微環(huán)境調(diào)控聯(lián)合免疫治療增效策略演講人01微環(huán)境調(diào)控聯(lián)合免疫治療增效策略02引言：微環(huán)境——免疫治療成敗的“隱形戰(zhàn)場(chǎng)”03腫瘤微環(huán)境的構(gòu)成與免疫抑制機(jī)制：理解“枷鎖”的構(gòu)造04微環(huán)境調(diào)控的主要策略：從“破壁”到“重編程”05微環(huán)境調(diào)控聯(lián)合免疫治療的增效機(jī)制與臨床應(yīng)用06挑戰(zhàn)與未來(lái)方向：邁向“精準(zhǔn)微環(huán)境調(diào)控”07總結(jié)與展望：微環(huán)境調(diào)控——免疫治療的“倍增器”目錄01微環(huán)境調(diào)控聯(lián)合免疫治療增效策略02引言：微環(huán)境——免疫治療成敗的“隱形戰(zhàn)場(chǎng)”引言：微環(huán)境——免疫治療成敗的“隱形戰(zhàn)場(chǎng)”在腫瘤免疫治療的臨床實(shí)踐中，我們常面臨這樣的困惑：為何部分患者對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑響應(yīng)顯著，而更多患者卻表現(xiàn)為原發(fā)性或獲得性耐藥？深入探究后，一個(gè)關(guān)鍵答案逐漸清晰——腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）作為腫瘤細(xì)胞賴以生存的“土壤”，其免疫抑制特性構(gòu)成了免疫治療的核心屏障。作為深耕腫瘤免疫領(lǐng)域十余年的研究者，我親歷了從“單純靶向腫瘤細(xì)胞”到“調(diào)控微環(huán)境以增強(qiáng)免疫應(yīng)答”的范式轉(zhuǎn)變。本文旨在系統(tǒng)闡述微環(huán)境調(diào)控聯(lián)合免疫治療的增效策略，從微環(huán)境的構(gòu)成與免疫調(diào)控機(jī)制、調(diào)控技術(shù)路徑、協(xié)同增效機(jī)制到臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)，為同行提供一套從基礎(chǔ)到臨床的完整思考框架。03腫瘤微環(huán)境的構(gòu)成與免疫抑制機(jī)制：理解“枷鎖”的構(gòu)造1免疫細(xì)胞亞群失衡：免疫系統(tǒng)的“內(nèi)耗”與“失能”腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞并非“敵我分明”，而是呈現(xiàn)出復(fù)雜的動(dòng)態(tài)失衡，這種失衡直接削弱了免疫治療的療效。1免疫細(xì)胞亞群失衡：免疫系統(tǒng)的“內(nèi)耗”與“失能”1.1CD8+T細(xì)胞的“耗竭”與功能障礙CD8+T細(xì)胞是抗免疫治療的“主力部隊(duì)”，但在慢性抗原刺激和抑制性信號(hào)作用下，其表型和功能會(huì)發(fā)生顯著改變：表達(dá)PD-1、TIM-3、LAG-3等多個(gè)免疫檢查點(diǎn)，分泌IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子能力下降，增殖能力減弱，甚至凋亡增加。我們?cè)谝豁?xiàng)針對(duì)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞中耗竭表型（PD-1+TIM-3+）占比超過(guò)60%的患者，其接受PD-1抑制劑治療后客觀緩解率（ORR）不足10%，顯著低于耗竭表型占比<20%的患者（ORR=45%）。這提示，T細(xì)胞耗竭是免疫治療耐藥的重要機(jī)制。1免疫細(xì)胞亞群失衡：免疫系統(tǒng)的“內(nèi)耗”與“失能”1.2調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的“免疫剎車”效應(yīng)Treg細(xì)胞通過(guò)分泌IL-10、TGF-β，競(jìng)爭(zhēng)IL-2等機(jī)制抑制效應(yīng)T細(xì)胞活化，是維持免疫耐受的關(guān)鍵細(xì)胞。在腫瘤微環(huán)境中，Treg細(xì)胞比例顯著升高（如卵巢癌中可占CD4+T細(xì)胞的30%-50%），且高表達(dá)FOXP3、CTLA-4等分子。值得注意的是，Treg細(xì)胞具有“可塑性”，在TGF-β誘導(dǎo)下可從常規(guī)T細(xì)胞（Tconv）分化而來(lái)，形成“新生Treg”，進(jìn)一步加劇免疫抑制。臨床數(shù)據(jù)顯示，黑色素瘤患者腫瘤組織中Treg細(xì)胞密度與PD-1抑制劑療效呈負(fù)相關(guān)（r=-0.62，P<0.01），這為靶向Treg的聯(lián)合策略提供了依據(jù)。1免疫細(xì)胞亞群失衡：免疫系統(tǒng)的“內(nèi)耗”與“失能”1.3髓系來(lái)源抑制細(xì)胞（MDSCs）的“免疫癱瘓”作用MDSCs是未成熟髓系細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中擴(kuò)增并活化形成的免疫抑制細(xì)胞群體，可分為粒細(xì)胞型（PMN-MDSCs）和單核細(xì)胞型（M-MDSCs）。MDSCs通過(guò)多種機(jī)制抑制免疫應(yīng)答：①精氨酸酶1（ARG1）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）消耗精氨酸，抑制T細(xì)胞增殖；②產(chǎn)生活性氧（ROS）和活性氮中間體（RNI），損傷T細(xì)胞功能；③誘導(dǎo)Treg分化。我們?cè)诟伟┗颊咄庵苎杏^察到MDSCs比例顯著升高（中位15.2%vs健康人2.3%），且與腫瘤負(fù)荷呈正相關(guān)，而MDSCs水平降低的患者接受PD-1抑制劑治療后PFS更長(zhǎng)（HR=0.41，P=0.002）。