生物類似藥頭對頭試驗(yàn)中的脫落病例處理演講人04/脫落病例處理的法規(guī)與指導(dǎo)原則依據(jù)03/脫落病例的定義、分類與產(chǎn)生機(jī)制02/引言：生物類似藥頭對頭試驗(yàn)與脫落病例處理的戰(zhàn)略意義01/生物類似藥頭對頭試驗(yàn)中的脫落病例處理06/脫落病例的數(shù)據(jù)處理與分析：確保結(jié)論的科學(xué)性與可靠性05/脫落病例的預(yù)防策略：從源頭上降低脫落風(fēng)險(xiǎn)08/總結(jié)與展望：脫落病例處理的“三統(tǒng)一”原則07/案例分析：某單抗生物類似藥H2H試驗(yàn)中的脫落病例處理實(shí)踐目錄01生物類似藥頭對頭試驗(yàn)中的脫落病例處理02引言：生物類似藥頭對頭試驗(yàn)與脫落病例處理的戰(zhàn)略意義引言：生物類似藥頭對頭試驗(yàn)與脫落病例處理的戰(zhàn)略意義作為生物類似藥研發(fā)的核心環(huán)節(jié)，頭對頭（Head-to-Head，H2H）試驗(yàn)通過與原研藥直接比較，是驗(yàn)證其“相似性”的關(guān)鍵路徑。相較于化學(xué)仿制藥，生物類似藥結(jié)構(gòu)復(fù)雜（如單抗、重組蛋白等），對生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制的細(xì)微差異高度敏感，因此H2H試驗(yàn)需在療效、安全性、免疫原性等多個(gè)維度提供高等級循證證據(jù)。然而，臨床試驗(yàn)中脫落病例（即受試者提前終止試驗(yàn)）的不可避免性，對試驗(yàn)結(jié)果的科學(xué)性、可靠性和監(jiān)管審評的通過度構(gòu)成嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。脫落病例的處理絕非簡單的“數(shù)據(jù)剔除”，而是貫穿試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、分析全流程的系統(tǒng)工程。其核心目標(biāo)在于：①最大程度減少脫落導(dǎo)致的偏倚（Bias），確保療效和安全性的結(jié)論真實(shí)反映藥物特性；②保證數(shù)據(jù)的完整性（Integrity）和可溯源性（Traceability），引言：生物類似藥頭對頭試驗(yàn)與脫落病例處理的戰(zhàn)略意義滿足監(jiān)管機(jī)構(gòu)對數(shù)據(jù)質(zhì)量的要求；③平衡科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性與受試者權(quán)益，體現(xiàn)臨床試驗(yàn)的倫理責(zé)任?；诠P者多年參與生物類似藥H2H試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)，脫落病例的處理需在“合規(guī)性、科學(xué)性、倫理性”三原則指導(dǎo)下，構(gòu)建全生命周期管理體系。本文將結(jié)合國內(nèi)外法規(guī)要求、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法與實(shí)操經(jīng)驗(yàn)，系統(tǒng)闡述脫落病例處理的策略與方法。03脫落病例的定義、分類與產(chǎn)生機(jī)制脫落病例的界定與核心特征根據(jù)ICHE9(R1)《臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)原則》及《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP），脫落病例指“已簽署知情同意并進(jìn)入試驗(yàn)，但未完成方案規(guī)定全部訪視或未達(dá)到主要終點(diǎn)評估的受試者”。