兒童炎癥性腸病(inflammatoryboweldisease,IBD)是一組病因不明CD)、潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerativecolitis,UC)和未定型IBD(IBDunclassified,IBDU)。根據(jù)蒙特利爾分型，起病年齡<17歲為兒童IBD。兒童IBD的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢[1],其中我國發(fā)病率為0.6/100000[2]。與成人IBD相比，兒童IBD的腸道炎癥更廣泛，疾病進展更快，常并發(fā)營養(yǎng)不良、生長發(fā)育遲滯、感染果更差，早期手術(shù)治療率及復(fù)發(fā)率更高[3]。目前尚無治愈兒童IBD的方法，其治療目標(biāo)為誘導(dǎo)并維持臨床緩解及黏膜愈合，促進生長發(fā)育，改善患兒生存質(zhì)量，將藥物不良反應(yīng)維持在最低水平[4]。目前的治療方案有營養(yǎng)治療、藥物治療和手術(shù)治療，其中藥物治療是主要的治療方法。5-氨基水楊酸制劑(5-aminosalicylates,5-ASA)和免疫抑制劑的應(yīng)用常出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，包括需停藥的嚴(yán)重并發(fā)癥，而糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids,GC)的應(yīng)用常出現(xiàn)激素依賴及耐藥。生物制劑的應(yīng)用提高了IBD黏膜愈合率，降低了手術(shù)率和并發(fā)癥，可改變IBD的疾病進制劑治療CD患兒的應(yīng)答率為28%~63%,臨床緩解率為17%~83%;抗TNF-α制劑治療UC患兒的臨床緩解率為17%~44%[6]。即使對抗TNF-α單抗進行藥物監(jiān)測(包括藥物濃度和抗藥物抗體水平),原發(fā)性和繼發(fā)性失應(yīng)答的發(fā)生率分別為15%~20%和40%~50%[7-8]。此外，有研究提出IBD患兒的全因死亡率為普通人群的3倍[9]。綜上所述，兒童IBD童IBD治療的難點在于長期維持治療反應(yīng)、減輕藥物不作用。本文就5-ASA、GC、免疫抑制劑以及生物制劑這四大類常用藥物在不同遺傳背景下的應(yīng)用進行綜述，以期有助于兒童IBD的精準(zhǔn)治療。5-ASA主要包括美沙拉嗪和柳氮磺胺吡啶。5-ASA用于輕中度活動兒童UC的誘導(dǎo)及維持緩解治療，是其誘導(dǎo)緩解的一線治療方案[4]。約10%胃脹氣、腹瀉、頭痛和鼻咽炎等，罕見的不良反應(yīng)包括胰腺炎(1%)和腎毒性(約0.2%)等[10]。雖然5-ASA引起的腎毒性很少見，但發(fā)生腎毒性的患者中70%會發(fā)生不可逆的腎損傷，10%需永久性腎臟替代治療[10]。一項全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，確定HLA-DRB1*03:01為5-ASA損傷的風(fēng)險增加3倍。由于該風(fēng)險等位基因的高頻率以及不良事件的低頻發(fā)現(xiàn)與CD患者相比，UC患者更容易出現(xiàn)美沙拉嗪不耐受，表現(xiàn)為發(fā)熱及腹瀉加重。RGS17基因(rs144384547)變異與美沙拉嗪不耐受高度相關(guān)，為5-ASA不耐受的候選基因[12]GC主要用于UC及中、重度活動性CD的誘導(dǎo)緩解治療[4]。約20%IBD患者對GC耐藥，約30%~40%IBD患者對GC依賴[10]。MDR1基因高3免疫抑制劑繁復(fù)發(fā)UC患兒，激素依賴的UC患兒且5-ASA已用到最大劑量，及CD脫發(fā)等。約10%~30%患者因藥物不良反應(yīng)而減量或停用藥物[16]。