詳解再生障礙性貧血診斷與治療指南再生障礙性貧血（以下簡(jiǎn)稱再障）是一種因骨髓造血干細(xì)胞數(shù)量減少或功能缺陷導(dǎo)致的獲得性骨髓衰竭綜合征，以全血細(xì)胞減少及骨髓造血細(xì)胞增生減低為主要特征。其診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及排除其他類似疾病，治療則需根據(jù)疾病嚴(yán)重程度采取分層策略。以下從診斷流程、鑒別要點(diǎn)及具體治療方案三方面展開詳細(xì)闡述。一、診斷標(biāo)準(zhǔn)與評(píng)估流程再障的診斷需滿足“全血細(xì)胞減少、骨髓增生減低、排除其他繼發(fā)性骨髓衰竭”三大核心條件，具體步驟如下：1.臨床表現(xiàn)評(píng)估患者常表現(xiàn)為貧血相關(guān)癥狀（乏力、心悸、氣短）、出血傾向（皮膚瘀點(diǎn)瘀斑、鼻出血、牙齦出血，嚴(yán)重者內(nèi)臟出血）及感染（以呼吸道、消化道多見，因中性粒細(xì)胞減少導(dǎo)致）。需詳細(xì)詢問病史，包括發(fā)病時(shí)間、進(jìn)展速度、既往用藥史（如氯霉素、化療藥物）、放射線接觸史、病毒感染史（如EB病毒、肝炎病毒）及家族史（排除遺傳性骨髓衰竭綜合征）。2.實(shí)驗(yàn)室檢查（1）血常規(guī)：需至少2次不同時(shí)間檢測(cè)，顯示血紅蛋白（Hb）降低（男性<130g/L，女性<120g/L）、血小板（PLT）降低（<100×10?/L）、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（ANC）降低（<2.0×10?/L）。網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值（Ret）常<20×10?/L（正常參考值24-84×10?/L），提示骨髓紅系造血衰竭。（2）骨髓檢查：骨髓涂片顯示有核細(xì)胞增生減低或重度減低，非造血細(xì)胞（淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、肥大細(xì)胞）比例增高；造血細(xì)胞（粒系、紅系、巨核系）顯著減少，尤其巨核細(xì)胞常缺如或罕見（正常骨髓涂片每1.5cm×3.0cm片膜巨核細(xì)胞數(shù)7-35個(gè)，再障患者常<7個(gè)）。骨髓活檢是關(guān)鍵補(bǔ)充，要求取材長(zhǎng)度≥1.5cm，顯示造血組織減少（正常成人骨髓造血面積約30%-70%，再障患者常<25%或25%-50%但造血細(xì)胞<30%），脂肪組織增多，間質(zhì)可見淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及血竇擴(kuò)張。（3）流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)：用于排除陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH），檢測(cè)紅細(xì)胞及中性粒細(xì)胞表面CD55、CD59表達(dá)，若CD55?/CD59?細(xì)胞比例>1%需警惕PNH克隆。（4）遺傳學(xué)檢測(cè)：推薦行染色體核型分析（G顯帶）及熒光原位雜交（FISH）檢測(cè)5q-、7q-、20q-等異常，以排除骨髓增生異常綜合征（MDS）。同時(shí)，對(duì)年輕患者（<40歲）建議檢測(cè)端粒酶相關(guān)基因（如TERC、TERT、DKC1）及范可尼貧血（FA）相關(guān)基因（如FANCA、FANCC），排除遺傳性骨髓衰竭。（5）其他檢查：血清維生素B??、葉酸水平檢測(cè)（排除營養(yǎng)性貧血）；肝炎病毒（HBV、HCV）、EB病毒、微小病毒B19核酸檢測(cè)（排除病毒相關(guān)性再障）；自身抗體（抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體）檢測(cè)（排除自身免疫病繼發(fā)骨髓衰竭）。二、分型標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)病情嚴(yán)重程度，再障分為非重型（NSAA）、重型（SAA）和極重型（VSAA），具體分型標(biāo)準(zhǔn)如下：-非重型再障：未達(dá)到重型標(biāo)準(zhǔn)，表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少程度較輕（ANC≥0.5×10?/L，PLT≥20×10?/L，Ret≥20×10?/L），骨髓增生減低但造血細(xì)胞比例≥30%。-重型再障：需滿足以下3項(xiàng)中至少2項(xiàng)：①ANC<0.5×10?/L；②PLT<20×10?/L；③Ret<20×10?/L；同時(shí)骨髓增生程度<正常的25%，或25%-50%但造血細(xì)胞<30%。-極重型再障：在重型基礎(chǔ)上，ANC<0.2×10?