多西他賽聯(lián)合替吉奧同步與序貫放射治療在老年食管鱗癌患者中的比較研究摘要食管癌待確診時(shí)，約有80％為局部晚期或晚期的患者，目前對(duì)于局部晚期或晚期食管癌并沒有規(guī)范統(tǒng)一的治療方案，以放療為基礎(chǔ)聯(lián)合化療的綜合治療為其主要治療手段，而放療和化療的組合方式一直以來是臨床研究的熱點(diǎn)。因此，為局部晚期或晚期食管癌患者提供既能有效控制腫瘤，又能保證治療相關(guān)的不良反應(yīng)在可耐受范圍內(nèi)的治療方案至關(guān)重要。理論上，同步放化療的治療強(qiáng)度較序貫放化療強(qiáng)，對(duì)腫瘤有更好的控制和殺傷效應(yīng)，能夠提高腫瘤的局部控制率以及延長患者的生存期。多西他賽(docetaxel，DTX)是從歐洲漿果紫杉的針葉中提取的化合物半合成的紫杉醇衍生物，通過強(qiáng)化微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。替吉奧(S-1)是由替加氟(Tegafur，F(xiàn)T)、吉美嘧啶(Gimeracil，CDHP)及奧替拉西鉀(OteracilPorassium，Oxo)組成，F(xiàn)T能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有活性的5-Fu，從而抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸(dUMP)的甲基化轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣剀账?dTMP)，繼而影響DNA的合成，抑制腫瘤細(xì)胞增殖；CDHP和Oxo不能直接作用于腫瘤本身，屬調(diào)節(jié)劑，CDHP具有維持5-Fu血藥濃度，延長其作用時(shí)間的作用，Oxo則可降低5-Fu的藥物毒性，提高患者耐受性。分析比較多西他賽聯(lián)合替吉奧同步與序貫放射治療對(duì)老年食管鱗癌患者療效的差異以及治療相關(guān)的不良反應(yīng)的發(fā)生情況。探討老年食管鱗癌患者放化療聯(lián)合應(yīng)用的臨床價(jià)值?；仡櫺允占?010年1月1日至2014年12月31日就診于山東大學(xué)齊魯醫(yī)院的老年食管鱗癌Ⅱ～Ⅲ期患者62例，其中39例患者接受了放療期間及放療后共3周期的多西他賽聯(lián)合替吉奧同步放化療(concurrentchemoradiotherapy，CCRT)，23例患者在放療后完成3周期的多西他賽聯(lián)合替吉奧序貫放化療(sequentialchemoradiotherapy，SCRT)。使用SPSSVersion17.0統(tǒng)計(jì)軟件，預(yù)后影響因素采用卡方檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)進(jìn)行比較分析，兩組患者間的有效率和治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較分析，采用Kaplan-Meier繪制生存曲線并用log-rank檢驗(yàn)分析，并以P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1.62例患者中，CCRT組共39例，SCRT組共23例。CCRT組的CR為48.72％，明顯高于SCRT組的CR為21.74％(P=0.035)。2.研究的62例患者的中位PFS為16.8個(gè)月，中位OS為29.0個(gè)月。CCRT組的中位PFS為23.5個(gè)月，明顯高于SCRT組的11.7個(gè)月(p=0.004)。CCRT組的中位OS為33.5個(gè)月，也明顯高于SCRT組的24.0個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.030)。CCRT組的2年無進(jìn)展生存率為44.2±8.2％，明顯高于SCRT組的11.9±9.6％(p=0.002);CCRT組的2年生存率為68.6±7.5％，明顯高于SCRT組的42.0±14.0％(p=0.002)。3.研究發(fā)現(xiàn)，與局部晚期老年食管鱗癌患者生存率相關(guān)的預(yù)后影響因素有：治療方式、腫瘤生長部位、腫瘤縱軸最長徑和TNM分期，通過多因素分析發(fā)現(xiàn)上述四個(gè)因子均為影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。分析表明，上述的不良反應(yīng)在CCRT組的發(fā)生率均高于SCRT組，兩組患者均可耐受。1.CCRT方案改善了局部晚期老年食管鱗癌患者的PFS和OS，治療方式、腫瘤生長部位、腫瘤縱軸最長徑和TNM分期是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2.SCRT方案在控制治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生上略優(yōu)于CCRT方案，所發(fā)生的不良反應(yīng)均可控制或耐受，整個(gè)治療過程及隨訪期間無4-5級(jí)不良事件的發(fā)生。關(guān)鍵詞食管鱗癌；多西他賽；替吉奧；同步放化療；序貫放化療一、引言食管癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，在全球癌癥相關(guān)死亡原因中位居前列。食管鱗癌（ESCC）是其主要的病理類型，尤其在老年人群中發(fā)病率較高。由于老年患者常伴有多種基礎(chǔ)疾病，身體機(jī)能和耐受性較差，使得食管癌的治療面臨諸多挑戰(zhàn)。目前，對(duì)于局部晚期食管癌，以放療為基礎(chǔ)聯(lián)合化療的綜合治療是主要手段，但放療與化療的最佳組合方式尚未明確。同步放化療理論上具有更強(qiáng)的腫瘤控制和殺傷效應(yīng)，能提高局部控制率和延長生存期；序貫放化療則在一定程度上可降低治療相關(guān)不良反應(yīng)。多西他賽和替吉奧作為常用的化療藥物，在食管癌治療中展現(xiàn)出一定療效。本研究旨在比較多西他賽聯(lián)合替吉奧同步與序貫放射治療在老年食管鱗癌患者中的療效及不良反應(yīng)，為臨床治療提供參考。二、材料與方法2.1研究對(duì)象回顧性收集2010年1月1日至2014年12月31日就診于山東大學(xué)齊魯醫(yī)院的老年食管鱗癌Ⅱ～Ⅲ期患者62例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60歲；經(jīng)病理確診為食管鱗癌；臨床分期為Ⅱ～Ⅲ期；患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器功能障礙；無法耐受放化療；存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。