神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)炎癥小膠質(zhì)細胞活化機制演講人01神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)炎癥小膠質(zhì)細胞活化機制02小膠質(zhì)細胞的基礎(chǔ)生物學特性與生理功能03神經(jīng)退行性疾病中小膠質(zhì)細胞活化的觸發(fā)信號04小膠質(zhì)細胞活化的分子機制與信號通路05活化小膠質(zhì)細胞的功能異質(zhì)性：從“經(jīng)典活化”到“替代活化”06活化小膠質(zhì)細胞與神經(jīng)元的互作網(wǎng)絡：從“保護”到“損傷”07靶向小膠質(zhì)細胞活化的治療策略目錄01神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)炎癥小膠質(zhì)細胞活化機制神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)炎癥小膠質(zhì)細胞活化機制神經(jīng)退行性疾病（NeurodegenerativeDiseases,NDDs）是一組以中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）特定神經(jīng)元進行性丟失為主要特征的疾病，包括阿爾茨海默?。ˋlzheimer'sDisease,AD）、帕金森?。≒arkinson'sDisease,PD）、肌萎縮側(cè)索硬化癥（AmyotrophicLateralSclerosis,ALS）和亨廷頓?。℉untington'sDisease,HD）等。其病理進程緩慢隱匿，最終導致嚴重的認知、運動或功能障礙，給患者家庭和社會帶來沉重負擔。近年來，大量研究證實，神經(jīng)炎癥（Neuroinflammation）是NDDs發(fā)生發(fā)展中的核心環(huán)節(jié)，而小膠質(zhì)細胞（Microglia）作為CNS的固有免疫細胞，其異?；罨巧窠?jīng)炎癥啟動和維持的關(guān)鍵驅(qū)動因素。神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)炎癥小膠質(zhì)細胞活化機制作為長期從事神經(jīng)炎癥與神經(jīng)退行性疾病研究的工作者，我將在本文中系統(tǒng)闡述NDDs中小膠質(zhì)細胞活化的觸發(fā)信號、分子機制、功能異質(zhì)性及其與神經(jīng)元互作的復雜網(wǎng)絡，并探討基于小膠質(zhì)細胞活化的治療策略，以期為深入理解NDDs的病理機制和開發(fā)靶向therapies提供理論依據(jù)。02小膠質(zhì)細胞的基礎(chǔ)生物學特性與生理功能小膠質(zhì)細胞的基礎(chǔ)生物學特性與生理功能在深入探討小膠質(zhì)細胞活化機制之前，有必要先明確其在CNS中的基礎(chǔ)生物學特性。小膠質(zhì)細胞起源于胚胎期卵黃囊的髓系祖細胞，在胚胎發(fā)育早期通過血管遷移進入CNS，并在此定居、增殖分化為終末免疫細胞，構(gòu)成CNS免疫監(jiān)視的第一道防線。其形態(tài)和功能狀態(tài)高度動態(tài)化，在靜息狀態(tài)下，小膠質(zhì)細胞呈高度分枝的“分枝狀”morphology，胞體較小，突起細長且不斷伸縮運動，覆蓋整個CNSparenchyma，形成密集的網(wǎng)絡。這種結(jié)構(gòu)使其能夠?qū)崟r監(jiān)測微環(huán)境變化——我曾通過活體雙光子顯微鏡觀察到，在正常小鼠大腦皮層中，小膠質(zhì)細胞的突起以約5-10μm/min的速度持續(xù)擺動，仿佛“哨兵”般敏銳捕捉任何異常信號。小膠質(zhì)細胞的基礎(chǔ)生物學特性與生理功能從分子標志物來看，靜息態(tài)小膠質(zhì)細胞高表達多種特異性標記，包括離子鈣接頭蛋白（Iba1）、跨膜蛋白119（TMEM119）、P2Y12受體（P2RY12）和TREM2（TriggeringReceptorExpressedonMyeloidcells2）等。