/L，感染風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。三、鑒別診斷要點(diǎn)再障需與多種引起全血細(xì)胞減少的疾病相鑒別，關(guān)鍵在于識(shí)別其他疾病的特征性表現(xiàn)：1.骨髓增生異常綜合征（MDS）：MDS患者雖可表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少，但骨髓常呈增生活躍或明顯活躍，可見病態(tài)造血（如紅系核分葉、巨幼樣變，粒系核漿發(fā)育不平衡，巨核細(xì)胞小巨核、單圓核），染色體核型異常（如-7/7q-、+8），流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)可見髓系細(xì)胞表型異常（如CD11b/CD16不同步表達(dá)）。2.陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）：常伴血紅蛋白尿（晨起醬油色尿），流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)到CD55?/CD59?細(xì)胞克?。t細(xì)胞>10%或中性粒細(xì)胞>5%），酸溶血試驗(yàn)（Ham試驗(yàn)）陽性。部分患者可表現(xiàn)為再障-PNH綜合征，需動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)克隆大小。3.急性白血?。ˋL）：AL患者骨髓中原始細(xì)胞比例≥20%（急性髓系白血病）或≥25%（急性淋巴細(xì)胞白血病），免疫分型可檢測(cè)到白血病相關(guān)表型（如髓系CD33、CD13，淋系CD19、CD3），結(jié)合細(xì)胞化學(xué)染色（如過氧化物酶染色）可明確診斷。4.骨髓纖維化（MF）：常表現(xiàn)為脾大，血常規(guī)可見淚滴樣紅細(xì)胞，骨髓穿刺?！案沙椤?，骨髓活檢顯示網(wǎng)狀纖維或膠原纖維增生（MDS-RAEB-T型纖維化需注意鑒別），JAK2V617F突變陽性率約50%-60%。5.營養(yǎng)性貧血（巨幼細(xì)胞性貧血）：由維生素B??或葉酸缺乏引起，血常規(guī)呈大細(xì)胞性貧血（MCV>100fl），骨髓可見典型巨幼樣變（紅系核大、染色質(zhì)疏松，粒系可見巨晚幼粒細(xì)胞），血清維生素B??或葉酸水平降低，補(bǔ)充后短期內(nèi)（1-2周）網(wǎng)織紅細(xì)胞升高，可資鑒別。四、治療策略再障治療需根據(jù)分型制定個(gè)體化方案，目標(biāo)是改善血細(xì)胞計(jì)數(shù)、減少感染和出血風(fēng)險(xiǎn)、提高生活質(zhì)量并延長(zhǎng)生存期。（一）非重型再障的治療以免疫抑制治療聯(lián)合促造血治療為主，首選環(huán)孢素（CsA）聯(lián)合雄激素。1.環(huán)孢素起始劑量3-5mg/(kg·d)，分2次口服，目標(biāo)谷濃度（服藥前12小時(shí)血藥濃度）維持在150-250ng/mL（HPLC法檢測(cè)）。需定期監(jiān)測(cè)腎功能（血肌酐）、血壓及血藥濃度，若血肌酐升高超過基線30%需減量或暫時(shí)停藥。治療3個(gè)月后評(píng)估療效，有效者需維持用藥至少1年，緩慢減量（每3個(gè)月減25%），總療程2-3年，避免復(fù)發(fā)。2.雄激素常用藥物包括司坦唑醇（2mg，每日3次）、十一酸睪酮（40mg，每日3次）或達(dá)那唑（200mg，每日3次）。雄激素通過促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖發(fā)揮作用，起效較慢（需3-6個(gè)月），常見副作用為肝酶升高（需每月監(jiān)測(cè)肝功能，必要時(shí)加用護(hù)肝藥）、男性化表現(xiàn)（痤瘡、體毛增多）及水鈉潴留（可合用利尿劑）。3.其他輔助治療對(duì)CsA聯(lián)合雄激素療效不佳者，可加用造血生長(zhǎng)因子（如重組人粒細(xì)胞集落刺激因子G-CSF2-5μg/(kg·d)，重組人促紅素EPO50-100U/(kg·d)），但需注意長(zhǎng)期使用可能增加克隆性演變風(fēng)險(xiǎn)。（二）重型/極重型再障的治療首選異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）或強(qiáng)化免疫抑制治療（IST），具體選擇需結(jié)合患者年齡、供者情況及合并癥。1.異基因造血干細(xì)胞移植（1）適用人群：年齡≤40歲（年輕患者移植耐受性更好）、有HLA全相合供者（首選同胞全相合，次選無關(guān)供者）的SAA/VSAA患者。（2）預(yù)處理方案：經(jīng)典方案為氟達(dá)拉濱（Flu）30mg/(m2·d)×5天+馬法蘭（Mel）140mg/(m2·d)×1天，或環(huán)磷酰胺（Cy）200mg/kg+抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）3.75mg/kg（兔源）×4天。