目前基因和Nudix水解酶15(Nudixhydrolase15,NUDT15)基因突變與誘導(dǎo)的骨髓抑制(thiopurine-inducedmyelosuppression,TIM)是最常見且嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其發(fā)生率為3%~7%,常表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，可相關(guān)16195%以上的TPMT基因變異型為TPMT*2(rs1800462,238G>C,Ala80Pro)、*3A(rs1800460,460G>A,Ala154Thr,rs11719A>G,Tyr240Cys)、*3B(rs1800460,460G>A,Ala154Thr)和*3C(rs1142345,719A>G,Ty為中間代謝型攜帶2個無功能等位基因如*3A/*3A和*3A/*3C基因型，歐洲人群中約10%個體攜帶TPMT基因變異，TPMT*3A基因型最常見；亞洲人群中約3%個體攜帶TPMT基因變異，TPMT*3C基因型最常見約10%亞洲個體攜帶NUDT15基因突變[17]。NUDT15基因突變導(dǎo)致NUDT15活性降低,造成巰嘌呤的細(xì)胞毒性增加進而導(dǎo)致TIM。NU帶1個正常功能等位基因和1個無功能等位基因，如*1/*2和*1/*3基因患者中，13%個體攜帶NUDT15*1/*3基因型，2%個體攜帶NUDT15*3/*3基因型[21]。其中，18%中國患者攜帶NU因型[21]。20%NUDT15*1/*3基因型攜帶者出現(xiàn)早期白細(xì)胞減少，36%考慮減少起始劑量(目標(biāo)劑量的30%~80%);TPMT或NUDT15代謝不良者，應(yīng)考慮大幅減少劑量(目標(biāo)劑量的10%)或使用替代藥物[20]。為3%~5%,通常發(fā)生在治療后的3~4周[23]。HLA-DQA1-HLA-DRB101-HLA-DRB1*07:01單倍型攜帶者發(fā)生TIP的風(fēng)險增加2.5倍[17]。由于TIP與硫嘌呤劑量無關(guān)，建議HLA-DQA1-HLA-DRB1單倍型純合子TIA)與硫嘌呤劑量相關(guān)，在亞洲人群中常見，發(fā)病率約為1.5%[17]。NUDT15R139C風(fēng)險等位基因攜帶者出現(xiàn)TIA的風(fēng)險增加10倍[17]。因此，臨床上NUDT15R139C純合子患者避免使用硫嘌呤可降低TIA的4生物制劑目前被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療兒童IBD的生物制劑僅有抗 (infliximab,IFX)、阿達(dá)木單抗(adalimumab,ADA)和戈利木單抗，IFX和ADA在我國已被批準(zhǔn)用于6歲及以上的兒童IBD患者。要注意部抗的治療反應(yīng)，目前研究最多的是HLA-DQA1*05基因。一項全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，攜帶HLA-DQA1*05風(fēng)險等位基因的CD患者產(chǎn)生抗IFX抗體和抗ADA抗體的風(fēng)險增加2倍[24]。HLA-DQA1*05基因與較高的抗因HLA-DQA1*05:01和HLA-DQA1*05:05[23-24]。為降低其免疫原HLA-DQA1*05:01、HLA-DRB1*03:01和HLA-DQB1*02:01與抗IFX抗體相關(guān)，HLA-DQA1*05:05、HLA-DRB1*11:01和HLA-DQB1*03:01與抗ADA抗體相關(guān)[25]。治療前進行HLA-DQA1、基因(rs2395185,GG型)使抗TNF-α治療失應(yīng)答的風(fēng)險增加[31]。研究發(fā)現(xiàn)FCGR3A基因變異(rs396991,559A>C,F158V)會使IFX水療的IBD患兒(79例)中，TNF-α基因(rs1800629,-308G>A)變異與其臨床緩解密切相關(guān)[34]。但這與成人IBD的研究結(jié)論相無反應(yīng)相關(guān)的分子特征，研究發(fā)現(xiàn)miR-let-7e和miR-126的表達(dá)[35],C反應(yīng)蛋白、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體和抗釀酒酵母抗體的表達(dá)[26],抑瘤素M和腫瘤壞死因子配體超家族成員14的水平[36],雙歧桿菌數(shù)量等均能預(yù)測抗TNF-α制劑的治療反應(yīng)[37]。目前這些候選預(yù)測因子在預(yù)測藥物達(dá)、蛋白質(zhì)表達(dá)、代謝物表達(dá)、腸道微生物、疾病分型、血清及糞便生物兒童IBD是一種慢性疾病，常有并發(fā)癥，常需要終生長期治療，給患與研究，尋找與藥物療效及藥物不良反應(yīng)相關(guān)的遺傳因素。根據(jù)