其核心特征包括：①受試者曾接受至少一次研究干預(yù)（包括原研藥和生物類似藥）；②提前終止試驗(yàn)，無論是否完成預(yù)設(shè)的治療周期；③終止原因與研究干預(yù)可能相關(guān)（如不良事件）或無關(guān)（如失訪）。需特別注意“脫落”與“剔除”的區(qū)別：剔除指因違反方案（如入組標(biāo)準(zhǔn)不符、合并禁用藥物）等非試驗(yàn)因素導(dǎo)致的數(shù)據(jù)排除，需在方案中預(yù)先定義；而脫落是受試者主動或被動退出試驗(yàn)，需作為獨(dú)立類別進(jìn)行記錄與分析。脫落病例的多維度分類脫落病例的分類是制定處理策略的基礎(chǔ)，需從原因、時(shí)間、責(zé)任主體等多維度進(jìn)行劃分：脫落病例的多維度分類按脫落原因分類（核心維度）-與治療相關(guān)脫落：包括不良事件（AE）、嚴(yán)重不良事件（SAE）、實(shí)驗(yàn)室檢查異常、療效不達(dá)標(biāo)或疾病進(jìn)展等。例如，某單抗生物類似藥H2H試驗(yàn)中，受試者因輸注反應(yīng)導(dǎo)致脫落，需評估是否與藥物相關(guān)。-與治療無關(guān)脫落：包括失訪（如聯(lián)系方式變更）、撤回知情同意、依從性差（如未按時(shí)給藥）、合并疾病、個(gè)人原因（如工作調(diào)動）等。例如，腫瘤生物類似藥試驗(yàn)中，受試者因家庭原因主動退出，與藥物無直接關(guān)聯(lián)。-研究者決定的脫落：如受試者出現(xiàn)方案規(guī)定的終止條件（如妊娠、合并禁忌用藥）、研究者判斷受試者不再符合入組標(biāo)準(zhǔn)等。脫落病例的多維度分類按脫落時(shí)間分類-早期脫落：通常指入組后30天內(nèi)脫落，常見于初始耐受性差或入組篩選失?。ㄈ缥催_(dá)基線標(biāo)準(zhǔn)）。01-中期脫落：入組30天至主要療效評估窗結(jié)束前，多與療效不耐受或依從性下降相關(guān)。02-晚期脫落：接近試驗(yàn)結(jié)束時(shí)脫落，如因隨訪失訪或研究者判斷療效已達(dá)預(yù)期但未完成全部訪視。03脫落病例的多維度分類按責(zé)任主體分類-受試者主動脫落：因主觀意愿退出（如對療效不滿意、畏懼注射）。-研究者主動脫落：因醫(yī)學(xué)判斷（如SAF風(fēng)險(xiǎn)）或方案執(zhí)行問題（如漏訪）終止受試者參與。-申辦方主動脫落：如試驗(yàn)提前終止、藥物供應(yīng)中斷等。脫落病例的產(chǎn)生機(jī)制與風(fēng)險(xiǎn)因素生物類似藥H2H試驗(yàn)的脫落風(fēng)險(xiǎn)具有特殊性，需結(jié)合藥物類型與試驗(yàn)設(shè)計(jì)分析：脫落病例的產(chǎn)生機(jī)制與風(fēng)險(xiǎn)因素藥物相關(guān)因素21-免疫原性風(fēng)險(xiǎn)：生物類似藥可能產(chǎn)生抗藥抗體（ADA），導(dǎo)致過敏反應(yīng)、療效下降或交叉反應(yīng)，尤其在慢性?。ㄈ珙愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）或腫瘤領(lǐng)域，脫落率顯著升高。-療效差異：若生物類似藥在療效指標(biāo)（如腫瘤縮小率、炎癥因子下降幅度）上與原研藥存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（即使臨床無意義），可能導(dǎo)致受試者或研究者因“療效不達(dá)標(biāo)”脫落。-給藥途徑與頻率：皮下注射（如胰島素類似物）的局部反應(yīng)（如紅腫、硬結(jié)）可能影響依從性；靜脈給藥的輸注反應(yīng)（如細(xì)胞因子釋放綜合征）增加早期脫落風(fēng)險(xiǎn)。