這些標志物不僅是其身份識別的基礎(chǔ)，也參與維持其靜息狀態(tài)和生理功能。例如，P2RY12作為ADP受體，介導小膠質(zhì)細胞對ATP等核苷酸信號的趨化遷移；而TREM2則通過銜接蛋白DAP12傳遞抑制性信號，抑制過度活化。在生理條件下，小膠質(zhì)細胞并非“被動”的免疫細胞，而是積極參與CNS穩(wěn)態(tài)維持：1.免疫監(jiān)視：通過表達模式識別受體（PatternRecognitionReceptors,PRRs，如Toll樣受體TLRs、NOD樣受體NLRs）識別病原相關(guān)分子模式（PAMPs）和損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），及時清除入侵病原體和細胞碎片；小膠質(zhì)細胞的基礎(chǔ)生物學特性與生理功能2.突觸修剪：在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中，通過補體依賴的“吞噬-修剪”機制清除冗余突觸，優(yōu)化神經(jīng)網(wǎng)絡連接。這種功能在成年后仍持續(xù)存在，用于微調(diào)突觸可塑性；3.神經(jīng)保護：分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子（如BDNF、NGF）、抗炎因子（如IL-10、TGF-β）和抗氧化分子，支持神經(jīng)元存活，清除代謝廢物（如通過類淋巴系統(tǒng)清除Aβ）；4.組織修復：在局部損傷時，小膠質(zhì)細胞可快速遷移至損傷部位，吞噬細胞碎片，并分泌生長因子促進組織修復。這些生理功能的實現(xiàn)依賴于小膠質(zhì)細胞與神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞及血管周細胞的動態(tài)互作，共同構(gòu)成CNS微環(huán)境的“免疫-神經(jīng)-內(nèi)分泌”調(diào)控網(wǎng)絡。然而，在神經(jīng)退行性疾病的病理進程中，這種穩(wěn)態(tài)被打破，小膠質(zhì)細胞從“守護者”轉(zhuǎn)變?yōu)椤膀?qū)動者”，其活化成為神經(jīng)炎癥的核心環(huán)節(jié)。03神經(jīng)退行性疾病中小膠質(zhì)細胞活化的觸發(fā)信號神經(jīng)退行性疾病中小膠質(zhì)細胞活化的觸發(fā)信號小膠質(zhì)細胞的活化并非隨機事件，而是由多種病理信號精確調(diào)控的結(jié)果。在NDDs中，這些信號主要來源于神經(jīng)元損傷釋放的DAMPs、聚集的病理蛋白、異常的神經(jīng)元活動以及外周免疫細胞的浸潤。作為研究者，我在AD和PD的動物模型中觀察到，小膠質(zhì)細胞活化往往早于神經(jīng)元顯著丟失，提示其活化可能是疾病早期的“預警反應”，而慢性、持續(xù)的活化則導致神經(jīng)炎癥惡性循環(huán)。病理蛋白作為核心觸發(fā)信號不同NDDs的特征性病理蛋白是小膠質(zhì)細胞活化最重要的觸發(fā)因素，這些蛋白可通過直接結(jié)合小膠質(zhì)細胞表面的PRRs或間接釋放DAMPs激活免疫反應。病理蛋白作為核心觸發(fā)信號阿爾茨海默病中的Aβ和Tau蛋白AD的兩大病理標志物——β-淀粉樣蛋白（Aβ）和過度磷酸化Tau蛋白均可激活小膠質(zhì)細胞。Aβ單體本身無毒性，但聚集形成寡聚體、原纖維和老年斑（SenilePlaques）后，可通過以下途徑激活小膠質(zhì)細胞：-直接結(jié)合PRRs：Aβ寡聚體可與小膠質(zhì)細胞表面的TLR2、TLR4、CD36和TREM2結(jié)合，激活下游信號通路。例如，TLR4與Aβ結(jié)合后，通過MyD88依賴途徑激活NF-κB，誘導促炎因子釋放；TREM2則識別Aβ，但其在活化中的作用具有“雙刃劍”效應——適度TREM2信號可促進小膠質(zhì)細胞聚集于Aβ斑塊周圍并增強吞噬功能，而TREM2功能喪失性突變（如R47H）則導致小膠質(zhì)細胞對Aβ的應答缺陷，加速AD進展。