202XLOGO晚期肝癌免疫個(gè)體化方案演講人2025-12-1201晚期肝癌免疫個(gè)體化方案02引言：晚期肝癌治療的困境與免疫個(gè)體化的必然選擇03理論基礎(chǔ)：免疫治療在肝癌中的作用機(jī)制與個(gè)體化前提04關(guān)鍵影響因素：構(gòu)建個(gè)體化方案的“多維坐標(biāo)系”05個(gè)體化方案制定策略：從“評(píng)估”到“動(dòng)態(tài)調(diào)整”的閉環(huán)管理06挑戰(zhàn)與展望：邁向更精準(zhǔn)的個(gè)體化治療07總結(jié)08參考文獻(xiàn)目錄01晚期肝癌免疫個(gè)體化方案02引言：晚期肝癌治療的困境與免疫個(gè)體化的必然選擇引言：晚期肝癌治療的困境與免疫個(gè)體化的必然選擇作為臨床腫瘤學(xué)領(lǐng)域極具挑戰(zhàn)性的疾病之一，晚期肝細(xì)胞癌（HepatocellularCarcinoma,HCC）的治療長(zhǎng)期面臨“療效瓶頸”與“患者異質(zhì)性”的雙重壓力。全球流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，2020年新發(fā)肝癌病例約90.6萬(wàn)例，死亡病例約83.0萬(wàn)例，我國(guó)約占其中的55%以上，且超過(guò)70%的患者在確診時(shí)已處于中晚期，失去了根治性手術(shù)或移植的機(jī)會(huì)[1]。傳統(tǒng)系統(tǒng)治療（如索拉非尼、侖伐替尼等靶向藥物）雖可延長(zhǎng)總生存期（OverallSurvival,OS），但客觀緩解率（ObjectiveResponseRate,ORR）普遍低于20%，中位OS不足1.5年[2]?；熞蚋伟┗颊叱：喜⒏喂δ軆?chǔ)備下降，療效與安全性均難以兼顧。在此背景下，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ImmuneCheckpointInhibitors,引言：晚期肝癌治療的困境與免疫個(gè)體化的必然選擇ICIs）的問(wèn)世為晚期肝癌治療帶來(lái)了突破性進(jìn)展：以PD-1/PD-L1抑制劑（如帕博利珠單抗、納武利尤單抗）和CTLA-4抑制劑（如伊匹木單抗）為代表的免疫治療，通過(guò)解除腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）的免疫抑制狀態(tài)，在部分患者中實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)期生存甚至“臨床治愈”[3]。然而，免疫治療的響應(yīng)存在顯著的“個(gè)體差異”——同一病理類(lèi)型、相同分期的患者，接受相同免疫方案后，有的患者可實(shí)現(xiàn)完全緩解（CompleteResponse,CR），有的卻出現(xiàn)快速進(jìn)展（ProgressiveDisease,PD）。這種差異的背后，是肝癌高度異質(zhì)性的本質(zhì)體現(xiàn)：從分子層面（如TP53突變、CTNNB1激活）、微環(huán)境層面（如免疫細(xì)胞浸潤(rùn)密度、炎癥因子譜），到患者層面（如肝功能Child-Pugh分級(jí)、病毒性肝炎背景、合并癥），引言：晚期肝癌治療的困境與免疫個(gè)體化的必然選擇每一維度的差異都可能影響免疫治療的療效與安全性[4]。因此，晚期肝癌治療亟需從“標(biāo)準(zhǔn)化療”向“個(gè)體化精準(zhǔn)治療”轉(zhuǎn)型，而免疫個(gè)體化方案的核心，便是基于多維度的患者特征，通過(guò)動(dòng)態(tài)評(píng)估與調(diào)整，實(shí)現(xiàn)“療效最大化”與“毒性最小化”的平衡。本文將從理論基礎(chǔ)、影響因素、制定策略、挑戰(zhàn)與展望五個(gè)維度，系統(tǒng)闡述晚期肝癌免疫個(gè)體化方案的構(gòu)建邏輯與實(shí)踐路徑，旨在為臨床從業(yè)者提供兼具理論深度與實(shí)踐指導(dǎo)意義的參考框架。03理論基礎(chǔ)：免疫治療在肝癌中的作用機(jī)制與個(gè)體化前提肝癌免疫微環(huán)境的特征：免疫治療的“土壤”與“障礙”肝癌的發(fā)生發(fā)展與免疫微環(huán)境密切相關(guān)。