腫瘤新抗原特異性過繼性細(xì)胞免疫治療的研究進(jìn)展CONTENTS01020304ACT策略與應(yīng)用新抗原特異性ACT的臨床試驗(yàn)存在的問題及解決策略未來(lái)發(fā)展方向ACT策略與應(yīng)用010302TCR-T通過表達(dá)腫瘤抗原特異性TCR，實(shí)現(xiàn)T細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞重定向；CAR-T則通過表達(dá)嵌合抗原受體識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞。TCR-T靶向不受抗原定位限制，制備時(shí)間短；CAR-T具有不受HLA限制、無(wú)須抗原呈遞等優(yōu)勢(shì)，制造時(shí)間亦短于TILs。TCR-T面臨T細(xì)胞在體內(nèi)的持久性欠佳、活化不足以及潛在的腫瘤抗原逃逸等問題；CAR-T在實(shí)體瘤應(yīng)用方面面臨諸多局限，如缺乏對(duì)高度腫瘤特異性抗原的精準(zhǔn)靶向等。TCR-T與CAR-T的基本原理TCR-T與CAR-T的優(yōu)勢(shì)對(duì)比TCR-T與CAR-T在臨床應(yīng)用中的挑戰(zhàn)TCR-T與CAR-TTILs與DCs的聯(lián)合應(yīng)用DCs在TCR識(shí)別中的作用新抗原特異性DCs的研究進(jìn)展將新抗原特異性DCs疫苗與ACT聯(lián)合用于復(fù)發(fā)性肝細(xì)胞癌患者，顯著提升抗腫瘤療效。DCs在T細(xì)胞受體（TCR）的識(shí)別分離中起重要作用，增強(qiáng)新抗原的識(shí)別能力。南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤中心開展個(gè)體化新抗原脈沖DCs疫苗研究，延長(zhǎng)了Ⅲ期胃印戒細(xì)胞癌患者的術(shù)后無(wú)疾病生存時(shí)間。TILs與DCs010203NK與M細(xì)胞通過基因編輯技術(shù)，將CAR（嵌合抗原受體）引入自然殺傷細(xì)胞（NK），使其能夠識(shí)別并殺死腫瘤細(xì)胞。NK細(xì)胞的改造與應(yīng)用巨噬細(xì)胞通過吞噬病原體和死亡細(xì)胞，參與清除體內(nèi)廢物，同時(shí)也可以作為疫苗載體，促進(jìn)免疫反應(yīng)。巨噬細(xì)胞在免疫治療中的角色結(jié)合NK細(xì)胞的直接殺傷能力和巨噬細(xì)胞的抗原呈遞功能，開發(fā)新型免疫治療策略，以期提高治療效果。NK與M細(xì)胞聯(lián)合療法的前景新抗原特異性ACT的臨床試驗(yàn)在肝細(xì)胞癌患者中，通過增加體內(nèi)成熟DCs數(shù)量，增強(qiáng)全身性T細(xì)胞活化和局部T細(xì)胞浸潤(rùn)，提升與放療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等免疫療法協(xié)同作用的潛力。新抗原特異性DCs-T細(xì)胞療法將新抗原特異性DCs疫苗與ACT聯(lián)合用于10例復(fù)發(fā)性肝細(xì)胞癌患者，最終71.4%的患者在治療后2年內(nèi)未復(fù)發(fā)，顯示出良好的治療效果。臨床試驗(yàn)結(jié)果DCs在T細(xì)胞受體（TCR）的識(shí)別分離中起重要作用，一項(xiàng)19例乳腺癌患者的Ⅰ期臨床研究顯示，DCs疫苗可增強(qiáng)新抗原的識(shí)別，有助于提高治療效率。DCs在TCR識(shí)別中的作用肝細(xì)胞癌患者研究研究對(duì)42例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進(jìn)行新抗原反應(yīng)性免疫篩查，發(fā)現(xiàn)部分患者對(duì)TP53突變編碼的新抗原有反應(yīng)性。乳腺癌患者新抗原特異性T細(xì)胞療法研究人員構(gòu)建了TP53特異性篩選測(cè)定法，評(píng)估T細(xì)胞對(duì)所有表達(dá)HLAⅠ類和Ⅱ類分子的自體抗原呈遞細(xì)胞上的反應(yīng)。TCR-T在乳腺癌治療中的應(yīng)用通過手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶、TILs培養(yǎng)物分離等方法，將新抗原反應(yīng)性免疫篩查納入TILs-ACT聯(lián)合PD-1抗體的臨床試驗(yàn)。TILs在乳腺癌中的臨床效果乳腺癌患者研究010302新抗原特異性DCs疫苗的應(yīng)用新抗原特異性TILs的研究進(jìn)展新抗原特異性TCR-T的臨床試驗(yàn)通過增加體內(nèi)成熟DCs數(shù)量，拓展DCs靶向抗原范圍，增強(qiáng)全身性T細(xì)胞活化和局部T細(xì)胞浸潤(rùn)。TILs經(jīng)體外擴(kuò)增可規(guī)避部分抑制性免疫因子影響，有效擴(kuò)增效應(yīng)T細(xì)胞數(shù)量，賦予靶向多種抗原的潛力。