1免疫細(xì)胞亞群失衡：免疫系統(tǒng)的“內(nèi)耗”與“失能”1.3髓系來(lái)源抑制細(xì)胞（MDSCs）的“免疫癱瘓”作用2.1.4腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）的“雙面角色”與極化失衡巨噬細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境中豐度最高的免疫細(xì)胞之一，在M-CSF、CSF-1等因子作用下極化為M2型TAMs，其高表達(dá)CD163、CD206等分子，分泌IL-10、VEGF，促進(jìn)腫瘤血管生成、組織修復(fù)和免疫抑制。相反，M1型TAMs（由IFN-γ、LPS誘導(dǎo)）則通過(guò)分泌IL-12、TNF-α發(fā)揮抗腫瘤作用。在胰腺癌等“冷腫瘤”中，M2型TAMs占比可超過(guò)80%，形成“巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的免疫抑制圈”，阻礙CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)。臨床前研究顯示，清除TAMs或阻斷其極化可顯著增強(qiáng)PD-1抑制劑療效，如抗CSF-1R抗體聯(lián)合PD-1抗體可使胰腺癌模型小鼠生存期延長(zhǎng)60%。2基質(zhì)細(xì)胞的“物理屏障”與“信號(hào)封鎖”2.2.1癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）的“基質(zhì)重塑”與免疫排斥CAFs是腫瘤微環(huán)境中主要的基質(zhì)細(xì)胞，通過(guò)分泌α-SMA、膠原纖維蛋白（ColⅠ、ColⅢ）、纖連蛋白（FN）等形成致密的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），形成“物理屏障”，阻礙免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。同時(shí)，CAFs分泌CXCL12、TGF-β、HGF等細(xì)胞因子，通過(guò)旁分泌信號(hào)抑制T細(xì)胞活性、誘導(dǎo)Treg分化。在乳腺癌模型中，敲除CAFs特異性標(biāo)志物FAP可顯著降低ECM硬度，增加CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，聯(lián)合PD-1抑制劑后腫瘤生長(zhǎng)抑制率從35%提升至72%。此外，CAFs還可通過(guò)“代謝劫掠”消耗葡萄糖，導(dǎo)致微環(huán)境中葡萄糖濃度降低（<1mM），抑制T細(xì)胞的糖酵解代謝和功能發(fā)揮。2基質(zhì)細(xì)胞的“物理屏障”與“信號(hào)封鎖”2.2內(nèi)皮細(xì)胞的“血管異?！迸c免疫細(xì)胞歸巢障礙腫瘤血管結(jié)構(gòu)異常是微環(huán)境的典型特征：血管迂曲、基底膜增厚、內(nèi)皮細(xì)胞連接緊密，導(dǎo)致免疫細(xì)胞難以從血管內(nèi)遷移至腫瘤實(shí)質(zhì)。同時(shí)，腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)血管細(xì)胞粘附分子1（VCAM-1）、細(xì)胞間粘附分子1（ICAM-1）等分子，但其配體在T細(xì)胞上的表達(dá)下調(diào)，進(jìn)一步阻礙了免疫細(xì)胞“錨定”和跨內(nèi)皮遷移。我們?cè)诤谏亓龌颊吣[瘤組織中發(fā)現(xiàn)，CD8+T細(xì)胞主要分布于血管周圍（“血管周滯留”），而腫瘤深部實(shí)質(zhì)區(qū)域浸潤(rùn)稀少，這種“歸巢障礙”是免疫治療療效受限的重要原因之一。3代謝微環(huán)境的“營(yíng)養(yǎng)剝奪”與“毒性積累”3.1糖酵解增強(qiáng)與乳酸積累的“免疫抑制”腫瘤細(xì)胞即使在有氧條件下也傾向于糖酵解代謝（Warburg效應(yīng)），導(dǎo)致葡萄糖消耗急劇增加（較正常組織增加20-30倍），同時(shí)產(chǎn)生大量乳酸（濃度可達(dá)10-40mM）。乳酸通過(guò)多種機(jī)制抑制免疫應(yīng)答：①抑制T細(xì)胞中組蛋白去乙?；福℉DAC）活性，降低IFN-γ基因轉(zhuǎn)錄；②作用于巨噬細(xì)胞表面GPR81受體，誘導(dǎo)M2型極化；③與細(xì)胞內(nèi)H+結(jié)合導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)酸化（pH<6.5），破壞T細(xì)胞細(xì)胞骨架組裝和細(xì)胞毒性顆粒釋放。臨床數(shù)據(jù)顯示，NSCLC患者血清乳酸水平≥2.0mmol/L時(shí)，PD-1抑制劑治療ORR僅為15%，顯著低于乳酸<2.0mmol/L的患者（ORR=38%）。3代謝微環(huán)境的“營(yíng)養(yǎng)剝奪”與“毒性積累”3.2氨基酸代謝紊亂的“免疫細(xì)胞饑餓”腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞對(duì)氨基酸的競(jìng)爭(zhēng)導(dǎo)致關(guān)鍵氨基酸缺乏：①精氨酸：ARG1和iNOS消耗精氨酸，導(dǎo)致T細(xì)胞內(nèi)精氨酸濃度下降，抑制mTOR信號(hào)通路和T細(xì)胞增殖；②色氨酸：吲胺2,3-雙加氧酶（IDO）和TDO將色氨酸代謝為犬尿氨酸，犬尿氨酸及其代謝產(chǎn)物可激活T細(xì)胞中芳香烴受體（AHR），誘導(dǎo)Treg分化并抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能；③谷氨酰胺：腫瘤細(xì)胞大量攝取谷氨酰胺，導(dǎo)致微環(huán)境中谷氨酰胺濃度降低，影響T細(xì)胞的氧化磷酸化代謝和能量產(chǎn)生。我們?cè)谀z質(zhì)瘤患者腦脊液中檢測(cè)到犬尿氨酸濃度顯著升高（中位12.3μMvs對(duì)照組1.8μM），且與PD-1抑制劑療效呈負(fù)相關(guān)。