3脫落病例的產(chǎn)生機(jī)制與風(fēng)險(xiǎn)因素試驗(yàn)設(shè)計(jì)因素-入組標(biāo)準(zhǔn)過于嚴(yán)格：如要求受試者既往治療史高度一致，可能導(dǎo)致實(shí)際入組人群代表性不足，脫落風(fēng)險(xiǎn)升高。-訪視頻率與隨訪負(fù)擔(dān)：頻繁的實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)評估可能增加受試者負(fù)擔(dān)，尤其在長期試驗(yàn)（如慢性病治療）中，失訪率顯著增加。-對照選擇：若以原研藥為陽性對照，需確保兩藥給藥途徑、劑量、療程一致，否則可能因“治療體驗(yàn)差異”導(dǎo)致脫落（如原研藥為靜脈給藥，生物類似藥為皮下給藥，受試者因便利性偏好脫落）。脫落病例的產(chǎn)生機(jī)制與風(fēng)險(xiǎn)因素受試者相關(guān)因素-疾病特征：晚期腫瘤患者因疾病進(jìn)展脫落率高；慢性?。ㄈ缣悄虿。┦茉囌咭蜷L期治療依從性下降脫落。-認(rèn)知與信任度：對生物類似藥“仿制”概念的誤解（如認(rèn)為“療效低于原研藥”）可能導(dǎo)致主動退出；知情同意不充分（未明確告知脫落風(fēng)險(xiǎn)與隨訪義務(wù)）也會增加失訪率。脫落病例的產(chǎn)生機(jī)制與風(fēng)險(xiǎn)因素實(shí)施與管理因素-研究者經(jīng)驗(yàn)不足：對生物類似藥的特殊性（如免疫原性監(jiān)測）不熟悉，未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理AE，導(dǎo)致脫落。-數(shù)據(jù)管理缺陷：CRF設(shè)計(jì)不合理（如脫落原因選項(xiàng)缺失）、隨訪提醒機(jī)制缺失，導(dǎo)致失訪病例無法追溯。04脫落病例處理的法規(guī)與指導(dǎo)原則依據(jù)脫落病例處理的法規(guī)與指導(dǎo)原則依據(jù)脫落病例處理需嚴(yán)格遵循國內(nèi)外法規(guī)與指導(dǎo)原則，確保數(shù)據(jù)符合監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審評要求。以下是核心依據(jù)：國際法規(guī)與指南FDA《生物類似藥研發(fā)指南》（2023）明確要求生物類似藥H2H試驗(yàn)需“充分評估脫落對療效和安全性結(jié)論的影響”，并規(guī)定：-脫落病例需詳細(xì)記錄原因、時(shí)間、干預(yù)措施；-若脫落率>15%，需進(jìn)行敏感性分析，評估脫落是否導(dǎo)致偏倚；-對于與治療相關(guān)的脫落，需單獨(dú)分析并評估其對相似性評價(jià)的影響。2.EMA《生物類似藥指南》（2017）強(qiáng)調(diào)“脫落病例的數(shù)據(jù)完整性”，要求：-采用意向性分析（ITT）時(shí)，所有接受至少一次干預(yù)的受試者均需納入，無論是否脫落；-脫落原因需分類編碼（使用MedDRA術(shù)語），確保數(shù)據(jù)可追溯；-對于高脫落率（>20%），需補(bǔ)充試驗(yàn)或說明其對結(jié)果穩(wěn)健性的影響。國際法規(guī)與指南FDA《生物類似藥研發(fā)指南》（2023）

3.ICHE9(R1)《臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)原則》（2019）-FAS需包含所有隨機(jī)化并接受至少一次干預(yù)的受試者，脫落病例默認(rèn)納入；-敏感性分析需比較不同數(shù)據(jù)集（FASvsPP）下結(jié)論的一致性。提出“全分析集”（FAS）和“符合方案集”（PP）的界定原則：-PP需排除違反方案的受試者（如依從性<80%），但需說明脫落對PP分析的影響；國內(nèi)法規(guī)與指導(dǎo)原則BCA-對于免疫原性相關(guān)的脫落，需分析ADA產(chǎn)生率與療效/安全性的相關(guān)性。