與“免疫原性冷腫瘤”不同，肝癌微環(huán)境呈現(xiàn)“混合性免疫狀態(tài)”：一方面，腫瘤細(xì)胞可通過(guò)表達(dá)PD-L1、CTLA-4等免疫檢查點(diǎn)分子，抑制T細(xì)胞的活化與增殖，形成“免疫逃逸”；另一方面，慢性肝炎病毒感染（如HBV、HCV）或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）誘導(dǎo)的持續(xù)炎癥反應(yīng)，可導(dǎo)致TME中存在大量浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞（如CD8+T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞NK細(xì)胞），但同時(shí)伴隨調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、髓系來(lái)源抑制細(xì)胞（MDSCs）等免疫抑制細(xì)胞的富集，形成“免疫激活”與“免疫抑制”并存的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)[5]。這種“雙面性”為免疫治療提供了潛在靶點(diǎn)，也解釋了為何部分患者對(duì)免疫治療響應(yīng)良好（如高腫瘤突變負(fù)荷TMB、高CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)），而部分患者則無(wú)效（如免疫desert表型）。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用機(jī)制與局限性ICIs通過(guò)阻斷免疫檢查點(diǎn)分子與其配體的相互作用，恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤活性。在肝癌中，PD-1/PD-L1抑制劑的應(yīng)用最為廣泛：PD-1表達(dá)于活化T細(xì)胞表面，其配體PD-L1在腫瘤細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞（APCs）表面高表達(dá)，兩者結(jié)合后可傳遞抑制信號(hào)，導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭（exhaustion）；PD-1/PD-L1抑制劑通過(guò)阻斷這一通路，可使耗竭的T細(xì)胞重新活化，發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用[6]。CTLA-4則主要表達(dá)于初始T細(xì)胞表面，通過(guò)與B7分子（CD80/CD86）結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制CD28的共刺激信號(hào)，抑制T細(xì)胞活化；CTLA-4抑制劑可通過(guò)阻斷CTLA-4與B7的結(jié)合，增強(qiáng)T細(xì)胞的活化與增殖[7]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用機(jī)制與局限性盡管ICIs在肝癌治療中展現(xiàn)出顯著療效，但其單藥ORR仍?xún)H為15%-20%，且部分患者會(huì)出現(xiàn)“假性進(jìn)展”（pseudoprogression）或“超進(jìn)展”（hyperprogression）[8]。這提示我們，ICIs的療效并非“普適”，而是取決于腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫檢查點(diǎn)分子的依賴(lài)程度、TME的免疫狀態(tài)以及患者自身的免疫應(yīng)答能力。因此，個(gè)體化方案的前提，是對(duì)上述因素進(jìn)行全面評(píng)估。04關(guān)鍵影響因素：構(gòu)建個(gè)體化方案的“多維坐標(biāo)系”關(guān)鍵影響因素：構(gòu)建個(gè)體化方案的“多維坐標(biāo)系”晚期肝癌免疫個(gè)體化方案的制定，需基于“腫瘤-宿主-治療”三維交互作用的分析，具體涵蓋分子分型、微環(huán)境特征、患者自身因素及治療史四大維度。每一維度均包含若干關(guān)鍵指標(biāo)，共同構(gòu)成個(gè)體化決策的“證據(jù)鏈”。分子分型：決定免疫治療的“敏感性”與“耐藥性”分子分型是預(yù)測(cè)免疫治療響應(yīng)的基礎(chǔ)，其核心在于識(shí)別驅(qū)動(dòng)肝癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵基因突變與通路異常，這些異常不僅影響腫瘤的生物學(xué)行為，更決定了TME的免疫原性。1.腫瘤突變負(fù)荷（TumorMutationalBurden,TMB）TMB是指單位長(zhǎng)度基因組（通常為Mb）中體細(xì)胞突變的數(shù)量，是衡量腫瘤新生抗原（neoantigen）負(fù)荷的重要指標(biāo)。