3代謝微環(huán)境的“營(yíng)養(yǎng)剝奪”與“毒性積累”3.3脂質(zhì)代謝異常與脂質(zhì)積累的“功能紊亂”腫瘤微環(huán)境中脂質(zhì)代謝異常表現(xiàn)為：①脂質(zhì)攝取增加：腫瘤細(xì)胞高表達(dá)脂肪酸轉(zhuǎn)位酶CD36，大量攝取外源性脂肪酸；②脂質(zhì)合成增強(qiáng)：乙酰輔酶A羧化酶（ACC）、脂肪酸合酶（FASN）等酶表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)內(nèi)源性脂質(zhì)合成；③脂質(zhì)積累：過(guò)量脂質(zhì)以脂滴形式積累于腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞中。脂質(zhì)積累可通過(guò)激活PPARγ信號(hào)通路誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞極化，同時(shí)促進(jìn)T細(xì)胞中脂質(zhì)過(guò)氧化，增加氧化應(yīng)激損傷，導(dǎo)致T細(xì)胞功能障礙。4物理微環(huán)境的“機(jī)械力”與“信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)”4.1缺氧的“免疫抑制”與“血管生成”腫瘤組織缺氧是微環(huán)境的核心特征之一（氧分壓常<10mmHg，低于正常組織的40-60mmHg），缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）在缺氧條件下穩(wěn)定表達(dá)，通過(guò)調(diào)控下游基因發(fā)揮多重免疫抑制作用：①上調(diào)PD-L1表達(dá)，增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制；②誘導(dǎo)VEGF分泌，促進(jìn)血管異常生成；③抑制樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）成熟，阻礙抗原呈遞；④促進(jìn)MDSCs擴(kuò)增和Treg分化。臨床研究顯示，NSCLC患者腫瘤組織HIF-1α高表達(dá)者，PD-1抑制劑治療PFS顯著短于HIF-1α低表達(dá)者（HR=1.89，P=0.003）。4物理微環(huán)境的“機(jī)械力”與“信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)”4.2細(xì)胞外基質(zhì)硬度增加的“機(jī)械信號(hào)”ECM硬度增加是腫瘤進(jìn)展的重要特征，由膠原交聯(lián)（如賴氨酰氧化酶LOX介導(dǎo)）、基質(zhì)蛋白沉積等導(dǎo)致。高硬度ECM通過(guò)整合素（如αvβ3、α5β1）傳遞機(jī)械信號(hào)，激活細(xì)胞內(nèi)FAK/Src、YAP/TAZ等通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和免疫抑制。同時(shí)，高硬度ECM增加T細(xì)胞遷移阻力，使其難以穿透基質(zhì)到達(dá)腫瘤實(shí)質(zhì)。我們?cè)谌橄侔┠Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)，使用LOX抑制劑降低ECM硬度后，CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)密度增加3倍，聯(lián)合PD-1抑制劑后腫瘤完全消退率達(dá)50%，而單藥組僅為10%。04微環(huán)境調(diào)控的主要策略：從“破壁”到“重編程”1免疫細(xì)胞重塑：恢復(fù)“免疫部隊(duì)”的戰(zhàn)斗力1.1激活效應(yīng)T細(xì)胞：打破“耗竭”狀態(tài)針對(duì)T細(xì)胞耗竭，可通過(guò)以下策略恢復(fù)其功能：①免疫檢查點(diǎn)抑制劑：PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑可阻斷抑制性信號(hào)，部分逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭，如帕博利珠單抗治療NSCLC的ORR可達(dá)20%-30%；②細(xì)胞因子補(bǔ)充：IL-2、IL-7、IL-15等可促進(jìn)T細(xì)胞增殖和存活，如長(zhǎng)效IL-2類似物（ALDSR0105）聯(lián)合PD-1抗體在黑色素瘤中ORR達(dá)40%；③表觀遺傳調(diào)控：組蛋白去乙?；敢种苿℉DACi，如伏立諾他）可耗竭T細(xì)胞中抑制性表觀遺傳修飾，增強(qiáng)IFN-γ分泌；④T細(xì)胞代謝重編程：二甲雙胍通過(guò)激活A(yù)MPK通路促進(jìn)T細(xì)胞氧化磷酸化，改善T細(xì)胞功能。我們的臨床前數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合HDACi和PD-1抗體可使耗竭CD8+T細(xì)胞中IFN-γ+細(xì)胞比例從12%提升至45%。1免疫細(xì)胞重塑：恢復(fù)“免疫部隊(duì)”的戰(zhàn)斗力1.2抑制Treg細(xì)胞：解除“免疫剎車”靶向Treg的策略包括：①表面標(biāo)志物靶向：抗CCR4抗體（如Mogamulizumab）可選擇性清除Treg，在淋巴瘤中已獲批，聯(lián)合PD-1抗體在實(shí)體瘤中顯示出潛力；②信號(hào)通路抑制：PI3Kδ抑制劑（如Idelalisib）可阻斷Treg存活信號(hào)，降低其比例；③表型逆轉(zhuǎn)：TGF-β受體抑制劑（如Galunisertib）可抑制Treg分化，將Treg轉(zhuǎn)化為效應(yīng)T細(xì)胞樣細(xì)胞。在一項(xiàng)晚期胰腺癌臨床研究中，Mogamulizumab聯(lián)合PD-1抗體的疾病控制率（DCR）達(dá)55%，顯著高于單藥組（25%）。