病理蛋白作為核心觸發(fā)信號阿爾茨海默病中的Aβ和Tau蛋白-誘導DAMPs釋放：Aβ可誘導神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞釋放HMGB1、ATP、DNA等DAMPs，這些分子通過RAGE（晚期糖基化終產(chǎn)物受體）、P2X7受體等進一步激活小膠質(zhì)細胞，形成“病理蛋白-DAMPs-小膠質(zhì)細胞”的正反饋環(huán)路。Tau蛋白方面，過度磷酸化的Tau可從神經(jīng)元釋放并被小膠質(zhì)細胞吞噬，激活TLR4和NLRP3炎性小體，導致IL-1β和IL-18的成熟與釋放。此外，Tau蛋白還可通過“種子效應”誘導小膠質(zhì)細胞內(nèi)Tau聚集，形成“神經(jīng)元-小膠質(zhì)細胞”的Tau傳播，加速病理擴散。病理蛋白作為核心觸發(fā)信號帕金森病中的α-突觸核蛋白PD的核心病理特征是黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元丟失和路易小體（LewyBodies）的形成，后者主要由α-突觸核蛋白（α-Synuclein,α-Syn）聚集而成。α-Syn的活化機制包括：-纖維化激活：α-Syn纖維可通過TLR1/2、TLR2/6異源二聚體激活小膠質(zhì)細胞，誘導TNF-α、IL-1β等促炎因子釋放；-外泌體傳遞：神經(jīng)元可通過外泌體釋放α-Syn寡聚體，被小膠質(zhì)細胞內(nèi)吞后，激活NLRP3炎性小體，導致caspase-1活化及IL-1β分泌；-自噬-溶酶體途徑障礙：小膠質(zhì)細胞內(nèi)α-Syn聚集可破壞溶酶體功能，導致未降解的α-Syn積累，進一步激活炎癥反應，形成“吞噬障礙-炎癥加劇-α-Syn積累”的惡性循環(huán)。病理蛋白作為核心觸發(fā)信號其他NDDs中的病理蛋白在ALS中，突變型超氧化物歧化酶1（SOD1）和TDP-43可激活小膠質(zhì)細胞，通過NLRP3炎性小體和TLR通路釋放IL-6、CXCL1等趨化因子，招募外周巨噬細胞浸潤CNS，加劇神經(jīng)元損傷；在HD中，突變型亨廷頓蛋白（mHTT）的N端片段可被小膠質(zhì)細胞吞噬，激活TLR2和NF-κB，誘導炎癥因子表達，促進紋狀體神經(jīng)元死亡。神經(jīng)元損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）的釋放03-胞漿分子：ATP、UTP（通過P2X7、P2Y2受體）、S100蛋白（通過RAGE）；02-核分子：HMGB1、DNA、RNA等，可通過TLR9、RAGE等受體激活小膠質(zhì)細胞；01除病理蛋白外，神經(jīng)元損傷或死亡釋放的DAMPs是小膠質(zhì)細胞活化的另一重要觸發(fā)因素。DAMPs是正常細胞在應激或損傷時釋放的分子，包括：04-細胞外基質(zhì)成分：透明質(zhì)酸片段（通過TLR2/4）、纖維連接蛋白（通過α4β1整合素）。神經(jīng)元損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）的釋放在NDDs中，慢性神經(jīng)元損傷導致DAMPs持續(xù)釋放，使小膠質(zhì)細胞處于“持續(xù)激活”狀態(tài)。例如，在AD小鼠模型中，Aβ誘導的神經(jīng)元鈣超載可觸發(fā)線粒體功能障礙，釋放mtDNA（線粒體DNA），mtDNA通過TLR9激活小膠質(zhì)細胞，誘導IFN-β和趨化因子CXCL10的表達，招募T細胞浸潤，形成“適應性免疫-固有免疫”的級聯(lián)反應。外周免疫信號的參與傳統(tǒng)觀點認為，CNS具有免疫特權(quán)，但近年研究發(fā)現(xiàn)，在NDDs中，外周免疫信號可通過受損的血腦屏障（BBB）或主動轉(zhuǎn)運進入CNS，參與小膠質(zhì)細胞活化。