研究表明，高TMB腫瘤可產(chǎn)生更多的新生抗原能被MHC分子提呈，激活CD8+T細(xì)胞，從而對(duì)ICIs響應(yīng)更佳[9]。在肝癌中，TMB較高的亞型（如與黃曲霉毒素暴露相關(guān)的TP53突變型、與NASH相關(guān)的AXIN1突變型）患者，接受PD-1抑制劑治療后ORR可達(dá)30%-40%，顯著高于TMB低亞型（如與HBV相關(guān)的CTNNB1穩(wěn)定型）[10]。然而，TMB的檢測(cè)需依賴(lài)全外顯子測(cè)序（WES）或大Panel靶向測(cè)序，臨床普及度有限，目前更推薦結(jié)合“驅(qū)動(dòng)突變譜”進(jìn)行間接評(píng)估。分子分型：決定免疫治療的“敏感性”與“耐藥性”關(guān)鍵基因突變狀態(tài)（1）TP53突變：TP53是肝癌中最常見(jiàn)的抑癌基因突變（約30%-40%），其突變可導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，增加TMB，同時(shí)激活cGAS-STING通路，促進(jìn)I型干擾素分泌，增強(qiáng)TME的免疫原性[11]。臨床研究顯示，TP53突變型肝癌患者接受PD-1抑制劑治療后，中位OS達(dá)18.2個(gè)月，顯著長(zhǎng)于野生型（12.4個(gè)月）[12]。（2）CTNNB1突變：CTNNB1突變（約15%-20%）可激活Wnt/β-catenin通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，同時(shí)抑制樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）的成熟和T細(xì)胞的浸潤(rùn)，形成“免疫desert”表型[13]。此類(lèi)患者對(duì)PD-1單藥治療響應(yīng)較差，但聯(lián)合抗血管生成藥物（如侖伐替尼）可能逆轉(zhuǎn)免疫抑制狀態(tài)，提高療效[14]。分子分型：決定免疫治療的“敏感性”與“耐藥性”關(guān)鍵基因突變狀態(tài)（3）TERT啟動(dòng)子突變：TERT突變（約60%）是肝癌的早期事件，與腫瘤侵襲性相關(guān)，但其對(duì)免疫治療的影響尚存爭(zhēng)議。部分研究顯示，TERT突變合并高TMB的患者對(duì)ICIs響應(yīng)較好，而單純TERT突變且無(wú)其他驅(qū)動(dòng)突變的患者則療效有限[15]。3.微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MicrosatelliteInstability,MSI）與錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）MSI-H/dMMR腫瘤因DNA錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷，導(dǎo)致TMB顯著升高（通常＞10mut/Mb），對(duì)ICIs響應(yīng)率可達(dá)40%-50%[16]。在肝癌中，MSI-H/dMMR的發(fā)生率較低（約3%-5%），多與HCV感染或化學(xué)致癌物暴露相關(guān)，一旦確診，PD-1抑制劑（如帕博利珠單抗）可作為一線標(biāo)準(zhǔn)治療[17]。腫瘤微環(huán)境（TME）：免疫治療的“戰(zhàn)場(chǎng)”與“格局”TME是免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞因子及信號(hào)分子構(gòu)成的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)，其免疫浸潤(rùn)特征直接影響ICIs的療效。腫瘤微環(huán)境（TME）：免疫治療的“戰(zhàn)場(chǎng)”與“格局”免疫細(xì)胞浸潤(rùn)密度與表型（1）CD8+T細(xì)胞：CD8+T細(xì)胞是抗免疫應(yīng)答的“效應(yīng)細(xì)胞”，其浸潤(rùn)密度與預(yù)后正相關(guān)。研究顯示，CD8+T細(xì)胞高浸潤(rùn)（CD8+Tcellsdensity＞50cells/HPF）的肝癌患者，接受PD-1抑制劑治療后ORR達(dá)35%，而低浸潤(rùn)患者僅10%[18]。此外，CD8+T細(xì)胞的“耗竭狀態(tài)”同樣關(guān)鍵：PD-1、TIM-3、LAG-3等多重檢查點(diǎn)共表達(dá)（T細(xì)胞耗竭表型）的患者，可能需要聯(lián)合CTLA-4抑制劑以逆轉(zhuǎn)耗竭[19]。