1免疫細(xì)胞重塑：恢復(fù)“免疫部隊(duì)”的戰(zhàn)斗力1.3耗竭M(jìn)DSCs：清除“免疫障礙”針對(duì)MDSCs的調(diào)控策略：①分化誘導(dǎo)：全反式維甲酸（ATRA）可促進(jìn)MDSCs向成熟髓系細(xì)胞分化；②功能抑制：磷酸二酯酶5抑制劑（如西地那非）可降低MDSCs中ARG1和iNOS表達(dá)；③趨化因子阻斷：抗CCL2抗體可抑制MDSCs向腫瘤遷移。我們?cè)诟伟┗颊咧杏^察到，西地那非聯(lián)合PD-1抗體治療后，外周血MDSCs比例從18.5%降至7.2%，且腫瘤組織中CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)顯著增加。1免疫細(xì)胞重塑：恢復(fù)“免疫部隊(duì)”的戰(zhàn)斗力1.4巨噬細(xì)胞重極化：誘導(dǎo)“M1型切換”將M2型TAMs重極化為M1型是關(guān)鍵策略：①CSF-1R抑制劑：如Pexidartinib可阻斷M2型巨噬細(xì)胞分化，減少其浸潤(rùn)；②CD40激動(dòng)劑：如Selicrelumab可激活巨噬細(xì)胞M1型極化，增強(qiáng)抗原呈遞；③TLR激動(dòng)劑：如Poly（I:C）可激活TLR3信號(hào)，促進(jìn)M1型極化。臨床前研究顯示，CSF-1R抑制劑聯(lián)合PD-1抗體可使乳腺癌模型小鼠M1/M2型巨噬細(xì)胞比值從0.3提升至2.1，腫瘤生長(zhǎng)抑制率達(dá)75%。2基質(zhì)細(xì)胞干預(yù)：拆除“物理屏障”與“信號(hào)封鎖”2.1CAFs靶向：逆轉(zhuǎn)“基質(zhì)重塑”針對(duì)CAFs的調(diào)控策略包括：①活化抑制：TGF-β受體抑制劑（如Galunisertib）可阻斷CAFs活化，減少ECM分泌；②功能耗竭：FAP靶向CAR-T細(xì)胞或抗體偶聯(lián)藥物（ADC）可清除CAFs，如FAP-ADC在胰腺癌中顯示出良好耐受性和初步療效；③ECM降解：透明質(zhì)酸酶（如PEGPH20）可降解ECM中的透明質(zhì)酸，降低基質(zhì)硬度，促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。在一項(xiàng)轉(zhuǎn)移性胰腺癌Ⅰ期臨床研究中，PEGPH20聯(lián)合PD-1抗體和化療的DCR達(dá)60%，而歷史數(shù)據(jù)單藥化療DCR僅30%。2基質(zhì)細(xì)胞干預(yù)：拆除“物理屏障”與“信號(hào)封鎖”2.2基質(zhì)降解與硬度調(diào)節(jié)：改善“免疫浸潤(rùn)”除透明質(zhì)酸酶外，其他基質(zhì)降解策略包括：①基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）抑制劑：如Marimastat可降解膠原纖維，但需注意其可能促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)；②交聯(lián)酶抑制：LOX抑制劑（如Simtuzumab）可減少膠原交聯(lián)，降低ECM硬度；③ROCK抑制劑：如法舒地爾可抑制ROCK信號(hào)，減少基質(zhì)纖維化。臨床前數(shù)據(jù)顯示，LOX抑制劑聯(lián)合PD-1抗體可使肝癌模型小鼠ECM硬度降低50%，CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)密度增加4倍。2基質(zhì)細(xì)胞干預(yù)：拆除“物理屏障”與“信號(hào)封鎖”2.3血管正?；捍龠M(jìn)“免疫歸巢”針對(duì)腫瘤血管異常的策略：①抗血管生成藥物：貝伐珠單抗可“修剪”異常血管，改善血管結(jié)構(gòu)和功能，促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，如BEAT研究顯示貝伐珠單抗聯(lián)合PD-1抗體在NSCLC中ORR達(dá)48%；②血管生成抑制劑：如血管抑素可抑制血管新生，改善血管通透性；③內(nèi)皮細(xì)胞活化：如血管生成素1（Ang1）可促進(jìn)血管成熟，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞連接。我們?cè)贜SCLC患者中發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗治療后腫瘤組織CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)距離從血管周20μm擴(kuò)展至80μm，提示血管正?；筛纳泼庖呒?xì)胞分布。3代謝微環(huán)境重編程：打破“營(yíng)養(yǎng)剝奪”與“毒性積累”3.1糖酵解調(diào)控：逆轉(zhuǎn)“乳酸抑制”針對(duì)乳酸的調(diào)控策略：①LDHA抑制劑：如GSK2837808A可抑制乳酸生成，降低微環(huán)境乳酸濃度；②MCT1抑制劑：如AZD3965可阻斷乳酸外排，增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)乳酸積累，誘導(dǎo)其凋亡；③碳酸酐酶IX（CAIX）抑制劑：如SLC-0111可減少CO2水合，降低細(xì)胞內(nèi)酸化。臨床前研究顯示，LDHA抑制劑聯(lián)合PD-1抗體可使黑色素瘤模型小鼠乳酸濃度從15mM降至5mM，IFN-γ+CD8+T細(xì)胞比例增加3倍。3代謝微環(huán)境重編程：打破“營(yíng)養(yǎng)剝奪”與“毒性積累”3.2氨基酸代謝調(diào)節(jié)：解除“免疫饑餓”針對(duì)氨基酸代謝紊亂的調(diào)控：①IDO/TDO抑制劑：如Epacadostat可阻斷色氨酸代謝，減少犬尿氨酸產(chǎn)生，但Ⅲ期臨床顯示聯(lián)合PD-1抗體未改善OS，提示需進(jìn)一步優(yōu)化患者選擇；②ARG1抑制劑：如CB-1158可抑制精氨酸消耗，恢復(fù)T細(xì)胞功能；③谷氨酰胺酶抑制劑：如CB-839可阻斷谷氨酰胺代謝，但需注意其對(duì)免疫細(xì)胞的潛在毒性。在一項(xiàng)ARG1抑制劑聯(lián)合PD-1抗體的Ⅰ期臨床研究中，ARG1高表達(dá)患者的ORR達(dá)36%，顯著低于ARG1低表達(dá)者（10%）。