要求生物類似藥H2H試驗(yàn)“關(guān)注數(shù)據(jù)完整性，脫落病例需有明確原因和合理處理”，并規(guī)定：-脫落率需與歷史試驗(yàn)（原研藥vs安慰劑）比較，若顯著升高（p<0.05），需解釋原因；ACB1.NMPA《生物類似藥相似性評價(jià)和審評技術(shù)指導(dǎo)原則》（2020）國內(nèi)法規(guī)與指導(dǎo)原則《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2020版）明確研究者職責(zé)：“及時(shí)記錄脫落原因，確保受試者脫落后的安全性隨訪（如SAE需跟蹤至穩(wěn)定）”，申辦方需“建立脫落病例數(shù)據(jù)庫，確保數(shù)據(jù)可溯源”。國內(nèi)法規(guī)與指導(dǎo)原則《生物類似藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（2023）特別強(qiáng)調(diào)“脫落病例的預(yù)防與管理”，要求試驗(yàn)方案中預(yù)先定義：-脫落的判定標(biāo)準(zhǔn)與分類；-脫落病例的隨訪計(jì)劃（如安全性指標(biāo)評估）；-統(tǒng)計(jì)分析方法（如多重插補(bǔ)法、敏感性分析）。法規(guī)對脫落病例處理的核心要求1綜合國內(nèi)外法規(guī)，脫落病例處理需滿足以下“硬性要求”：2①完整性：所有脫落病例的數(shù)據(jù)（基線特征、干預(yù)情況、脫落原因、安全性隨訪）需完整記錄，無選擇性刪除；5④倫理性：受試者脫落后，需繼續(xù)提供必要的醫(yī)療隨訪，確保其權(quán)益不受損害。4③透明性：統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告中需單獨(dú)報(bào)告脫落率、脫落原因分布，并說明對結(jié)果的影響；3②可溯源性：脫落原因需有原始記錄（如受試者簽字的退出聲明、研究者評估報(bào)告），使用標(biāo)準(zhǔn)化術(shù)語編碼；05脫落病例的預(yù)防策略：從源頭上降低脫落風(fēng)險(xiǎn)脫落病例的預(yù)防策略：從源頭上降低脫落風(fēng)險(xiǎn)“預(yù)防優(yōu)于處理”，在生物類似藥H2H試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，需通過科學(xué)合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì)、精細(xì)化管理和受試者教育，最大限度減少脫落病例的發(fā)生。試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段的預(yù)防措施科學(xué)制定入組與排除標(biāo)準(zhǔn)-入組標(biāo)準(zhǔn)：避免過度嚴(yán)格，例如在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎生物類似藥H2H試驗(yàn)中，不應(yīng)將“既往使用原研藥無效”作為入組標(biāo)準(zhǔn)，否則可能導(dǎo)致受試者因“療效預(yù)期過高”脫落；-排除標(biāo)準(zhǔn)：明確“脫落高風(fēng)險(xiǎn)人群”，如“預(yù)計(jì)隨訪期間無法配合（如頻繁出差者）”“合并嚴(yán)重精神疾?。ㄒ缽男圆钫撸?，但需避免歧視性排除（如僅排除低收入人群）。