第一章基因表達(dá)的概述與調(diào)控機(jī)制第二章原核生物基因表達(dá)調(diào)控第三章真核生物基因表達(dá)調(diào)控第四章基因表達(dá)調(diào)控的實(shí)驗(yàn)方法第五章基因表達(dá)調(diào)控在疾病中的意義第六章基因表達(dá)調(diào)控的未來展望01第一章基因表達(dá)的概述與調(diào)控機(jī)制第一章第1頁基因表達(dá)的引入：果蠅眼色的遺傳之謎基因表達(dá)調(diào)控是生命科學(xué)的核心議題，而果蠅眼色遺傳實(shí)驗(yàn)是理解這一過程的經(jīng)典案例。1911年，托馬斯·亨特·摩爾根及其團(tuán)隊(duì)通過果蠅實(shí)驗(yàn)首次揭示了遺傳與染色體的關(guān)系。他們發(fā)現(xiàn)，紅眼（野生型）果蠅占99%，而白眼果蠅僅占1%，這一比例異常引起了科學(xué)界的關(guān)注。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，白眼性狀由X染色體上的隱性基因控制，當(dāng)雌性果蠅（X^WX^W）與野生型雄性（X^+Y）雜交時(shí)，后代中雌性全為紅眼（X^WX^+），雄性全為白眼（X^WY）。這一現(xiàn)象揭示了基因表達(dá)并非簡(jiǎn)單的一對(duì)一對(duì)應(yīng)關(guān)系，而是涉及復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制。果蠅眼色的變化背后，是基因產(chǎn)物（酶）的缺失導(dǎo)致色素合成中斷。具體來說，紅眼果蠅中存在紅色素合成酶（P基因編碼），而白眼果蠅中該基因發(fā)生突變，導(dǎo)致酶活性缺失。這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了基因表達(dá)調(diào)控的復(fù)雜性，即基因的功能不僅取決于編碼序列本身，還受到多種內(nèi)外因素的影響。摩爾根的實(shí)驗(yàn)不僅推動(dòng)了遺傳學(xué)的發(fā)展，也為基因表達(dá)調(diào)控的研究奠定了基礎(chǔ)。引入問題：果蠅眼色變化背后有多少基因參與？這些基因如何協(xié)同工作？人類基因表達(dá)與果蠅有何異同？這些問題將貫穿本章的討論，幫助我們深入理解基因表達(dá)調(diào)控的分子機(jī)制。第一章第2頁基因表達(dá)的概念解析基因表達(dá)的層次分類轉(zhuǎn)錄調(diào)控：原核生物lac操縱子模型轉(zhuǎn)錄調(diào)控的經(jīng)典案例lac操縱子模型詳解翻譯調(diào)控的關(guān)鍵機(jī)制真核生物mRNA的帽結(jié)構(gòu)功能基因表達(dá)的數(shù)據(jù)對(duì)比人類與果蠅基因表達(dá)差異分析基因表達(dá)的調(diào)控方式表觀遺傳調(diào)控與轉(zhuǎn)錄調(diào)控的協(xié)同作用第一章第3頁基因表達(dá)調(diào)控的實(shí)驗(yàn)證據(jù)大腸桿菌群體感應(yīng)系統(tǒng)代謝物依賴的基因表達(dá)調(diào)控表觀遺傳調(diào)控實(shí)驗(yàn)染色質(zhì)免疫沉淀技術(shù)驗(yàn)證組蛋白修飾環(huán)境響應(yīng)實(shí)驗(yàn)熱激蛋白基因表達(dá)量動(dòng)態(tài)變化第一章第4頁基因表達(dá)調(diào)控的總結(jié)與思考基因表達(dá)調(diào)控的框架基因表達(dá)調(diào)控與疾病基因表達(dá)調(diào)控與進(jìn)化時(shí)序調(diào)控：晝夜節(jié)律中的基因表達(dá)周期性變化空間調(diào)控：不同組織器官的基因表達(dá)特異性濃度調(diào)控：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)介導(dǎo)的基因表達(dá)動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)乳腺癌中ERα基因表達(dá)異常與激素依賴性腫瘤遺傳病中的基因表達(dá)缺陷與表型變異腫瘤中的基因表達(dá)紊亂與惡性轉(zhuǎn)化基因表達(dá)調(diào)控的多樣性促進(jìn)物種分化表觀遺傳調(diào)控在進(jìn)化中的作用基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)的重塑與適應(yīng)性進(jìn)化02第二章原核生物基因表達(dá)調(diào)控第二章第1頁原核表達(dá)調(diào)控的引入：乳糖操縱子的生存策略原核生物的基因表達(dá)調(diào)控以其高效性和簡(jiǎn)潔性著稱，其中乳糖操縱子（lacoperon）是研究這一過程的經(jīng)典模型。1949年，喬治·蓋爾文通過大腸桿菌實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)培養(yǎng)基中存在乳糖時(shí)，細(xì)菌能夠合成β-半乳糖苷酶（LacZ）等酶類，將乳糖分解為葡萄糖和半乳糖以供能量利用；而在沒有乳糖時(shí)，這些酶類的合成則被抑制。