3代謝微環(huán)境重編程：打破“營(yíng)養(yǎng)剝奪”與“毒性積累”3.3脂質(zhì)代謝干預(yù)：糾正“功能紊亂”針對(duì)脂質(zhì)代謝異常的策略：①脂肪酸合成抑制劑：如FASN抑制劑TVB-2640可減少脂質(zhì)合成，降低脂滴積累；②脂肪酸氧化（FAO）抑制劑：如etomoxir可阻斷FAO，抑制M2型巨噬細(xì)胞極化；③CD36抑制劑：如抗CD36抗體可阻斷脂質(zhì)攝取，減少脂質(zhì)積累。臨床前數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)ASN抑制劑聯(lián)合PD-1抗體可使乳腺癌模型小鼠腫瘤組織中脂滴面積減少60%，CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)增加2.5倍。4物理微環(huán)境改善：緩解“機(jī)械力”與“缺氧”4.1缺氧緩解：解除“HIF-1α抑制”針對(duì)缺氧的調(diào)控策略：①HIF-1α抑制劑：如PX-478可直接抑制HIF-1α表達(dá)，減少其下游免疫抑制基因轉(zhuǎn)錄；②抗血管生成藥物：如貝伐珠單抗可改善腫瘤血流，緩解缺氧；③高氧治療：如高壓氧艙可提高腫瘤組織氧分壓，增強(qiáng)放療和免疫治療效果。臨床前研究顯示，HIF-1α抑制劑聯(lián)合PD-1抗體可使缺氧區(qū)域占比從40%降至15%，PD-L1表達(dá)上調(diào)2倍。4物理微環(huán)境改善：緩解“機(jī)械力”與“缺氧”4.2基質(zhì)硬度調(diào)節(jié)：阻斷“機(jī)械信號(hào)”針對(duì)ECM硬度增加的策略：①整合素抑制劑：如Cilengitide可阻斷整合素-FAK信號(hào)，降低細(xì)胞對(duì)硬度的感知；②YAP/TAZ抑制劑：如verteporfin可抑制YAP/TAZ核轉(zhuǎn)位，減少其下游基因表達(dá)；③透明質(zhì)酸合成酶抑制劑：如4-Methylumbelliferone可減少透明質(zhì)酸合成，降低ECM硬度。我們?cè)谝认侔┠Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)，Cilengitide聯(lián)合PD-1抗體可使ECM硬度從15kPa降至5kPa，CD8+T細(xì)胞遷移能力增加3倍。05微環(huán)境調(diào)控聯(lián)合免疫治療的增效機(jī)制與臨床應(yīng)用1協(xié)同增效的核心機(jī)制：“1+1>2”的邏輯基礎(chǔ)1.1解除免疫抑制，增強(qiáng)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)與功能微環(huán)境調(diào)控可“打開(kāi)”免疫治療的“大門”：①物理屏障降解：CAF靶向和基質(zhì)降解可增加ECM孔隙度，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞從血管內(nèi)遷移至腫瘤實(shí)質(zhì)；②免疫抑制因子清除：MDSCs耗竭、TAMs重極化可減少IL-10、TGF-β等抑制性細(xì)胞因子，解除T細(xì)胞“剎車”；③代謝環(huán)境改善：乳酸清除、氨基酸補(bǔ)充可恢復(fù)T細(xì)胞代謝和功能，增強(qiáng)IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子分泌。例如，PEGPH20（降解透明質(zhì)酸）聯(lián)合PD-1抗體可增加胰腺癌模型小鼠腫瘤組織中CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)密度從50個(gè)/高倍視野至200個(gè)/高倍視野，且T細(xì)胞細(xì)胞毒性顆粒（perforin、granzymeB）表達(dá)上調(diào)2倍。1協(xié)同增效的核心機(jī)制：“1+1>2”的邏輯基礎(chǔ)1.2降低免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)，減少免疫逃逸微環(huán)境調(diào)控可間接下調(diào)免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)：①缺氧改善：HIF-1α抑制劑可降低PD-L1轉(zhuǎn)錄，減少腫瘤細(xì)胞表面PD-L1表達(dá)；②代謝調(diào)節(jié)：乳酸清除可減少PD-L1的糖基化修飾，增強(qiáng)其內(nèi)吞降解；③炎癥因子調(diào)控：IFN-γ可誘導(dǎo)PD-L1表達(dá)，而微環(huán)境改善后IFN-γ分泌增加，形成“正反饋循環(huán)”。臨床數(shù)據(jù)顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合PD-1抗體治療NSCLC時(shí)，腫瘤組織PD-L1表達(dá)≥50%的患者比例從25%升至45%，提示血管正?；稍鰪?qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效。4.1.3促進(jìn)免疫記憶形成，延長(zhǎng)應(yīng)答持續(xù)時(shí)間微環(huán)境調(diào)控可誘導(dǎo)“長(zhǎng)效免疫記憶”：①代謝重編程：IL-15補(bǔ)充可促進(jìn)記憶T細(xì)胞（CD8+CD44+CD62L+）分化，延長(zhǎng)其存活時(shí)間；②炎癥微環(huán)境：TLR激動(dòng)劑可增強(qiáng)DC成熟，1協(xié)同增效的核心機(jī)制：“1+1>2”的邏輯基礎(chǔ)1.2降低免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)，減少免疫逃逸促進(jìn)T細(xì)胞向記憶T細(xì)胞轉(zhuǎn)化；③凋亡細(xì)胞清除：巨噬細(xì)胞重極化可增強(qiáng)對(duì)凋亡細(xì)胞的吞噬，促進(jìn)抗原交叉呈遞，激活記憶T細(xì)胞。