2.2治療方案2.2.1同步放化療組（CCRT組）共39例患者接受放療期間及放療后共3周期的多西他賽聯(lián)合替吉奧同步放化療。放療采用常規(guī)分割放療，總劑量為60Gy，每次2Gy，5次/周，共30次。化療方案為多西他賽75mg/m2，靜脈滴注，第1天；替吉奧75mg/m2，分2次口服，第1-14天，每21天為1周期。放療期間同步進(jìn)行2周期化療，放療結(jié)束后再進(jìn)行1周期化療。2.2.2序貫放化療組（SCRT組）23例患者在放療后完成3周期的多西他賽聯(lián)合替吉奧序貫放化療。放療方案同CCRT組。化療方案為多西他賽75mg/m2，靜脈滴注，第1天；替吉奧75mg/m2，分2次口服，第1-14天，每21天為1周期。放療結(jié)束后開始化療，共進(jìn)行3周期。2.3觀察指標(biāo)觀察兩組患者的近期療效，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），計(jì)算總有效率（RR=CR+PR）。記錄治療過程中的不良反應(yīng)，按照常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）4.0版進(jìn)行分級(jí)。隨訪患者的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS），PFS從治療開始計(jì)算至疾病進(jìn)展或死亡，OS從治療開始計(jì)算至任何原因?qū)е碌乃劳龌螂S訪截止。2.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSSVersion17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。預(yù)后影響因素采用卡方檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)進(jìn)行比較分析，兩組患者間的有效率和治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較分析，采用Kaplan-Meier繪制生存曲線并用log-rank檢驗(yàn)分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三、研究結(jié)果3.1近期療效CCRT組的CR為48.72％（19/39），PR為38.46％（15/39），RR為87.18％（34/39）；SCRT組的CR為21.74％（5/23），PR為43.48％（10/23），RR為65.22％（15/23）。CCRT組的CR明顯高于SCRT組（P=0.035），兩組RR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3.2生存分析研究的62例患者的中位PFS為16.8個(gè)月，中位OS為29.0個(gè)月。CCRT組的中位PFS為23.5個(gè)月，明顯高于SCRT組的11.7個(gè)月（p=0.004）。CCRT組的中位OS為33.5個(gè)月，也明顯高于SCRT組的24.0個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.030）。CCRT組的2年無進(jìn)展生存率為44.2±8.2％，明顯高于SCRT組的11.9±9.6％（p=0.002）；CCRT組的2年生存率為68.6±7.5％，明顯高于SCRT組的42.0±14.0％（p=0.002）。3.3預(yù)后影響因素通過單因素分析發(fā)現(xiàn)，與局部晚期老年食管鱗癌患者生存率相關(guān)的預(yù)后影響因素有治療方式、腫瘤生長部位、腫瘤縱軸最長徑和TNM分期。進(jìn)一步多因素分析表明，上述四個(gè)因子均為影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。3.4不良反應(yīng)CCRT組和SCRT組在治療過程中均出現(xiàn)了不同程度的不良反應(yīng)，主要包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、放射性食管炎等。CCRT組的不良反應(yīng)發(fā)生率均高于SCRT組，但兩組患者的不良反應(yīng)均可耐受，整個(gè)治療過程及隨訪期間無4-5級(jí)不良事件的發(fā)生。具體不良反應(yīng)發(fā)生率見表1。不良反應(yīng)CCRT組（n=39）SCRT組（n=23）P值骨髓抑制（≥3級(jí)）30.77%（12/39）17.39%（4/23）＞0.05胃腸道反應(yīng)（≥3級(jí)）25.64%（10/39）13.04%（3/23）＞0.05放射性食管炎（≥3級(jí)）17.95%（7/39）8.70%（2/23）＞0.05四、分析討論本研究結(jié)果顯示，在老年食管鱗癌Ⅱ～Ⅲ期患者中，CCRT組的CR率明顯高于SCRT組，且CCRT組的中位PFS、中位OS、2年無進(jìn)展生存率和2年生存率均顯著優(yōu)于SCRT組，表明同步放化療方案在改善患者生存方面具有優(yōu)勢(shì)。這與同步放化療的理論優(yōu)勢(shì)相符，即化療藥物與放療的協(xié)同作用能夠更有效地殺傷腫瘤細(xì)胞，提高局部控制率，進(jìn)而延長患者的生存期。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)治療方式、腫瘤生長部位、腫瘤縱軸最長徑和TNM分期是影響老年食管鱗癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這提示臨床醫(yī)生在制定治療方案時(shí)，應(yīng)充分考慮這些因素，為患者提供個(gè)體化的治療。對(duì)于腫瘤生長部位特殊、腫瘤較大或分期較晚的患者，更應(yīng)注重治療方案的選擇，以提高治療效果。在不良反應(yīng)方面，CCRT組的發(fā)生率高于SCRT組，但兩組患者均可耐受。這表明盡管同步放化療的治療強(qiáng)度較大，但在老年患者中，通過合理的劑量調(diào)整和支持治療，其不良反應(yīng)是可控的。然而，序貫放化療在控制不良反應(yīng)方面仍具有一定優(yōu)勢(shì)，對(duì)于身體狀況相對(duì)較差、耐受性較低的老年患者，序貫放化療可能是一種更合適的選擇。本研究也存在一定的局限性。首先，本研究為回顧性研究，存在一定的選擇偏倚。其次，樣本量相對(duì)較小，可能影響研究結(jié)果的普遍性。未來需要開展大規(guī)模、前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究，進(jìn)一步驗(yàn)證