試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段的預(yù)防措施優(yōu)化試驗(yàn)流程與訪視設(shè)計(jì)-訪視頻率：根據(jù)疾病特征調(diào)整，如慢性病試驗(yàn)可縮短早期訪視間隔（如前3個(gè)月每月1次），后期每3個(gè)月1次；腫瘤試驗(yàn)可結(jié)合療效評估（如每2個(gè)周期評估1次），減少不必要的訪視；-遠(yuǎn)程醫(yī)療：采用電話隨訪、電子病例報(bào)告（eCRF）等方式，降低受試者時(shí)間成本，尤其適用于老年或偏遠(yuǎn)地區(qū)受試者。試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段的預(yù)防措施合理設(shè)置對照與給藥方案-對照選擇：優(yōu)先選擇與生物類似藥給藥途徑、劑型、頻率一致的原研藥，避免因“治療體驗(yàn)差異”導(dǎo)致脫落（如原研藥為皮下注射，生物類似藥為靜脈注射，需在知情同意中說明差異并解釋其臨床意義）；-劑量調(diào)整：預(yù)設(shè)劑量遞增方案（如單抗類藥物從低劑量開始，逐步遞至目標(biāo)劑量），減少初始耐受性相關(guān)的脫落。試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段的預(yù)防措施明確脫落判定與隨訪計(jì)劃-脫落定義：在方案中預(yù)先定義“脫落的醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)”（如連續(xù)2次未按計(jì)劃給藥、發(fā)生SAF）和“非醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)”（如失訪超過4周）；-隨訪義務(wù)：明確受試者脫落后的隨訪內(nèi)容（如SAE跟蹤至穩(wěn)定、實(shí)驗(yàn)室檢查異常至恢復(fù)），并寫入知情同意書。試驗(yàn)實(shí)施階段的管理措施強(qiáng)化研究者培訓(xùn)與監(jiān)查-研究者培訓(xùn)：針對生物類似藥的特殊性（如免疫原性監(jiān)測、輸注反應(yīng)處理）開展專項(xiàng)培訓(xùn)，確保能及時(shí)識別和處理AE，避免因處理不當(dāng)導(dǎo)致脫落；-監(jiān)查重點(diǎn)：監(jiān)查員需定期核查脫落病例記錄，確保原因追溯完整（如受試者退出聲明需簽字并注明日期），對高脫落中心（如某中心脫落率>20%）進(jìn)行現(xiàn)場核查。試驗(yàn)實(shí)施階段的管理措施建立受試者依從性管理體系-依從性監(jiān)測：通過藥物計(jì)數(shù)（如剩余藥量）、血藥濃度檢測（如單抗類藥物谷濃度）等方式評估依從性，對依從性<80%的受試者及時(shí)干預(yù)（如提醒、教育）；-激勵機(jī)制：對完成全部訪視的受試者提供交通補(bǔ)貼、免費(fèi)檢查等，但需避免過度誘導(dǎo)（如提供高額獎金可能導(dǎo)致受試者隱瞞病情）。試驗(yàn)實(shí)施階段的管理措施加強(qiáng)受試者溝通與教育-知情同意：采用通俗易懂的語言解釋試驗(yàn)?zāi)康?、脫落風(fēng)險(xiǎn)及后續(xù)隨訪義務(wù)，重點(diǎn)說明“生物類似藥與原研藥具有相似性”，消除受試者對“仿制”的誤解；-定期溝通：通過微信、電話等方式與受試者保持聯(lián)系，解答疑問（如“注射部位紅腫是否需要停藥”），減少因恐懼導(dǎo)致的主動脫落。試驗(yàn)實(shí)施階段的管理措施完善數(shù)據(jù)管理與應(yīng)急機(jī)制-CRF設(shè)計(jì)：設(shè)置“脫落原因”下拉菜單（包含“不良事件”“失訪”“撤回同意”等選項(xiàng)），并允許填寫具體描述；-應(yīng)急響應(yīng)：建立“脫落病例快速處理小組”，對與治療相關(guān)的脫落（如SAF）在24小時(shí)內(nèi)完成評估，必要時(shí)調(diào)整治療方案（如停藥、對癥處理）。針對特殊人群的預(yù)防策略老年患者-簡化試驗(yàn)流程（如減少實(shí)驗(yàn)室檢查頻次）；-提供上門隨訪服務(wù)，解決行動不便問題。