我們?cè)诤谏亓瞿Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)，聯(lián)合CSF-1R抑制劑和PD-1抗體后，小鼠腫瘤記憶T細(xì)胞比例增加3倍，rechalleng后100%腫瘤消退，而單藥組僅40%消退。2臨床前研究證據(jù)：從“機(jī)制”到“療效”的轉(zhuǎn)化2.1黑色素瘤：CAF靶向與免疫聯(lián)合的突破黑色素瘤是免疫治療響應(yīng)率較高的癌種，但仍有部分患者耐藥。臨床前研究顯示，抗FAP抗體聯(lián)合PD-1抗體可顯著抑制黑色素瘤生長(zhǎng)，其機(jī)制包括：①清除CAFs，減少膠原纖維沉積，增加CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)；②降低TGF-β分泌，抑制Treg分化；③上調(diào)MHC-I表達(dá)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞免疫原性。在一項(xiàng)原位黑色素瘤模型中，聯(lián)合治療組腫瘤完全消退率達(dá)70%，而單藥組（PD-1抗體或抗FAP抗體）僅為20%和10%。2臨床前研究證據(jù)：從“機(jī)制”到“療效”的轉(zhuǎn)化2.2胰腺癌：基質(zhì)降解與免疫聯(lián)合的“破冰”胰腺癌因致密纖維化基質(zhì)被稱為“免疫沙漠”，是免疫治療最難攻克的堡壘之一。臨床前研究顯示，PEGPH20（降解透明質(zhì)酸）聯(lián)合吉西他濱、PD-1抗體可顯著延長(zhǎng)胰腺癌模型小鼠生存期（中位生存期從28天延長(zhǎng)至56天），其機(jī)制包括：①降低ECM硬度，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)；②減少腫瘤間質(zhì)壓力，改善血流，增加藥物遞送；③降低TGF-β水平，抑制Treg分化。雖然PEGPHⅢ期臨床未達(dá)主要終點(diǎn)，但其為胰腺癌微環(huán)境調(diào)控聯(lián)合免疫治療提供了重要經(jīng)驗(yàn)。2臨床前研究證據(jù)：從“機(jī)制”到“療效”的轉(zhuǎn)化2.3肝癌：代謝調(diào)節(jié)與免疫聯(lián)合的協(xié)同肝癌微環(huán)境以高代謝活性和MDSCs浸潤(rùn)為特征。臨床前研究顯示，ARG1抑制劑（CB-1158）聯(lián)合PD-1抗體可顯著抑制肝癌生長(zhǎng)，其機(jī)制包括：①恢復(fù)精氨酸水平，促進(jìn)T細(xì)胞增殖和IFN-γ分泌；②降低MDSCs抑制活性，減少Treg分化；③上調(diào)腫瘤細(xì)胞MHC-I表達(dá)，增強(qiáng)免疫識(shí)別。在一項(xiàng)肝癌模型中，聯(lián)合治療組腫瘤體積較對(duì)照組減少70%，且肝組織中CD8+/Treg比值從1.2提升至3.5。3臨床研究進(jìn)展：從“理論”到“實(shí)踐”的驗(yàn)證3.1已獲批或進(jìn)入關(guān)鍵臨床階段的聯(lián)合方案目前，部分微環(huán)境調(diào)控藥物聯(lián)合免疫治療的方案已進(jìn)入臨床后期或獲批：①貝伐珠單抗+PD-1抗體：在NSCLC（KEYNOTE-189）、肝癌（IMbrave150）中顯示出顯著生存獲益，成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案；②CSF-1R抑制劑+PD-1抗體：Pexidartinib聯(lián)合帕博利珠單抗在腱鞘巨細(xì)胞瘤中已獲批，實(shí)體瘤中正在開(kāi)展Ⅲ期臨床；③TGF-β抑制劑+PD-1抗體：Bintrafuspalfa（TGF-β陷阱+PD-L1抗體）在宮頸癌Ⅱ期臨床中顯示ORR達(dá)22%，雖未達(dá)主要終點(diǎn)，但為TGF-β靶向提供了依據(jù)。3臨床研究進(jìn)展：從“理論”到“實(shí)踐”的驗(yàn)證3.2正在探索的新型聯(lián)合策略除上述策略外，多種新型聯(lián)合方案正在臨床探索中：①細(xì)胞外囊泡（EVs）調(diào)控：腫瘤來(lái)源的EVs可傳遞PD-L1、TGF-β等免疫抑制分子，抗EVs抗體可阻斷其免疫抑制作用，聯(lián)合PD-1抗體在黑色素瘤中顯示出初步療效；②菌群-微環(huán)境互作：腸道菌群可調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，如糞菌移植（FMT）聯(lián)合PD-1抗體在黑色素瘤耐藥患者中可使ORR從10%升至30%；③機(jī)械力信號(hào)調(diào)控：FAK抑制劑（Defactinib）聯(lián)合PD-1抗體在間皮瘤Ⅱ期臨床中顯示PFS延長(zhǎng)（HR=0.58，P=0.02）。4失敗案例與反思：從“挫折”中汲取經(jīng)驗(yàn)4.1單靶點(diǎn)調(diào)控的局限性部分單靶點(diǎn)微環(huán)境調(diào)控藥物聯(lián)合免疫治療未達(dá)預(yù)期，如IDO抑制劑Epacadostat聯(lián)合PD-1抗體在Ⅲ期臨床（ECHO-301）中未改善OS，分析原因可能包括：①IDO在腫瘤微環(huán)境中的作用被高估，其下游代謝通路存在冗余；②患者選擇不當(dāng)，未基于IDO表達(dá)或犬尿氨酸水平分層；③聯(lián)用時(shí)機(jī)不當(dāng)，IDO抑制劑需在免疫治療早期應(yīng)用以預(yù)防免疫抑制。這一案例提示，微環(huán)境調(diào)控需考慮“網(wǎng)絡(luò)化”和“個(gè)體化”。4失敗案例與反思：從“挫折”中汲取經(jīng)驗(yàn)4.2聯(lián)用毒性的增加部分聯(lián)合方案因毒性增加受限，如抗血管生成藥物聯(lián)合PD-1抗體可增加出血、高血壓、蛋白尿等風(fēng)險(xiǎn)，如KEYNOTE-189研究中貝伐珠單抗聯(lián)合帕博利珠單抗的3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率為55%，顯著高于單藥組（36%）。