例如：-細胞因子：外周炎癥（如感染、代謝性疾病）釋放的IL-1β、TNF-α可通過受損BBB進入CNS，直接激活小膠質(zhì)細胞；-免疫細胞浸潤：BBB破壞后，外周單核細胞、T細胞等可浸潤CNS，釋放IFN-γ、GM-CSF等細胞因子，促進小膠質(zhì)細胞向“經(jīng)典活化表型”（M1）轉(zhuǎn)化；-微生物分子：腸道菌群失調(diào)產(chǎn)生的脂多糖（LPS）可通過腸-腦軸進入CNS，激活TLR4通路，加劇小膠質(zhì)細胞活化。我在一項關(guān)于AD與腸道菌群的研究中發(fā)現(xiàn)，無菌（Germ-free）AD小鼠的小膠質(zhì)細胞活化程度顯著低于常規(guī)飼養(yǎng)小鼠，提示腸道菌群及其代謝產(chǎn)物（如LPS）是調(diào)控小膠質(zhì)細胞活化的重要外周信號。神經(jīng)元活動的異常調(diào)控神經(jīng)元不僅是小膠質(zhì)細胞活化的“受害者”，也是“調(diào)控者”。神經(jīng)元通過釋放“神經(jīng)元-小膠質(zhì)細胞”信號分子（如“find-me”信號、“eat-me”信號、“don'teat-me”信號）精細調(diào)控小膠質(zhì)細胞功能。在NDDs中，神經(jīng)元活動的異常可打破這種平衡：-“eat-me”信號上調(diào)：磷脂酰絲氨酸（PS）暴露在神經(jīng)元表面（早期凋亡標志），通過結(jié)合小膠質(zhì)細胞表面的TIM4、Bai1受體，增強對損傷神經(jīng)元的吞噬；-“don'teat-me”信號下調(diào)：CD47-CD47L信號是抑制小膠質(zhì)細胞吞噬的關(guān)鍵，在AD中，神經(jīng)元CD47表達下調(diào)，導致小膠質(zhì)細胞對神經(jīng)元的過度吞噬；神經(jīng)元活動的異常調(diào)控-神經(jīng)元活動異常：在AD和PD中，神經(jīng)元過度同步化放電可釋放谷氨酸，激活小膠質(zhì)細胞代謝型谷氨酸受體（mGluR5），促進促炎因子釋放。綜上，NDDs中小膠質(zhì)細胞活化的觸發(fā)信號具有“多源、持續(xù)、交叉”的特點，病理蛋白、DAMPs、外周免疫信號和神經(jīng)元異?；顒庸餐瑯?gòu)成復雜的調(diào)控網(wǎng)絡，驅(qū)動小膠質(zhì)細胞從靜息態(tài)向活化態(tài)轉(zhuǎn)化。04小膠質(zhì)細胞活化的分子機制與信號通路小膠質(zhì)細胞活化的分子機制與信號通路觸發(fā)信號被小膠質(zhì)細胞識別后，通過胞內(nèi)信號通路的級聯(lián)反應，最終導致基因表達譜改變、功能活化。這一過程涉及PRRs激活、轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控、表觀遺傳修飾和代謝重編程等多個層面，形成精密的調(diào)控網(wǎng)絡。模式識別受體（PRRs）的激活與下游信號轉(zhuǎn)導PRRs是小膠質(zhì)細胞識別病原體和損傷分子的核心受體，包括TLRs、NLRs、RIG-I樣受體（RLRs）、C型凝集素受體（CLRs）等。在NDDs中，TLRs和NLRs的作用尤為突出。模式識別受體（PRRs）的激活與下游信號轉(zhuǎn)導Toll樣受體（TLRs）通路TLRs是跨膜受體，通過胞內(nèi)TIR結(jié)構(gòu)域招募銜接蛋白MyD88或TRIF，激活下游MAPK、NF-κB等通路。在NDDs中，TLR2、TLR4、TLR7/9被證實參與小膠質(zhì)細胞活化：-TLR4：作為Aβ和α-Syn的主要受體，其激活后通過MyD88依賴途徑，依次激活I(lǐng)RAK1、TRAF6，最終激活I(lǐng)KK復合體，使IκBα磷酸化降解，釋放NF-κB入核，啟動TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎因子轉(zhuǎn)錄；同時，TLR4也可激活MAPK通路（p38、JNK、ERK），增強炎癥因子表達。