這一現(xiàn)象揭示了原核生物存在一種高效的代謝調(diào)控機(jī)制。乳糖操縱子包含Z基因（編碼β-半乳糖苷酶）、Y基因（編碼乳糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）和A基因（編碼阻遏蛋白），三者共享啟動(dòng)子（P）和操縱序列（O）。當(dāng)乳糖不存在時(shí)，阻遏蛋白（LacI）與操縱序列結(jié)合，阻斷RNA聚合酶的轉(zhuǎn)錄；當(dāng)乳糖存在時(shí)，乳糖分子與LacI變構(gòu)，使其釋放DNA，RNA聚合酶得以轉(zhuǎn)錄下游基因。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，加入0.1%乳糖后，β-半乳糖苷酶活性可在5分鐘內(nèi)從檢測(cè)不到升至0.2U/mL。引入問題：乳糖操縱子的分子機(jī)制是什么？原核生物中還有哪些類似的調(diào)控系統(tǒng)？人類與原核生物的基因表達(dá)調(diào)控有何異同？這些問題將在本章中詳細(xì)探討。第二章第2頁乳糖操縱子的分子機(jī)制解析乳糖操縱子的雙螺旋結(jié)構(gòu)操縱子與轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白的相互作用轉(zhuǎn)錄調(diào)控的分子機(jī)制阻遏蛋白與操縱序列的結(jié)合與解離正調(diào)控機(jī)制激活蛋白與啟動(dòng)子的協(xié)同作用轉(zhuǎn)錄終止子的功能RNA聚合酶在終止子的識(shí)別與解離乳糖操縱子的動(dòng)態(tài)調(diào)控乳糖濃度對(duì)轉(zhuǎn)錄速率的影響第二章第3頁原核表達(dá)調(diào)控的列表解析阻遏蛋白機(jī)制非特異性結(jié)合操縱序列阻斷轉(zhuǎn)錄激活蛋白機(jī)制結(jié)合啟動(dòng)子增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄抗終止機(jī)制RNA聚合酶通過終止子代謝物效價(jià)機(jī)制分子競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合調(diào)控蛋白第二章第4頁原核表達(dá)調(diào)控的拓展思考原核表達(dá)調(diào)控與疾病原核表達(dá)調(diào)控與進(jìn)化原核表達(dá)調(diào)控與生物技術(shù)艱難梭菌的基因表達(dá)調(diào)控與抗生素抗藥性大腸桿菌的基因表達(dá)調(diào)控與腸道感染原核生物基因表達(dá)調(diào)控與生物燃料生產(chǎn)基因表達(dá)調(diào)控的多樣性促進(jìn)物種分化表觀遺傳調(diào)控在原核生物中的作用基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)的重塑與適應(yīng)性進(jìn)化基因工程中的原核表達(dá)系統(tǒng)合成生物學(xué)中的原核基因調(diào)控原核表達(dá)調(diào)控在藥物開發(fā)中的應(yīng)用03第三章真核生物基因表達(dá)調(diào)控第三章第1頁真核表達(dá)調(diào)控的引入：果蠅幼蟲蛻皮的激素調(diào)控真核生物的基因表達(dá)調(diào)控更為復(fù)雜，涉及多種分子機(jī)制和調(diào)控層次。果蠅幼蟲蛻皮是一個(gè)典型的激素調(diào)控案例，其過程受保幼激素（JH）和蛻皮激素（20-OH-E）的協(xié)同作用控制。保幼激素激活JH受體（Met），蛻皮激素激活EcR/USP異源二聚體，兩者信號(hào)匯聚到eCDK復(fù)合物，磷酸化轉(zhuǎn)錄因子（如Dorsal），進(jìn)而調(diào)控下游基因表達(dá)。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，果蠅幼蟲每蛻皮周期約需48小時(shí)，若注射JH類似物可延長(zhǎng)發(fā)育期200%。引入問題：果蠅幼蟲蛻皮的激素調(diào)控機(jī)制是什么？真核生物中還有哪些類似的調(diào)控系統(tǒng)？人類與果蠅的基因表達(dá)調(diào)控有何異同？這些問題將在本章中詳細(xì)探討。第三章第2頁真核轉(zhuǎn)錄調(diào)控的分子機(jī)制染色質(zhì)結(jié)構(gòu)調(diào)控組蛋白修飾與染色質(zhì)重塑轉(zhuǎn)錄因子的分類通用轉(zhuǎn)錄因子與特異轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點(diǎn)順式作用元件與反式作用因子轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)轉(zhuǎn)錄因子之間的相互作用轉(zhuǎn)錄因子的動(dòng)態(tài)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子活性的時(shí)序變化第三章第3頁真核表達(dá)調(diào)控的列表解析染色質(zhì)重塑機(jī)制SWI/SNF復(fù)合體催化染色質(zhì)重塑轉(zhuǎn)錄因子機(jī)制轉(zhuǎn)錄因子-DNA相互作用表觀遺傳調(diào)控機(jī)制組蛋白修飾與DNA甲基化轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機(jī)制mRNA選擇性剪接與加工第三章第4頁真核表達(dá)調(diào)控的拓展思考真核表達(dá)調(diào)控與疾病真核表達(dá)調(diào)控與進(jìn)化真核表達(dá)調(diào)控與生物技術(shù)乳腺癌中的基因表達(dá)調(diào)控與激素依賴性腫瘤遺傳病中的基因表達(dá)缺陷與表型變異腫瘤中的基因表達(dá)紊亂與惡性轉(zhuǎn)化基因表達(dá)調(diào)控的多樣性促進(jìn)物種分化表觀遺傳調(diào)控在真核生物中的作用基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)的重塑與適應(yīng)性進(jìn)化基因工程中的真核表達(dá)系統(tǒng)合成生物學(xué)中的真核基因調(diào)控真核表達(dá)調(diào)控在藥物開發(fā)中的應(yīng)用04第四章基因表達(dá)調(diào)控的實(shí)驗(yàn)方法第四章第1頁基因表達(dá)調(diào)控的引入：?jiǎn)渭?xì)胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)繪制單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)的發(fā)展使得我們能夠深入探究細(xì)胞異質(zhì)性背后的基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制。2022年，單細(xì)胞ATAC-seq技術(shù)被用于繪制果蠅胚胎發(fā)育過程中轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)200種細(xì)胞類型間存在“調(diào)控島”現(xiàn)象。該技術(shù)通過超聲酶切將細(xì)胞核分離，結(jié)合atac測(cè)序檢測(cè)開放染色質(zhì)區(qū)域，再通過機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，果蠅成神經(jīng)細(xì)胞中Hes1基因啟動(dòng)子區(qū)域開放染色質(zhì)比例達(dá)30%，而肌肉細(xì)胞中僅5%。引入問題：?jiǎn)渭?xì)胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的繪制方法是什么？單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)在基因表達(dá)調(diào)控研究中有哪些應(yīng)用？人類與果蠅的基因表達(dá)調(diào)控有何異同？這些問題將在本章中詳細(xì)探討。第四章第2頁基因表達(dá)定量分析技術(shù)RT-qPCR技術(shù)實(shí)時(shí)熒光定量PCR技術(shù)原理與應(yīng)用微陣列分析基因芯片檢測(cè)原理與應(yīng)用單細(xì)胞測(cè)序單細(xì)胞RNA測(cè)序原理與應(yīng)用蛋白質(zhì)組學(xué)分析蛋白質(zhì)定量與功能分析空間轉(zhuǎn)錄組組織切片中的基因表達(dá)分析第四章第3頁基因調(diào)控機(jī)制驗(yàn)證技術(shù)CRISPR-Cas9技術(shù)基因編輯原理與應(yīng)用RNA干擾技術(shù)基因沉默原理與應(yīng)用染色質(zhì)純化技術(shù)表觀遺傳調(diào)控驗(yàn)證熒光報(bào)告系統(tǒng)基因表達(dá)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)第四章第4頁基因調(diào)控技術(shù)的拓展思考基因調(diào)控技術(shù)的倫理與治理基因調(diào)控技術(shù)的臨床應(yīng)用基因調(diào)控技術(shù)的教育意義基因編輯技術(shù)的倫理爭(zhēng)議基因治療的安全性問題國際基因編輯治理框架基因治療臨床試驗(yàn)進(jìn)展基因調(diào)控在疾病診斷中的應(yīng)用基因調(diào)控在藥物開發(fā)中的應(yīng)用基因調(diào)控課程設(shè)計(jì)基因調(diào)控實(shí)驗(yàn)教學(xué)方法基因調(diào)控與生物信息學(xué)結(jié)合05第五章基因表達(dá)調(diào)控在疾病中的意義第五章第1頁疾病引入：地中海貧血的遺傳機(jī)制地中海貧血是一種常見的遺傳性血液疾病，其遺傳機(jī)制涉及基因表達(dá)調(diào)控的異常。1914年，Drinker和Whipple首次描述了該病，表現(xiàn)為小細(xì)胞低色素貧血。地中海貧血由β-珠蛋白基因的點(diǎn)突變（如CD41-42delT）導(dǎo)致鏈合成障礙。