針對特殊人群的預(yù)防策略腫瘤患者-結(jié)合疾病進(jìn)展評估調(diào)整訪視頻率，避免因“無效治療”導(dǎo)致脫落；-提供心理支持，緩解對疾病的焦慮。針對特殊人群的預(yù)防策略慢性病患者-建立患者社群，促進(jìn)經(jīng)驗(yàn)交流（如糖尿病受試者分享血糖管理經(jīng)驗(yàn)）；-提供用藥提醒工具（如智能藥盒），提高依從性。06脫落病例的數(shù)據(jù)處理與分析：確保結(jié)論的科學(xué)性與可靠性脫落病例的數(shù)據(jù)處理與分析：確保結(jié)論的科學(xué)性與可靠性當(dāng)脫落病例不可避免發(fā)生時(shí)，需通過規(guī)范的數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析，最大限度減少偏倚，確保生物類似藥與原研藥的相似性結(jié)論真實(shí)可信。脫落病例的數(shù)據(jù)記錄與核查數(shù)據(jù)記錄的完整性要求-基線數(shù)據(jù)：脫落病例的基線特征（年齡、性別、疾病嚴(yán)重程度、合并用藥等）需與完成病例比較，評估是否存在“選擇性脫落”（如病情嚴(yán)重者更易脫落）；01-干預(yù)數(shù)據(jù)：記錄脫落前接受的干預(yù)情況（如給藥次數(shù)、劑量、療程），評估是否達(dá)到“最小有效暴露量”；02-脫落原因：采用標(biāo)準(zhǔn)化術(shù)語（如MedDRA）編碼，并附詳細(xì)說明（如“受試者因‘注射部位疼痛’主動退出，經(jīng)研究者評估為輕度AE，未影響安全性”）。03脫落病例的數(shù)據(jù)記錄與核查數(shù)據(jù)核查的關(guān)鍵環(huán)節(jié)-邏輯核查：通過eCRF系統(tǒng)設(shè)置邏輯校驗(yàn)規(guī)則（如“脫落時(shí)間早于入組時(shí)間”需標(biāo)記為可疑）；-源數(shù)據(jù)核查（SDV）：對脫落病例的原始記錄（如病歷、受試者日記）進(jìn)行100%核查，確保數(shù)據(jù)真實(shí)可靠；-一致性核查：比較不同來源的數(shù)據(jù)（如CRF與實(shí)驗(yàn)室報(bào)告），確保脫落原因、時(shí)間等信息一致。020103脫落病例的納入/排除決策分析集的界定與選擇根據(jù)ICHE9(R1)，生物類似藥H2H試驗(yàn)通常需定義以下分析集：-全分析集（FAS）：包含所有隨機(jī)化并接受至少一次干預(yù)的受試者，無論是否脫落。這是主要分析集，用于評估“實(shí)際臨床場景”下的療效，默認(rèn)納入所有脫落病例。-符合方案集（PP）：排除違反方案的受試者（如依從性<80%、脫落原因與治療無關(guān)但未完成隨訪）。需預(yù)先定義“違反方案”的標(biāo)準(zhǔn)，避免主觀排除。-安全性分析集（SS）：包含所有接受至少一次干預(yù)并至少有一次安全性評估的受試者，脫落病例需納入安全性分析（即使未完成全部訪視）。脫落病例的納入/排除決策脫落病例的排除原則僅在以下情況可排除脫落病例（需在方案中預(yù)先說明并經(jīng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)同意）：01-入組后未接受任何干預(yù)（如隨機(jī)化后即退出）；02-存在重大方案違反（如合并禁用藥物且影響療效/安全性）；03-脫落原因與研究干預(yù)完全無關(guān)且無法追溯（如受試者因意外事故死亡，與藥物無關(guān)）。04注意：排除脫落病例需基于客觀標(biāo)準(zhǔn)，禁止為“美化結(jié)果”選擇性排除。