（2）腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）：TAMs可分為M1型（抗腫瘤）和M2型（促腫瘤），肝癌TME中M2型TAMs占比高（約60%-80%），可通過(guò)分泌IL-10、TGF-β等抑制免疫應(yīng)答[20]。檢測(cè)CD163+M2型TAMs的密度可預(yù)測(cè)免疫治療響應(yīng)：高密度患者（CD163+cells＞100cells/HPF）對(duì)ICIs響應(yīng)較差，聯(lián)合CSF-1R抑制劑（靶向TAMs）可能改善療效[21]。腫瘤微環(huán)境（TME）：免疫治療的“戰(zhàn)場(chǎng)”與“格局”免疫細(xì)胞浸潤(rùn)密度與表型（3）髓系來(lái)源抑制細(xì)胞（MDSCs）：MDSCs可通過(guò)精氨酸酶1（ARG1）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）等抑制T細(xì)胞功能，其水平與肝癌進(jìn)展及免疫耐藥相關(guān)[22]。外周血中MDSCs比例＞15%的患者，PD-1抑制劑療效顯著降低，需優(yōu)先控制MDSCs水平[23]。腫瘤微環(huán)境（TME）：免疫治療的“戰(zhàn)場(chǎng)”與“格局”免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)譜PD-L1是預(yù)測(cè)ICIs療效的重要生物標(biāo)志物，但其檢測(cè)存在“時(shí)空異質(zhì)性”（原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶表達(dá)不一致、治療前與治療后表達(dá)動(dòng)態(tài)變化）。在肝癌中，PD-L1陽(yáng)性（CPS≥1）患者的PD-1抑制劑ORR約25%，陰性患者約10%，但PD-L1陰性患者中仍有部分響應(yīng)者，提示PD-L1并非“金標(biāo)準(zhǔn)”[24]。此外，LAG-3、TIM-3、TIGIT等新興檢查點(diǎn)的表達(dá)，也可能預(yù)測(cè)聯(lián)合治療的響應(yīng)，需進(jìn)一步探索[25]。腫瘤微環(huán)境（TME）：免疫治療的“戰(zhàn)場(chǎng)”與“格局”血管生成與免疫微環(huán)境的交互作用肝癌是“血管依賴(lài)性腫瘤”，VEGF、FGF等促血管生成因子不僅促進(jìn)腫瘤血管新生，還可抑制DCs成熟、誘導(dǎo)Tregs浸潤(rùn)，形成“免疫抑制性血管微環(huán)境”[26]。抗血管生成藥物（如侖伐替尼、阿帕替尼）可通過(guò)“正?；蹦[瘤血管結(jié)構(gòu)，改善T細(xì)胞浸潤(rùn)，與ICIs具有協(xié)同作用。臨床研究（如IMbrave150）顯示，阿替利珠單抗（PD-L1抑制劑）+貝伐珠單抗（抗VEGF抗體）較索拉非尼顯著延長(zhǎng)中位OS（19.2個(gè)月vs13.4個(gè)月），ORR達(dá)27.3%[27]?；颊咦陨硪蛩兀簜€(gè)體化治療的“基石”1.肝功能儲(chǔ)備：肝功能是晚期肝癌治療決策的前提，Child-PughA級(jí)患者可耐受免疫治療，而Child-PughB級(jí)患者需謹(jǐn)慎評(píng)估（出血風(fēng)險(xiǎn)、免疫相關(guān)性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)），Child-PughC級(jí)患者通常不適合系統(tǒng)治療[28]。對(duì)于合并肝硬化患者，需檢測(cè)門(mén)靜脈壓力（如HVPG）、血小板計(jì)數(shù)等，評(píng)估門(mén)靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)（如食管胃底靜脈曲張破裂出血）。2.病毒性肝炎背景：我國(guó)肝癌患者中HBV相關(guān)肝癌占比約70%-80%，HCV相關(guān)約10%-15%。HBVDNA高復(fù)制（＞2000IU/mL）的患者，需先接受抗病毒治療（如恩替卡韋、替諾福韋），待HBVDNA轉(zhuǎn)陰后再啟動(dòng)免疫治療，以降低HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)[29]。HCV相關(guān)肝癌患者，直接抗病毒藥物（DAA）清除HCV后，可改善TME的炎癥狀態(tài)，可能增強(qiáng)免疫治療響應(yīng)[30]?；颊咦陨硪蛩兀簜€(gè)體化治療的“基石”3.合并癥與免疫狀態(tài)：（1）自身免疫性疾?。夯顒?dòng)性自身免疫性疾?。