（3）移植物選擇：首選骨髓或外周血干細(xì)胞（CD34?細(xì)胞≥2×10?/kg），臍血移植適用于無合適供者的兒童患者（需2份臍血，總細(xì)胞數(shù)≥5×10?/kg）。（4）GVHD預(yù)防：常用環(huán)孢素+霉酚酸酯（MMF）方案，CsA起始劑量3mg/(kg·d)，分2次靜脈輸注（移植后改為口服），MMF15mg/(kg·d)，每日2次，持續(xù)至移植后3-6個(gè)月。急性GVHD（aGVHD）發(fā)生率約30%-50%，以皮膚、腸道、肝臟受累為主，治療首選甲潑尼龍1-2mg/(kg·d)，無效者加用抗CD25單抗（達(dá)利珠單抗）或體外光療。2.強(qiáng)化免疫抑制治療（1）標(biāo)準(zhǔn)方案：兔抗胸腺細(xì)胞球蛋白（r-ATG）聯(lián)合環(huán)孢素。r-ATG劑量為3-5mg/(kg·d)×5天，輸注前需予甲潑尼龍1mg/(kg·d)（或地塞米松10mg）及抗組胺藥（異丙嗪25mg）預(yù)處理，以預(yù)防過敏反應(yīng)。ATG輸注期間常見發(fā)熱、寒戰(zhàn)（發(fā)生率>80%），可予對(duì)乙酰氨基酚退熱；約20%-30%患者出現(xiàn)血清?。òl(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛），需加用甲潑尼龍0.5-1mg/(kg·d)治療。（2）環(huán)孢素應(yīng)用：與ATG同步開始，劑量及監(jiān)測(cè)同非重型再障，目標(biāo)谷濃度200-300ng/mL（移植后患者目標(biāo)濃度較低）。IST后3個(gè)月評(píng)估療效，有效率約60%-70%，完全緩解（CR）率約30%。（3）挽救治療：IST無效或復(fù)發(fā)患者，可考慮二次IST（換用馬源ATG）、聯(lián)合造血生長(zhǎng)因子（如G-CSF長(zhǎng)期維持）或allo-HSCT（若首次IST后仍為SAA）。（三）支持治療支持治療貫穿再障全程，是降低死亡率的關(guān)鍵：1.成分輸血：Hb<60g/L或有明顯貧血癥狀（如心悸、氣短）時(shí)輸注紅細(xì)胞，目標(biāo)Hb維持在70-90g/L（避免過度輸血導(dǎo)致鐵過載）；PLT<10×10?/L或有活動(dòng)性出血（如鼻出血、消化道出血）時(shí)輸注血小板，目標(biāo)PLT維持在20×10?/L以上（顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)高者可提升至50×10?/L）。輸血前需行白細(xì)胞濾除，以減少同種免疫反應(yīng)。2.感染防控：ANC<0.5×10?/L時(shí)需住層流病房，嚴(yán)格手衛(wèi)生；出現(xiàn)發(fā)熱（體溫≥38.5℃）時(shí)立即行血培養(yǎng)+藥敏，經(jīng)驗(yàn)性使用廣譜抗生素（如頭孢哌酮舒巴坦、亞胺培南），若3天后仍發(fā)熱需加用抗真菌藥物（如伏立康唑、卡泊芬凈）。3.鐵過載管理：輸血≥20單位紅細(xì)胞后監(jiān)測(cè)血清鐵蛋白（SF），若SF>1000μg/L需啟動(dòng)去鐵治療，首選去鐵酮（25mg/kg，每日3次）或去鐵胺（20-40mg/kg，持續(xù)皮下輸注12小時(shí)），目標(biāo)SF<1000μg/L。五、特殊人群管理1.兒童再障：兒童SAA/VSAA首選同胞全相合allo-HSCT（5年生存率>90%），無供者時(shí)予IST（r-ATG+CsA），有效率約70%。需注意兒童對(duì)ATG耐受性較好，但長(zhǎng)期使用CsA可能影響生長(zhǎng)發(fā)育（監(jiān)測(cè)身高、骨齡）。2.老年再障（>60歲）：因合并癥多、移植風(fēng)險(xiǎn)高，首選IST（r-ATG+CsA），但需降低ATG劑量（如3mg/(kg·d)×5天）并密切監(jiān)測(cè)心腎功能。部分患者可單用CsA聯(lián)合雄激素，維持治療。3.妊娠合并再障：妊娠可能加重貧血及出血風(fēng)險(xiǎn)，需與產(chǎn)科協(xié)作管理。輕度再障可觀察，中重度患者予成分輸血（避免CsA等免疫抑制劑），必要時(shí)終止妊娠。產(chǎn)后若病情進(jìn)展，按非妊娠患者方案治療。六、療效評(píng)估與隨訪療效評(píng)估需在治療后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月進(jìn)行，標(biāo)準(zhǔn)如下：-完全緩解（CR）：Hb男性≥130g/L、女性≥120g/L，ANC≥1.5×10?/L，PLT≥100×10?/L，骨髓增生正常。-部分緩解（PR）：Hb較治療前上升≥30g/L，ANC≥0.5×10?/L，PLT≥20×10?/L，脫離輸血或輸血需求減少50%以上。-無效（NR）：未達(dá)到PR標(biāo)準(zhǔn)。隨訪內(nèi)容包括血常規(guī)（每周1次至穩(wěn)定后每月1次）、骨