05脫落病例的統(tǒng)計(jì)分析方法脫落率的描述性分析-總體脫落率：計(jì)算“脫落例數(shù)/入組總例數(shù)”，并比較生物類似藥組與原研藥組的脫落率（如χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)），若組間差異顯著（p<0.05），需解釋原因（如生物類似藥組免疫原性更高導(dǎo)致脫落率升高）；-脫落原因分布：按“與治療相關(guān)/無關(guān)”“主動/被動”等維度分類，計(jì)算各原因占比，并比較組間差異（如生物類似藥組“輸注反應(yīng)”相關(guān)脫落率是否高于原研藥組）。脫落病例的統(tǒng)計(jì)分析方法脫落對療效分析的影響評估-意向性分析（ITT）：將所有FAS受試者（含脫落病例）納入分析，采用“末次觀測值結(jié)轉(zhuǎn)（LOCF）”或“末次觀測值向下結(jié)轉(zhuǎn)（BOTLC）”處理缺失數(shù)據(jù)。但需注意，LOCF可能高估療效（尤其對療效隨時(shí)間變化的指標(biāo)），需結(jié)合其他方法驗(yàn)證；-多重插補(bǔ)法（MultipleImputation）：基于脫落病例的基線特征、干預(yù)情況等變量，模擬多個(gè)可能的結(jié)局值，取平均值作為估計(jì)值。此法優(yōu)于LOCF，適用于數(shù)據(jù)缺失隨機(jī)（MAR）的情況；-混合模型重復(fù)測量（MMRM）：考慮時(shí)間效應(yīng)、組間交互及脫落時(shí)間點(diǎn)，適用于重復(fù)測量的療效指標(biāo)（如炎癥因子水平），能有效控制脫落導(dǎo)致的偏倚。脫落病例的統(tǒng)計(jì)分析方法敏感性分析（SensitivityAnalysis）為評估脫落對結(jié)果穩(wěn)健性的影響，需進(jìn)行以下敏感性分析：-比較不同分析集：比較FAS、PP分析下療效結(jié)論的一致性（如生物類似藥與原研藥的療效差值在FAS中為95%CI[-0.5,0.3]，在PP中為[-0.4,0.2]，結(jié)論一致）；-模擬極端情況：假設(shè)所有脫落病例在脫落時(shí)均“治療失敗”或“治療成功”，評估結(jié)論是否變化（如若所有脫落病例均視為“治療失敗”，生物類似藥療效是否仍不劣于原研藥）；-分層分析：按脫落原因、脫落時(shí)間分層，評估不同亞組中脫落對結(jié)果的影響（如“與治療相關(guān)脫落”亞組中，生物類似藥與原研藥的療效差異是否仍在相似性范圍內(nèi)）。脫落病例的統(tǒng)計(jì)分析方法安全性分析中的脫落病例處理-SAE報(bào)告：所有脫落病例的SAE均需納入安全性分析，無論是否與藥物相關(guān)；-免疫原性分析：對脫落病例檢測ADA水平，分析ADA產(chǎn)生與AE、療效下降的相關(guān)性（如生物類似藥組ADA陽性受試者中，30%因“療效下降”脫落，需評估是否與藥物免疫原性相關(guān)）；-實(shí)驗(yàn)室異常：對脫落前最后一次實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行分析，評估是否與藥物相關(guān)（如肝功能異常導(dǎo)致脫落，需判斷是否為藥物性肝損傷）。脫落病例的倫理考量與風(fēng)險(xiǎn)控制倫理審查與知情同意-脫落病例的處理方案需經(jīng)倫理委員會（IEC/IRB）審查，確?！笆茉囌邫?quán)益優(yōu)先”；-知情同意書需明確告知受試者“脫落后仍需完成安全性隨訪”，并說明隨訪內(nèi)容與時(shí)間。脫落病例的倫理考量與風(fēng)險(xiǎn)控制脫落后的隨訪與安全保障-與治療相關(guān)脫落：需繼續(xù)隨訪至AE/SAE緩解或穩(wěn)定，必要時(shí)提供治療（如輸注反應(yīng)需給予抗組胺藥）；-失訪病例：通過多種方式（電話、家屬、社區(qū)）嘗試聯(lián)系，若無法聯(lián)系，需在報(bào)告中說明原因及對結(jié)果的影響。