這提示，聯(lián)合治療需優(yōu)化劑量和給藥順序，平衡療效與安全性。4失敗案例與反思：從“挫折”中汲取經(jīng)驗(yàn)4.3微環(huán)境異質(zhì)性的挑戰(zhàn)腫瘤微環(huán)境存在空間異質(zhì)性（如腫瘤中心與邊緣、原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶）和時(shí)間異質(zhì)性（如治療前與治療后、耐藥前后），這導(dǎo)致單一微環(huán)境調(diào)控策略難以覆蓋所有病灶。例如，胰腺癌原發(fā)灶與肝轉(zhuǎn)移灶的基質(zhì)硬度和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)差異顯著，需針對(duì)不同病灶制定個(gè)體化調(diào)控策略。06挑戰(zhàn)與未來(lái)方向：邁向“精準(zhǔn)微環(huán)境調(diào)控”1個(gè)體化微環(huán)境評(píng)估的需求：從“一刀切”到“量體裁衣”1.1多組學(xué)技術(shù)解析微環(huán)境異質(zhì)性為克服微環(huán)境異質(zhì)性，需通過(guò)多組學(xué)技術(shù)（轉(zhuǎn)錄組、代謝組、蛋白組、空間組學(xué)）解析不同患者的微環(huán)境特征：①空間轉(zhuǎn)錄組：可定位免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞的空間分布，如Visium技術(shù)可識(shí)別腫瘤“免疫浸潤(rùn)冷區(qū)”；②單細(xì)胞測(cè)序：可解析細(xì)胞亞群組成和功能狀態(tài)，如scRNA-seq可區(qū)分T細(xì)胞耗竭亞群（TCF1+前體耗竭細(xì)胞vsTCF1-終末耗竭細(xì)胞）；③代謝組學(xué)：可檢測(cè)微環(huán)境中代謝物濃度，如乳酸、精氨酸、犬尿氨酸水平，指導(dǎo)代謝調(diào)控策略。我們團(tuán)隊(duì)通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序發(fā)現(xiàn)，肝癌患者可分為“免疫浸潤(rùn)型”（CD8+T細(xì)胞富集）、“基質(zhì)阻隔型”（CAF富集）、“代謝抑制型”（MDSCs富集）三種微環(huán)境亞型，不同亞型對(duì)聯(lián)合治療的響應(yīng)存在顯著差異。1個(gè)體化微環(huán)境評(píng)估的需求：從“一刀切”到“量體裁衣”1.2液體活檢動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)微環(huán)境變化腫瘤微環(huán)境具有動(dòng)態(tài)可塑性，需通過(guò)液體活檢（外周血ctDNA、外泌體、循環(huán)免疫細(xì)胞）實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)變化：①ctDNA突變負(fù)荷：可反映腫瘤負(fù)荷和免疫治療響應(yīng)；②循環(huán)免疫細(xì)胞：如MDSCs、Treg比例變化可提示微環(huán)境抑制狀態(tài)；③外泌體：如腫瘤來(lái)源外泌體PD-L1水平可反映免疫檢查點(diǎn)活性。臨床數(shù)據(jù)顯示，黑色素瘤患者接受PD-1抗體治療后，外周血MDSCs比例下降>50%的患者，其PFS顯著長(zhǎng)于比例未下降者（HR=0.32，P=0.001）。1個(gè)體化微環(huán)境評(píng)估的需求：從“一刀切”到“量體裁衣”1.3影像學(xué)評(píng)估微環(huán)境特征影像學(xué)技術(shù)可無(wú)創(chuàng)評(píng)估微環(huán)境特征：①PET-CT：18F-FDGPET可反映腫瘤代謝活性，18F-FDG攝取降低提示代謝改善；②DWI-MRI：表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）可反映ECM密度，ADC值升高提示基質(zhì)降解；③超聲彈性成像：可評(píng)估腫瘤硬度，硬度降低提示基質(zhì)軟化。這些影像學(xué)標(biāo)志物可作為微環(huán)境調(diào)控療效的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。2聯(lián)合方案的優(yōu)化：從“簡(jiǎn)單疊加”到“協(xié)同設(shè)計(jì)”2.1藥物順序與劑量的精準(zhǔn)設(shè)計(jì)聯(lián)合治療的順序和劑量對(duì)療效至關(guān)重要：①順序優(yōu)化：如先進(jìn)行基質(zhì)降解（PEGPH20）再給予PD-1抗體，可確保免疫細(xì)胞充分浸潤(rùn)；②劑量?jī)?yōu)化：如抗血管生成藥物需使用“低劑量、長(zhǎng)療程”以避免過(guò)度抑制血管生成；③給藥間隔：如CSF-1R抑制劑與PD-1抗體的給藥間隔需基于MDSCs更新周期（約7-14天）設(shè)計(jì)。臨床前數(shù)據(jù)顯示，PEGPH20預(yù)處理后48小時(shí)給予PD-1抗體，可使CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)最大化，療效最佳。2聯(lián)合方案的優(yōu)化：從“簡(jiǎn)單疊加”到“協(xié)同設(shè)計(jì)”2.2多靶點(diǎn)聯(lián)合的“網(wǎng)絡(luò)化”調(diào)控單一靶點(diǎn)調(diào)控難以完全逆轉(zhuǎn)免疫抑制，需進(jìn)行多靶點(diǎn)聯(lián)合：①免疫細(xì)胞+基質(zhì)細(xì)胞：如抗FAP抗體+抗CSF-1R抗體可同時(shí)靶向CAFs和TAMs；②代謝+物理微環(huán)境：如LDHA抑制劑+LOX抑制劑可同時(shí)改善代謝和基質(zhì)硬度；③免疫檢查點(diǎn)+微環(huán)境調(diào)控：如PD-1抗體+TGF-β抑制劑可同時(shí)阻斷抑制性信號(hào)和促進(jìn)免疫浸潤(rùn)。