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，地中海貧血純合子（β0/β0）中HbA合成率降至0%，雜合子（β0/β+）因α鏈相對(duì)過剩導(dǎo)致HbF含量上升至40%。地中海貧血的病理特征包括紅細(xì)胞形態(tài)異常、溶血性貧血等。引入問題：地中海貧血的遺傳機(jī)制是什么？地中海貧血的治療方法有哪些？基因表達(dá)調(diào)控在疾病中的意義是什么？這些問題將在本章中詳細(xì)探討。第五章第2頁疾病中的基因表達(dá)調(diào)控異常腫瘤案例急性髓系白血?。ˋML）的基因表達(dá)調(diào)控異常表觀遺傳紊亂案例結(jié)直腸癌中的基因表達(dá)調(diào)控異常病毒感染案例EB病毒與基因表達(dá)調(diào)控遺傳病案例脆性X綜合征的基因表達(dá)調(diào)控異常自身免疫病案例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的基因表達(dá)調(diào)控異常第五章第3頁疾病干預(yù)策略基因治療遺傳病基因修復(fù)策略靶向藥物腫瘤基因表達(dá)調(diào)控策略表觀遺傳藥物表觀遺傳調(diào)控疾病治療策略CAR-T細(xì)胞治療腫瘤基因表達(dá)調(diào)控策略第五章第4頁疾病研究的拓展思考基因表達(dá)調(diào)控與疾病預(yù)防基因表達(dá)調(diào)控與精準(zhǔn)醫(yī)療基因表達(dá)調(diào)控與公共衛(wèi)生基因檢測(cè)與疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估基因編輯與疾病預(yù)防基因表達(dá)調(diào)控與疾病預(yù)防策略基因分型與個(gè)性化治療基因表達(dá)調(diào)控與藥物研發(fā)基因表達(dá)調(diào)控與疾病治療基因流行病學(xué)基因表達(dá)調(diào)控與疾病監(jiān)測(cè)基因表達(dá)調(diào)控與公共衛(wèi)生政策06第六章基因表達(dá)調(diào)控的未來展望第六章第1頁未來展望的引入：?jiǎn)渭?xì)胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)繪制單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)的發(fā)展使得我們能夠深入探究細(xì)胞異質(zhì)性背后的基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制。2022年，單細(xì)胞ATAC-seq技術(shù)被用于繪制果蠅胚胎發(fā)育過程中轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)200種細(xì)胞類型間存在“調(diào)控島”現(xiàn)象。該技術(shù)通過超聲酶切將細(xì)胞核分離，結(jié)合atac測(cè)序檢測(cè)開放染色質(zhì)區(qū)域，再通過機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，果蠅成神經(jīng)細(xì)胞中Hes1基因啟動(dòng)子區(qū)域開放染色質(zhì)比例達(dá)30%，而肌肉細(xì)胞中僅5%。引入問題：?jiǎn)渭?xì)胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的繪制方法是什么？單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)在基因表達(dá)調(diào)控研究中有哪些應(yīng)用？人類與果蠅的基因表達(dá)調(diào)控有何異同？這些問題將在本章中詳細(xì)探討。第六章第2頁人工智能在基因調(diào)控中的應(yīng)用深度學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)基因表達(dá)調(diào)控的預(yù)測(cè)模型動(dòng)態(tài)調(diào)控模擬基因表達(dá)動(dòng)態(tài)調(diào)控模擬藥物設(shè)計(jì)基因表達(dá)調(diào)控的藥物設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證基因表達(dá)調(diào)控實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證第六章第3頁基因調(diào)控技術(shù)的前沿突破類轉(zhuǎn)錄因子核酸酶mRNA切割技術(shù)可編程RNA酶RNA編輯技術(shù)表觀遺傳圖譜繪制全基因組表觀遺傳分析基因調(diào)控芯片高通量基因表達(dá)分析第六章第4頁未來發(fā)展的總結(jié)與思考基因編輯技術(shù)的倫理與治理基因調(diào)控技術(shù)的臨床應(yīng)用基因調(diào)控技術(shù)的教育意義基因編輯技術(shù)的倫理爭(zhēng)議基因治療的安全性問題國際基因編輯治理框架基因治療臨