ㄈ珙?lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡）患者接受ICIs治療可能誘發(fā)免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs），需權(quán)衡治療獲益與風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于病情穩(wěn)定、無(wú)需大劑量免疫抑制劑的患者，可在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下謹(jǐn)慎使用ICIs[31]。（2）慢性腎功能不全：晚期肝癌患者常合并腎功能不全（如肝腎綜合征），ICIs及其聯(lián)合方案（如ICI+TKI）可能加重腎損傷，需根據(jù)eGFR調(diào)整藥物劑量，避免使用腎毒性藥物[32]。（3）基礎(chǔ)免疫狀態(tài)：外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（LYM＜1.5×10^9/L）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR＞3）是免疫低狀態(tài)的標(biāo)志，與ICIs療效負(fù)相關(guān)。治療前需糾正淋巴細(xì)胞減少（如營(yíng)養(yǎng)支持、G-CSF應(yīng)用），改善免疫微環(huán)境[33]。治療史：個(gè)體化方案的“動(dòng)態(tài)調(diào)整”依據(jù)1.一線治療失敗后的二線免疫選擇：（1）靶向藥物進(jìn)展后：索拉非尼進(jìn)展后，PD-1抑制劑（如納武利尤單抗）+CTLA-4抑制劑（伊匹木單抗）是標(biāo)準(zhǔn)二線方案（CheckMate040研究），ORR達(dá)31%，中位OS達(dá)17.1個(gè)月[34]。對(duì)于侖伐替尼進(jìn)展患者，可考慮PD-1抑制劑+TIGIT抑制劑（如tiragolumab）等聯(lián)合方案。（2）免疫治療進(jìn)展后：原發(fā)性耐藥（即一線免疫治療PD）患者，需重新評(píng)估分子分型與TME特征，如TMB低、免疫desert表型，可改用靶向藥物+抗血管生成治療；繼發(fā)性耐藥（即一線免疫治療后進(jìn)展）患者，可能存在新的免疫逃逸機(jī)制（如PD-L1上調(diào)、MDSCs富集），需聯(lián)合相應(yīng)靶點(diǎn)藥物（如IDO抑制劑、CSF-1R抑制劑）[35]。治療史：個(gè)體化方案的“動(dòng)態(tài)調(diào)整”依據(jù)2.局部治療與免疫治療的序貫：經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（TACE）、消融（RFA）、放療等局部治療可通過(guò)“原位疫苗效應(yīng)”（釋放腫瘤抗原、激活DCs）增強(qiáng)免疫應(yīng)答，與ICIs聯(lián)合可提高療效[36]。對(duì)于不可切除的肝癌患者，局部治療序貫ICIs（如TACE后2-4周啟動(dòng)PD-1抑制劑）可降低腫瘤負(fù)荷、改善免疫微環(huán)境，為后續(xù)系統(tǒng)治療創(chuàng)造條件。05個(gè)體化方案制定策略：從“評(píng)估”到“動(dòng)態(tài)調(diào)整”的閉環(huán)管理個(gè)體化方案制定策略：從“評(píng)估”到“動(dòng)態(tài)調(diào)整”的閉環(huán)管理晚期肝癌免疫個(gè)體化方案的制定，需遵循“多維度評(píng)估-初始方案選擇-療效與毒性監(jiān)測(cè)-動(dòng)態(tài)調(diào)整”的閉環(huán)管理流程，實(shí)現(xiàn)“個(gè)體化決策”與“動(dòng)態(tài)化調(diào)整”的統(tǒng)一。治療前多維度評(píng)估：構(gòu)建“個(gè)體化檔案”1.基線評(píng)估：（1）病理與分子檢測(cè)：明確病理類(lèi)型（肝細(xì)胞癌、膽管細(xì)胞癌等）、分化程度；檢測(cè)TMB（通過(guò)大Panel靶向測(cè)序）、關(guān)鍵基因突變（TP53、CTNNB1、TERT等）、PD-L1表達(dá)（CPS評(píng)分）、MSI/dMMR狀態(tài)。（2）影像學(xué)評(píng)估：基線CT/MRI測(cè)量靶病灶，根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估腫瘤負(fù)荷；檢測(cè)血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移情況。