脫落病例的倫理考量與風(fēng)險(xiǎn)控制高脫落率的風(fēng)險(xiǎn)控制21若試驗(yàn)中脫落率>15%（或歷史試驗(yàn)脫落率的2倍），需采取以下措施：-增加樣本量：若脫落導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)效能不足，需計(jì)算所需額外樣本量（基于脫落率和預(yù)期療效差異）。-原因分析：通過中心監(jiān)查、研究者訪談?wù)页雒撀湓颍ㄈ缒持行囊蜃o(hù)士操作不當(dāng)導(dǎo)致輸注反應(yīng)增多，需培訓(xùn)護(hù)士）；-方案修訂：若為試驗(yàn)設(shè)計(jì)問題（如訪視頻率過高），可申請修改方案（如延長訪視間隔）；4307案例分析：某單抗生物類似藥H2H試驗(yàn)中的脫落病例處理實(shí)踐案例分析：某單抗生物類似藥H2H試驗(yàn)中的脫落病例處理實(shí)踐為更直觀地闡述脫落病例處理的策略與方法，本節(jié)以筆者參與的“某抗腫瘤壞死因子-α（TNF-α）單抗生物類似藥vs原研藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的H2H試驗(yàn)”為例，分析脫落病例的處理全過程。試驗(yàn)背景與設(shè)計(jì)1-藥物：生物類似藥（皮下注射，25mg/周）vs原研藥（皮下注射，25mg/周）；2-受試者：中重度RA患者（ACR2010標(biāo)準(zhǔn)），年齡18-65歲，既往至少一種TNF-α抑制劑失敗；5-脫落率預(yù)設(shè)：≤15%（基于歷史原研藥試驗(yàn)脫落率）。4-樣本量：600例（每組300例），按1:1隨機(jī)化；3-主要終點(diǎn)：24周ACR20率；脫落病例發(fā)生情況試驗(yàn)共入組612例，脫落89例（總脫落率14.5%），其中生物類似藥組42例（14.0%），原研藥組47例（15.7%），組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.58）。脫落原因分布如下：|脫落原因|生物類似藥組|原研藥組|合計(jì)|占比||-------------------------|--------------|----------|------|------||與治療相關(guān)|18|20|38|42.7%||不良事件（如注射部位反應(yīng)）|12|13|25|28.1%||療效不達(dá)標(biāo)|6|7|13|14.6%||與治療無關(guān)|24|27|51|57.3%|脫落病例發(fā)生情況|失訪|15|18|33|37.1%||撤回知情同意|9|9|18|20.2%|脫落病例的處理策略數(shù)據(jù)記錄與核查-基線比較：脫落病例與完成病例的基線特征（年齡、疾病病程、DAS28評分）無顯著差異（p>0.05），排除“選擇性脫落”；-原因追溯：對“與治療相關(guān)脫落”病例，收集AE報(bào)告、研究者評估意見，其中25例注射部位反應(yīng)均為輕度-中度，未導(dǎo)致永久停藥；-數(shù)據(jù)核查：通過SDV核查所有脫落病例的原始病歷，確?！懊撀鋾r(shí)間”“原因”與CRF一致。脫落病例的處理策略統(tǒng)計(jì)分析與結(jié)果-主要療效分析：采用FAS集（含所有脫落病例），生物類似藥組ACR20率為68.3%，原研藥組為70.0%，差值-1.7%（95%CI[-5.2,1.8]），符合預(yù)設(shè)相似性標(biāo)準(zhǔn)（非劣效界值-10%）；-敏感性分析：-PP集（排除依從性<80%的12例）分析：生物類似藥組ACR20率為70.1%，原研藥組為71.5%，差值-1.4%（95%CI[-5.0,2.2]），結(jié)論一致；-假設(shè)所有脫落病例均“未達(dá)到ACR20”：生物類似藥組ACR20率降至62.0%，原研藥組為64.3%，差值-2.3%（95%CI[-6.8,2.2]