TCR-T通過從患者體內(nèi)獲得T細(xì)胞，在體外進(jìn)行工程性編輯以表達(dá)惡性腫瘤抗原特異性TCR，實(shí)現(xiàn)T細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞重定向。膽管癌細(xì)胞裂解存在的問題及解決策略中山大學(xué)腫瘤中心運(yùn)用單細(xì)胞mRNA測(cè)序技術(shù)，全面表征腫瘤及其鄰近組織中的T細(xì)胞，以發(fā)現(xiàn)新抗原反應(yīng)性T細(xì)胞的獨(dú)特標(biāo)志物。單細(xì)胞mRNA測(cè)序技術(shù)應(yīng)用南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤中心構(gòu)建常見實(shí)體瘤庫(kù)存共享新抗原肽庫(kù)，快速篩選出新抗原，擴(kuò)大新抗原特異性T細(xì)胞-ACT的臨床應(yīng)用。共享新抗原肽庫(kù)構(gòu)建在個(gè)體化醫(yī)療背景下，從每位患者體內(nèi)篩選特異性新抗原面臨諸多困境，如制備過程復(fù)雜、成本高昂、克隆異質(zhì)性等，導(dǎo)致新抗原依賴的ACT難以廣泛推廣。個(gè)體化醫(yī)療背景下的挑戰(zhàn)抗原預(yù)測(cè)精準(zhǔn)性不足新抗原特異性T細(xì)胞制備耗時(shí)精準(zhǔn)預(yù)測(cè)新抗原的挑戰(zhàn)共享新抗原的應(yīng)用潛力新抗原特異性T細(xì)胞的制備過程復(fù)雜，耗時(shí)可達(dá)數(shù)周乃至數(shù)月，這種治療延遲易致腫瘤進(jìn)展與免疫環(huán)境改變，削弱療效。精準(zhǔn)預(yù)測(cè)源于腫瘤突變的新抗原頗具挑戰(zhàn)，因?yàn)樾枰ㄟ^單細(xì)胞mRNA測(cè)序、TCR測(cè)序及體外新抗原刺激等方法來(lái)全面表征腫瘤及其鄰近組織中的T細(xì)胞。采用共享新抗原進(jìn)行治療，可有效節(jié)約人力、物力與財(cái)力資源，為免疫治療的發(fā)展開辟了新的路徑。制備過程復(fù)雜耗時(shí)010203共享新抗原的定義與特點(diǎn)共享新抗原在ACT中的應(yīng)用共享新抗原的臨床研究進(jìn)展共享新抗原是源于驅(qū)動(dòng)基因的功能獲得性突變，常在多種腫瘤中出現(xiàn)。它們具有高度保守性，能被廣泛靶向治療。通過使用共享新抗原，可以節(jié)約資源并提高治療效率。這些抗原的克隆保守性使得它們成為ACT的理想靶點(diǎn)。目前針對(duì)共享新抗原的ACT研究正在逐步增加，例如PIK3CA和KRASG12D突變的新抗原特異性T細(xì)胞治療已在臨床試驗(yàn)中取得初步成效。共享新抗原的應(yīng)用未來(lái)發(fā)展方向01.02.03.共享新抗原是克隆保守的，源于驅(qū)動(dòng)基因的功能獲得性突變，如PIK3CA、KRASG12D和p53突變蛋白。采用這類共享新抗原可節(jié)約資源，為免疫治療開辟新路徑。精準(zhǔn)預(yù)測(cè)腫瘤突變的新抗原極具挑戰(zhàn)。通過單細(xì)胞mRNA測(cè)序、TCR測(cè)序及體外新抗原刺激等方法，中山大學(xué)腫瘤中心發(fā)現(xiàn)了CD4+和CD8+腫瘤抗原特異性T細(xì)胞的獨(dú)特標(biāo)志物CXCL13。南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院構(gòu)建了兩種新抗原鑒定流程，包括從頭合成變異頻率高、HLA結(jié)合親和力高的突變肽，以及構(gòu)建常見實(shí)體瘤庫(kù)存共享新抗原肽庫(kù)，以實(shí)現(xiàn)快速篩選出新抗原。共享新抗原的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用新抗原預(yù)測(cè)的挑戰(zhàn)個(gè)體化醫(yī)療中新抗原篩選流程個(gè)體化醫(yī)療背景下的新抗原篩選疫苗增強(qiáng)抗腫瘤有效性通過誘導(dǎo)γ-干擾素產(chǎn)生的機(jī)制，促進(jìn)抗原擴(kuò)散，激發(fā)內(nèi)源性T細(xì)胞反應(yīng)。新抗原疫苗的免疫增強(qiáng)機(jī)制新抗原疫苗能直接促使新抗原反應(yīng)性T細(xì)胞增殖、活化及抗腫瘤活性。新抗原疫苗與新抗原特異性T細(xì)胞的聯(lián)合應(yīng)用新抗原疫苗相較新抗原反應(yīng)性T細(xì)胞具備更豐富的新抗原選擇以及更多樣的免疫應(yīng)答。新抗原疫苗在實(shí)體瘤治療中的應(yīng)用010203新抗原特異性ACT的臨床推廣共享新抗原來(lái)源于常見的驅(qū)動(dòng)基因突變，如PIK3CA、KRASG12D和p53突變蛋白，這些新抗原具有克隆保守性，可有效節(jié)約資源并促進(jìn)ACT的臨床推廣。共享新抗原的應(yīng)用從患者體內(nèi)篩選特異性新抗原面臨制備復(fù)雜、成本高昂等