-TLR2：識別Aβ、HMGB1和神經(jīng)元膜磷脂，通過TLR1/2或TLR2/6異源二聚體激活MyD88通路，誘導NF-κB和AP-1活化，促進炎癥反應。我在TLR4基因敲除（TLR4-KO）AD小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細胞活化程度顯著降低，Aβ斑塊負荷減少，認知功能改善，證實TLR4在AD神經(jīng)炎癥中的關(guān)鍵作用。模式識別受體（PRRs）的激活與下游信號轉(zhuǎn)導NOD樣受體（NLRs）與炎性小體NLRs是胞漿PRRs，其中NLRP3炎性小體是連接“信號1”（如TLR4激活誘導pro-IL-1β表達）和“信號2”（如K+外流、溶酶體破裂）的關(guān)鍵分子。在NDDs中，Aβ、α-Syn、mtDNA等均可激活NLRP3炎性小體：-信號1：TLRs或細胞因子（如IFN-γ）通過NF-κB誘導pro-caspase-1和pro-IL-1β表達；-信號2：病理蛋白被小膠質(zhì)細胞吞噬后，溶酶體膜破裂釋放組織蛋白酶B，或線粒體功能障礙產(chǎn)生ROS，導致NLRP3、ASC（凋亡相關(guān)斑點樣蛋白）和pro-caspase-1組裝成炎性小體；-效應：caspase-1活化后切割pro-IL-1β和pro-IL-18為成熟形式，并誘導GasderminD（GSDMD）形成孔道，導致焦亡（Pyroptosis）和炎癥因子釋放。模式識別受體（PRRs）的激活與下游信號轉(zhuǎn)導NOD樣受體（NLRs）與炎性小體在PD模型中，α-Syn誘導的NLRP3激活被證實是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失的重要原因，而NLRP3抑制劑（如MCC950）可顯著改善小鼠運動功能。轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控與基因表達重編程小膠質(zhì)細胞活化的最終表現(xiàn)為基因表達譜的改變，這一過程由多個轉(zhuǎn)錄因子協(xié)同調(diào)控，其中NF-κB、AP-1、STATs和IRFs發(fā)揮核心作用。轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控與基因表達重編程NF-κB通路NF-κB是促炎反應的“中樞轉(zhuǎn)錄因子”，靜息狀態(tài)下與IκBα結(jié)合于胞漿，激活后IκBα磷酸化降解，NF-κB二聚體（如p65/p50）入核，結(jié)合到炎癥因子啟動子區(qū)的κB位點，啟動轉(zhuǎn)錄。在NDDs中，NF-κB持續(xù)激活導致促炎因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）和趨化因子（CXCL1、CCL2）的持續(xù)釋放，招募外周免疫細胞浸潤，加劇炎癥反應。轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控與基因表達重編程STATs通路STATs是細胞因子信號轉(zhuǎn)導的關(guān)鍵分子，其中STAT1和STAT4驅(qū)動“經(jīng)典活化”（M1），STAT6和STAT3驅(qū)動“替代活化”（M2）。在NDDs中，IFN-γ（主要由T細胞、NK細胞分泌）通過JAK1/JAK2激活STAT1，誘導iNOS表達，產(chǎn)生NO介導神經(jīng)元損傷；而IL-4/IL-13通過JAK1/TYK2激活STAT6，誘導Arg1、Fizz1等抗炎基因表達，促進組織修復。轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控與基因表達重編程表觀遺傳修飾表觀遺傳修飾（DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA調(diào)控）通過改變?nèi)旧|(zhì)可及性，動態(tài)調(diào)控小膠質(zhì)細胞活化相關(guān)基因的表達：-組蛋白乙?；航M蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HATs，如CBP/p300）催化組蛋白H3K27ac乙?；?，開放染色質(zhì)，促進炎癥因子轉(zhuǎn)錄；組蛋白去乙酰化酶（HDACs，如HDAC2、HDAC3）則抑制乙酰化，抑制炎癥反應。在AD小鼠模型中，HDAC2表達上調(diào)導致突觸相關(guān)基因（如PSD-95、Synapsin-1）沉默，而HDAC2抑制劑可改善認知功能。-非編碼RNA：microRNAs（miRNAs）和長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）通過靶向mRNA降解或轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控參與小膠質(zhì)細胞活化。例如，miR-155靶向SOCS1（STAT抑制因子），增強STAT1信號，促進促炎因子表達；而lncRNA-Snhg3通過海綿吸附miR-124-3p，上調(diào)TLR4表達，激活炎癥反應。代謝重編程：從氧化磷酸化到糖酵解小膠質(zhì)細胞活化伴隨顯著的代謝重編程，從靜息態(tài)的氧化磷酸化（OXPHOS）為主轉(zhuǎn)向活化態(tài)的糖酵解為主，這一過程稱為“Warburg效應”，為活化提供快速能量和生物合成前體。1.糖酵解增強：活化的小膠質(zhì)細胞上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運體（GLUT1）和關(guān)鍵糖酵解酶（HK2、PKM2），促進葡萄糖轉(zhuǎn)化為乳酸。乳酸不僅為細胞供能，還可作為信號分子通過乳酸化修飾組蛋白（如H3K18la），調(diào)控炎癥基因表達。代謝重編程：從氧化磷酸化到糖酵解2.線粒體功能障礙：慢性活化導致線粒體ROS（mtROS）過度產(chǎn)生，mtROS作為第二信使激活NLRP3炎性小體和NF-κB通路，形成“ROS-炎癥-線粒體損傷”的正反饋環(huán)路。在AD模型中，Aβ誘導的線粒體體分裂（通過Drp1激活）導致功能碎片化，加劇mtROS釋放。3.氨基酸代謝改變：谷氨酰胺代謝和精氨酸代謝在活化中發(fā)揮重要作用：谷氨酰胺通過谷氨酰胺酶（GLS）轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸，進入TCA循環(huán)供能；精氨酸通過iNOS生成NO（促炎）或通過ARG1生成鳥氨酸（抗炎/修復）。這種代謝重編程不僅是能量供應的改變，更是小膠質(zhì)細胞功能狀態(tài)的“代謝開關(guān)”，通過調(diào)控代謝酶和代謝物，影響炎癥因子的產(chǎn)生和表型轉(zhuǎn)化。05活化小膠質(zhì)細胞的功能異質(zhì)性：從“經(jīng)典活化”到“替代活化”活化小膠質(zhì)細胞的功能異質(zhì)性：從“經(jīng)典活化”到“替代活化”傳統(tǒng)觀點將小膠質(zhì)細胞活化分為“經(jīng)典活化（M1）”和“替代活化（M2）”兩極，但近年研究發(fā)現(xiàn)，其表型和功能具有高度異質(zhì)性，是連續(xù)動態(tài)變化的譜系，而非簡單的二元對立。這種異質(zhì)性取決于微環(huán)境信號、疾病階段和腦區(qū)差異，決定了小膠質(zhì)細胞在NDDs中的“雙刃劍”作用。小膠質(zhì)細胞的活化譜系根據(jù)表面標志物、分泌因子和功能，活化小膠質(zhì)細胞可分為多個亞型：小膠質(zhì)細胞的活化譜系經(jīng)典活化型（M1-like）-功能：促炎、抗原呈遞、直接神經(jīng)元毒性。4在NDDs早期，M1型小膠質(zhì)細胞試圖清除病理蛋白（如Aβ），但慢性活化導致持續(xù)炎癥反應，加劇神經(jīng)元損傷。