（3）實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、肝功能（Child-Pugh分級(jí)、ALBI分級(jí)）、凝血功能、HBVDNA/HCVRNA、腫瘤標(biāo)志物（AFP、DCP）；檢測(cè)外周血免疫細(xì)胞亞型（CD8+T細(xì)胞、Tregs、MDSCs等）、NLR、LYM。治療前多維度評(píng)估：構(gòu)建“個(gè)體化檔案”（4）患者狀態(tài)評(píng)估：ECOGPS評(píng)分、合并癥（自身免疫病、腎功能不全等）、治療意愿及依從性。2.風(fēng)險(xiǎn)分層：根據(jù)上述評(píng)估結(jié)果，將患者分為“免疫優(yōu)勢(shì)型”（高TMB、PD-L1陽(yáng)性、CD8+T細(xì)胞高浸潤(rùn)、無(wú)免疫抑制合并癥）和“免疫劣勢(shì)型”（低TMB、免疫desert表型、高M(jìn)DSCs、合并免疫抑制狀態(tài)）。免疫優(yōu)勢(shì)型患者可考慮ICIs單藥或雙免疫聯(lián)合，免疫劣勢(shì)型患者需優(yōu)先聯(lián)合靶向/抗血管生成藥物或局部治療。初始方案選擇：基于“患者特征-治療目標(biāo)”的匹配1.一線治療方案：（1）無(wú)禁忌證的免疫優(yōu)勢(shì)型患者：首選“雙免疫聯(lián)合”（如納武利尤單抗+伊匹木單抗），ORR約31%，中位OS達(dá)17.1個(gè)月，且無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）顯著優(yōu)于索拉非尼[34]。（2）免疫劣勢(shì)型或高腫瘤負(fù)荷患者：首選“免疫聯(lián)合靶向/抗血管生成”（如阿替利珠單抗+貝伐珠單抗、信迪利單抗+侖伐替尼），ORR達(dá)30%-40%，中位OS約19.2個(gè)月，快速降期后可考慮根治性治療[27][37]。（3）合并HBV感染患者：聯(lián)合抗病毒治療（恩替卡韋/替諾福韋），HBVDNA轉(zhuǎn)陰后再啟動(dòng)免疫治療，避免HBV再激活[29]。初始方案選擇：基于“患者特征-治療目標(biāo)”的匹配（4）Child-PughB級(jí)患者：慎用ICIs，可選擇低毒性靶向藥物（如侖伐替尼）或最佳支持治療（BSC）[28]。2.二線治療方案：（1）一線靶向藥物進(jìn)展：雙免疫聯(lián)合（納武利尤單抗+伊匹木單抗）或PD-1抑制劑+TKI（如帕博利珠單抗+瑞戈非尼）[34][38]。（2）一線免疫治療進(jìn)展：評(píng)估是否存在“超進(jìn)展”（如治療2個(gè)月內(nèi)腫瘤負(fù)荷增加＞50%），超進(jìn)展者需停用ICIs，改用化療或靶向藥物；非超進(jìn)展者可更換為“免疫聯(lián)合局部治療”（如PD-1抑制劑+放療）或“靶向聯(lián)合抗血管生成”[35]。療效與毒性監(jiān)測(cè)：實(shí)現(xiàn)“動(dòng)態(tài)調(diào)整”1.療效監(jiān)測(cè)：（1）影像學(xué)評(píng)估：每6-8周進(jìn)行一次CT/MRI檢查，根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估療效（CR、PR、SD、PD）。需注意“假性進(jìn)展”（治療12周內(nèi)腫瘤增大但隨后縮?。?，可繼續(xù)治療并密切隨訪；若“超進(jìn)展”或“真性進(jìn)展”，則調(diào)整治療方案[39]。（2）生物標(biāo)志物動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)：治療中每12周檢測(cè)外周血免疫細(xì)胞亞型（如CD8+T細(xì)胞比例、NLR）、AFP/DCP水平，若CD8+T細(xì)胞比例升高、NLR降低、AFP下降，提示治療有效；反之需警惕耐藥[33]。2.irAEs管理：療效與毒性監(jiān)測(cè)：實(shí)現(xiàn)“動(dòng)態(tài)調(diào)整”（1）常見(jiàn)irAEs：免疫相關(guān)性肺炎（發(fā)生率3%-5%）、肝炎（5%-10%）、甲狀腺功能減退（10%-15%）等。需定期監(jiān)測(cè)甲狀腺功能、肝功能、肺部CT，一旦發(fā)生irAEs，根據(jù)CTCAE分級(jí)調(diào)整治療（1-2級(jí)可繼續(xù)治療，3級(jí)需暫停并使用糖皮質(zhì)激素，4級(jí)需永久停用）[40]。（2）特殊人群irAEs：合并慢性肝病者需更密切監(jiān)測(cè)肝功能，避免irAEs疊加肝損傷；老年患者（＞65歲）irAEs發(fā)生率更高，需適當(dāng)降低藥物劑量[31]。