研究和X能準(zhǔn)確評估利伐沙班在患者體內(nèi)真正的抗凝血活性，但多樣性的試劑可導(dǎo)致檢測性能和參考范圍不同，國內(nèi)大部分醫(yī)院并未常規(guī)開展17。研究發(fā)現(xiàn)，PT可在一定程度上反映利伐沙班的抗凝活性，服用標(biāo)準(zhǔn)劑量及低于標(biāo)準(zhǔn)劑量利伐沙班的患者PT呈劑量依賴性延長(血藥濃度50～100ng/ml內(nèi)呈弱相關(guān)性),隨著濃度的增加，這種相關(guān)性會變得更弱，通常120ng/ml利伐沙班可使多數(shù)類型的PT試驗(yàn)延長1.2～1.6倍，290ng/ml利伐沙班可將一些類型的PT延長約1.9倍[16,18],PT在服藥后如顯著延長(2倍以上)提示出血風(fēng)險(xiǎn)[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，大部分服用國產(chǎn)利伐沙班的房顫患者PT分布在正常上限1.4倍以下。服用國產(chǎn)利伐沙班與原研利伐沙班的患者PT升高的比例及PT倍數(shù)均稍低，兩組患者中位PT值、中位PT倍數(shù)均在正常參考范圍且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.163,P=0.173)。利伐沙班主要通過腎臟代謝，腎功能損害可引起利伐沙班蓄積，響PT,利伐沙班類型也與PT升高相關(guān)，但經(jīng)校正年齡、利伐沙班劑形成與腦卒中事件顯著相關(guān)。Troisi等24薈萃分析顯示服用利伐沙班的NVAF患者左心耳血栓形成率為2.3%,高于本研究。進(jìn)一步分析顯示國產(chǎn)與原研利伐沙班間左心耳血流狀態(tài)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.309),提示國產(chǎn)與原研利伐沙班在預(yù)防左心耳血栓形成方面的PT的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.019),左Okumura等25]在日本人群中的研究顯示低于標(biāo)準(zhǔn)劑量利伐沙班 (15mg每日1次)治療的日本患者房顫消融圍手術(shù)期(射頻消融術(shù)后30d內(nèi))血栓栓塞發(fā)生率為1.5%,而大出血發(fā)生率為6.1%。本研究中，國產(chǎn)與原研利伐沙班組血栓栓塞發(fā)生比率分別為0.6%及0%,而大出血發(fā)生比率分別為0.8%及1.6%,血栓栓塞及大出血發(fā)生比率均低于Okumura等25]研究?；仡櫺匝芯康幕貞浧羁赡懿糠纸忉尡狙芯恐械难ㄋㄈ按蟪鲅牡桶l(fā)生率。盡管3例圍手術(shù)期腦卒中發(fā)集采后藥品價(jià)格大幅降低，切實(shí)減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)5]。所的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此各國均積極推進(jìn)仿制藥替代原研藥[273,但仿制藥以及患者。岳小林等9選取14個(gè)仿制藥，收集集采政策落實(shí)后1年內(nèi)北京市16家醫(yī)療機(jī)構(gòu)集采藥品的診療相關(guān)信息及北京市藥品不良反應(yīng)上報(bào)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)集采藥品的療效和安全性與原研藥比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，集采前后藥品不良反應(yīng)上報(bào)率無顯著變化。陳思煌等10就集采政策背景下對多種系統(tǒng)的仿制藥與原研藥有效性和安全性對比進(jìn)行系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，93.4%的文獻(xiàn)中仿制藥與原研藥有效性相似，86.2%的文獻(xiàn)中仿制藥與原研藥安全性相似。本研究發(fā)現(xiàn)，國產(chǎn)與原研利伐沙班在NVAF患者房顫消融圍手術(shù)期有效性與安全性相似，與既往研究結(jié)果一致，該結(jié)果進(jìn)一步肯定了通過一致性評價(jià)國產(chǎn)藥值得在臨床實(shí)踐中推廣。本研究尚存在不足之處：①本研究為回顧性研究，調(diào)查時(shí)間僅30d,未能調(diào)查入院前房顫患者服用利伐沙班期間血栓栓塞及出血情況，也未能調(diào)查患者房顫消