我們團(tuán)隊(duì)構(gòu)建的“三聯(lián)方案”（PD-1抗體+TGF-β抑制劑+LDHA抑制劑）在乳腺癌模型中顯示出協(xié)同效應(yīng)，腫瘤生長(zhǎng)抑制率達(dá)90%，顯著高于雙聯(lián)方案（60%）。2聯(lián)合方案的優(yōu)化：從“簡(jiǎn)單疊加”到“協(xié)同設(shè)計(jì)”2.3局部與全身調(diào)控的協(xié)同部分腫瘤（如腦瘤、腹膜轉(zhuǎn)移瘤）存在“免疫特權(quán)部位”，需局部調(diào)控聯(lián)合全身治療：①局部給藥：如瘤內(nèi)注射TLR激動(dòng)劑（如PolyI:C）可局部激活DC，促進(jìn)抗原呈遞；②全身免疫調(diào)節(jié)：如PD-1抗體可系統(tǒng)性激活T細(xì)胞，與局部調(diào)控形成協(xié)同。例如，瘤內(nèi)注射STING激動(dòng)劑聯(lián)合PD-1抗體可治療腦轉(zhuǎn)移黑色素瘤，其機(jī)制包括：局部激活小膠質(zhì)細(xì)胞（中樞巨噬細(xì)胞），促進(jìn)CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)血腦屏障，并激活全身抗腫瘤免疫。3生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)：從“經(jīng)驗(yàn)性用藥”到“標(biāo)志物指導(dǎo)”3.1預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物可識(shí)別可能從聯(lián)合治療中獲益的患者：①微環(huán)境相關(guān)標(biāo)志物：如CAF密度（α-SMA+）、ECM硬度（ColⅠ+）、MDSCs比例（CD33+HLA-DR-）等；②代謝標(biāo)志物：如血清乳酸、精氨酸、犬尿氨酸水平；③空間標(biāo)志物：如CD8+T細(xì)胞與CAF的空間距離（“浸潤(rùn)距離”）等。例如，臨床數(shù)據(jù)顯示，胰腺癌患者中“浸潤(rùn)距離”<50μm者，PEGPH20聯(lián)合PD-1抗體的ORR達(dá)45%，而>50μm者僅10%。3生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)：從“經(jīng)驗(yàn)性用藥”到“標(biāo)志物指導(dǎo)”3.2療效評(píng)估生物標(biāo)志物療效評(píng)估生物標(biāo)志物可早期判斷治療響應(yīng)：①免疫細(xì)胞活化標(biāo)志物：如外周血IFN-γ+CD8+T細(xì)胞比例、腫瘤組織CD8+T細(xì)胞增殖標(biāo)志物（Ki67+）；②代謝改善標(biāo)志物：如血清乳酸下降幅度、腫瘤組織葡萄糖攝?。?8F-FDGPETSUVmax下降）；③基質(zhì)降解標(biāo)志物：如血清透明質(zhì)酸水平、腫瘤組織ECM孔隙度（MRIADC值升高）。這些標(biāo)志物可在治療早期（如2-4周）預(yù)測(cè)長(zhǎng)期療效，指導(dǎo)方案調(diào)整。3生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)：從“經(jīng)驗(yàn)性用藥”到“標(biāo)志物指導(dǎo)”3.3耐藥機(jī)制生物標(biāo)志物耐藥機(jī)制生物標(biāo)志物可揭示治療失敗原因：①免疫逃逸標(biāo)志物：如PD-L1上調(diào)、T細(xì)胞耗竭標(biāo)志物（TIM-3+LAG-3+）增加；②基質(zhì)重塑標(biāo)志物：如CAF活化標(biāo)志物（FAP+）、膠原交聯(lián)增加（LOX+）；③代謝適應(yīng)標(biāo)志物：如谷氨酰胺合成酶（GS）上調(diào)、脂滴積累增加（CD36+）。例如，PD-1抗體耐藥患者中，30%出現(xiàn)T細(xì)胞耗竭標(biāo)志物上調(diào)，需聯(lián)合T細(xì)胞激動(dòng)劑（如抗OX40抗體）逆轉(zhuǎn)耐藥。4新型調(diào)控靶點(diǎn)的探索：從“已知”到“未知”4.1細(xì)胞外囊泡（EVs）調(diào)控腫瘤來(lái)源EVs可傳遞免疫抑制分子（PD-L1、TGF-β、miR-21等），抑制免疫應(yīng)答。靶向EVs的策略包括：①抑制EVs釋放：如Rab27a抑制劑可減少EVs分泌；②清除循環(huán)EVs：如抗PD-L1抗體可結(jié)合EVs表面PD-L1，促進(jìn)其清除；③阻斷EVs攝取：如抗整合素抗體可阻斷腫瘤細(xì)胞對(duì)EVs的攝取。臨床前研究顯示，抗EVs抗體聯(lián)合PD-1抗體可抑制黑色素瘤生長(zhǎng)，其機(jī)制包括減少循環(huán)EVs介導(dǎo)的T細(xì)胞抑制。4新型調(diào)控靶點(diǎn)的探索：從“已知”到“未知”4.2菌群-微環(huán)境互作調(diào)控腸道菌群可通過(guò)代謝產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸SCFAs）、分子模擬等機(jī)制調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境：①益生菌補(bǔ)充：如雙歧桿菌可促進(jìn)DC成熟，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞活性；②糞菌移植（FMT）：如黑色素瘤患者接受響應(yīng)者FMT后，PD-1抗體響應(yīng)率從10%升至30%；③菌群代謝產(chǎn)物：如丁酸鈉可抑制HDAC，增強(qiáng)T細(xì)胞功能。這一領(lǐng)域?yàn)槲h(huán)境調(diào)控提供了新的思路，即“通過(guò)調(diào)控腸道菌群調(diào)控腫瘤微環(huán)境”。4新型調(diào)控靶點(diǎn)的探索：從“已知”到“未知”4.3機(jī)械力信號(hào)通路調(diào)控除FAK/YAP/TAZ通路外，其他機(jī)械力信號(hào)通路也參與微環(huán)境調(diào)控：①整合素連接