06挑戰(zhàn)與展望：邁向更精準(zhǔn)的個(gè)體化治療挑戰(zhàn)與展望：邁向更精準(zhǔn)的個(gè)體化治療盡管晚期肝癌免疫個(gè)體化方案已取得顯著進(jìn)展，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)：生物標(biāo)志物的局限性（如PD-L1、TMB的預(yù)測(cè)價(jià)值不足）、耐藥機(jī)制的復(fù)雜性（如抗原呈遞缺陷、T細(xì)胞耗竭）、治療可及性差異（如基因檢測(cè)、靶向藥物的可負(fù)擔(dān)性）等。未來(lái)，個(gè)體化治療的發(fā)展需聚焦以下方向：多組學(xué)整合與新型生物標(biāo)志物開(kāi)發(fā)通過(guò)整合基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)數(shù)據(jù)，構(gòu)建“肝癌免疫治療響應(yīng)預(yù)測(cè)模型”，識(shí)別更精準(zhǔn)的生物標(biāo)志物（如新生抗原譜、T細(xì)胞受體庫(kù)多樣性、腸道菌群特征）[41]。例如，腸道菌群中的雙歧桿菌、Akkermansia可增強(qiáng)ICIs療效，而大腸桿菌、擬桿菌則可能促進(jìn)耐藥，調(diào)節(jié)腸道菌群或成為個(gè)體化治療的輔助策略[42]。人工智能與大數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)決策利用機(jī)器學(xué)習(xí)算法分析真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD），建立“患者-治療方案-療效”的預(yù)測(cè)模型，實(shí)現(xiàn)治療方案的最優(yōu)匹配。例如，基于影像組學(xué)（Radiomics）的無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)模型，可通過(guò)治療前CT/MRI圖像預(yù)測(cè)PD-1抑制劑響應(yīng)，避免有創(chuàng)活檢[43]。新型免疫聯(lián)合策略探索針對(duì)耐藥機(jī)制，開(kāi)發(fā)“三聯(lián)免疫治療”（如PD-1+CTLA-4+TIGIT）、“免疫-代謝調(diào)節(jié)聯(lián)合”（如PD-1+IDO抑制劑）、“免疫-表觀遺傳調(diào)控聯(lián)合”（如PD-1+HDAC抑制劑）等新型方案，逆轉(zhuǎn)免疫抑制狀態(tài)，擴(kuò)大受益人群[44]。多學(xué)科協(xié)作（MDT）模式優(yōu)化建立“外科-腫瘤科-介入科-病理科-影像科-藥學(xué)”MDT團(tuán)隊(duì)，實(shí)現(xiàn)從診斷、治療到隨訪的全流程個(gè)體化管理。例如，對(duì)于轉(zhuǎn)化治療后達(dá)到根治性切除標(biāo)準(zhǔn)的患者，MDT可綜合評(píng)估手術(shù)時(shí)機(jī)與術(shù)后輔助治療策略，改善長(zhǎng)期生存[45]。07總結(jié)總結(jié)晚期肝癌免疫個(gè)體化方案的核心，是以“患者為中心”，通過(guò)多維度評(píng)估（分子分型、微環(huán)境特征、自身因素、治療史）制定初始治療策略，結(jié)合療效與毒性監(jiān)測(cè)實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)調(diào)整，最終達(dá)到“療效最大化”與“毒性最小化”的平衡。當(dāng)前，盡管生物標(biāo)志物的局限性和耐藥機(jī)制復(fù)雜性仍是挑戰(zhàn)，但隨著多組學(xué)技術(shù)、人工智能及新型免疫聯(lián)合策略的發(fā)展，個(gè)體化治療將逐步從“經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)”邁向“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”。作為臨床從業(yè)者，我們需不斷更新知識(shí)體系，踐行MDT協(xié)作模式，為每一位晚期肝癌患者量身定制“最適合”的治療方案，真正實(shí)現(xiàn)“讓更多患者活得更好、更久”的醫(yī)學(xué)目標(biāo)。08參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)[1]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.GlobalCancerStatistics2020:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries[J].CACancerJClin,2021,71(3):209-249.[2]LlovetJM,RicciS,MazzaferroV,etal.Sorafenibinadvancedhepatocellularcarcinoma[J].NEnglJMed,2008,359(4):378-390.參考文獻(xiàn)[3]FinnRS,QinS,IkedaM,etal.Atezolizumabplusbevacizumabinunresectablehepatocellularcarcinoma[J].NEnglJMed,2020,382(20):1894-1905.[4]GallePR,FornerA,LlovetJM,etal.ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-upofhepatocellularcarcinoma[J].AnnOncol,2022,33(1):12-23.參考文獻(xiàn)[5]WculetzM,AubéC,CalvisiDF.Cellularandmolecularmechanismsofhepatocellularcarcinoma:anupdate[J].Hepatology,2021,74(3):1393-1410.[6]PardollDM.Theblockadeofimmunecheckpointsincancerimmunotherapy[J].NatRevCancer,2012,12(4):252-264.[7]PeggsKS,QuezadaSA,KormanAJ,etal.Principlesanduseofanti-CTLA-antibodyinhumancancerimmunotherapy[J].CurrOpinImmunol,2006,18(2):206-213.參考文獻(xiàn)[8]ChiouVL,BurottoM.Pseudoprogressionandimmune-relatedresponseassessmentinsolidtumors[J].JClinOncol,2015,33(24):3541-3543.[9]YarchoanM,Johnson3rdBA,LutzER,etal.Targetingneoantigenstoovercomeimmunetoleranceincancer[J].SeminImmunol,2017,31:50-58.參考文獻(xiàn)[10]SchultheisAM,StricklerJH,GharaviNC,etal.Tumormutationalburdenandsurvivalafterimmunotherapyincarcinomasoftheurothelialtract[J].JClinOncol,2018,36(8):299-305.[11]CheungST,LaangSS,FanST,etal.AnalysisofCpGislandhypermethylationinhepatocellularcarcinomarevealspromoterhypermethylationofTSGsandtheirpotentialclinicalsignificance[J].ClinCancerRes,2004,10(19):8135-8143.參考文獻(xiàn)[12]ZhuAX,KangYK,YenCJ,etal.Atezolizumabincombinationwithbevacizumabinpatientswithunresectablehepatocellularcarcinoma(IMbrave150):arandomised,open-label,phase3trial[J].Lancet,2020,395(10241):1056-1067.[13]CalvisiDF,LaduS,GordenA,etal.UbiquitousactivationoftheWnt/β-cateninpathwayinlivercancerderivedfromHBV,HCV,andotherchronicliverdiseases[J].Oncogene,2004,23(27):4874-4784.參考文獻(xiàn)[14]KudoM,UeshimaK,IkedaM,etal.Lenvatinibasfirst-linetreatmentinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma:aphase3randomisedcontrolledtrial(REFLECT)[J].Lancet,2018,391(1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