5-誘導信號：IFN-γ、TLR配體（如LPS）、TNF-α；1-表面標志物：CD86、CD32、MHC-II、iNOS；2-分泌因子：TNF-α、IL-1β、IL-6、CXCL10、NO；3小膠質(zhì)細胞的活化譜系替代活化型（M2-like）-誘導信號：IL-4、IL-13、IL-10、TGF-β；01-分泌因子：IL-10、TGF-β、IGF-1、TSG-6；03M2型小膠質(zhì)細胞在疾病后期可能參與修復，但其在NDDs中的保護作用有限，常因微環(huán)境抑制（如慢性炎癥）而功能不足。05-表面標志物：CD206、CD163、Arg1、Fizz1、Ym1；02-功能：抗炎、組織修復、促進血管生成、增強吞噬清除。043.疾病相關(guān)小膠質(zhì)細胞（Disease-AssociatedMicrogli06小膠質(zhì)細胞的活化譜系替代活化型（M2-like）a,DAM）在AD和PD模型中發(fā)現(xiàn)的小膠質(zhì)細胞亞型，具有獨特的基因表達譜（如Apoe、Trem2、Lpl、Cst7），主要聚集于病理蛋白（如Aβ斑塊）周圍。-誘導信號：TREM2、APOE、IL-1β；-功能：限制病理蛋白擴散、促進Aβ清除、抑制炎癥擴散；-動態(tài)變化：早期DAM（表達Trem2、Tyrobp）具有保護作用，晚期DAM（表達Apoe、Lpl）可能功能耗竭。4.神經(jīng)毒性型（NeurotoxicMicroglia,NTM）在ALS和HD中發(fā)現(xiàn)的高炎癥亞型，表達高水平的iNOS、TNF-α和ROS，直接導致神經(jīng)元死亡。功能異質(zhì)性的調(diào)控因素-神經(jīng)元信號：神經(jīng)元釋放的CX3CL1（通過CX3CR1）抑制小膠質(zhì)細胞活化，而“find-me”信號（如ATP）促進活化。05-轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡：PU.1（基礎(chǔ)調(diào)控）、IRF5（M1）、IRF4（M2）、PPARγ（M2）形成“轉(zhuǎn)錄因子開關(guān)”，調(diào)控表型轉(zhuǎn)化；03小膠質(zhì)細胞表型轉(zhuǎn)化的調(diào)控網(wǎng)絡復雜，涉及細胞因子、轉(zhuǎn)錄因子、表觀遺傳和代謝等多層面：01-代謝調(diào)控：糖酵解促進M1，OXPHOS和脂肪酸氧化促進M2；04-細胞因子平衡：IFN-γ/IL-4比值決定M1/M2極化，IFN-γ升高偏向M1，IL-4升高偏向M2；02功能異質(zhì)性的時空動態(tài)性0504020301在NDDs進程中，小膠質(zhì)細胞表型具有顯著的時空動態(tài)性：-早期階段：以DAM和M1為主，DAM聚集于病理蛋白周圍，試圖清除Aβ或α-Syn；M1釋放少量促炎因子，限制病理擴散；-中期階段：M1持續(xù)活化，DAM向M2轉(zhuǎn)化，但轉(zhuǎn)化不足，導致慢性炎癥和神經(jīng)元損傷；-晚期階段：小膠質(zhì)細胞功能耗竭，M2抗炎作用減弱，神經(jīng)元大量丟失，組織修復失敗。這種動態(tài)性提示，靶向小膠質(zhì)細胞活化需要“時空特異性”，而非簡單抑制或激活。06活化小膠質(zhì)細胞與神經(jīng)元的互作網(wǎng)絡：從“保護”到“損傷”活化小膠質(zhì)細胞與神經(jīng)元的互作網(wǎng)絡：從“保護”到“損傷”小膠質(zhì)細胞與神經(jīng)元互作是CNS穩(wěn)態(tài)的核心，在NDDs中，這種互作從“保護性對話”轉(zhuǎn)變?yōu)椤捌茐男跃W(wǎng)絡”，形成“神經(jīng)元損傷-小膠質(zhì)細胞活化-神經(jīng)元進一步損傷”的惡性循環(huán)。保護性互作：早期清除與神經(jīng)支持231454.代謝廢物清除：通過類淋巴系統(tǒng)（glymphaticsystem）清除Aβ、Tau等代謝廢物。3.突觸修剪優(yōu)化：通過補體C1q-C3-C3aR途徑修剪冗余突觸，避免興奮性毒性；1.病理蛋白清除：DAM通過TREM2和APOE增強對Aβ的吞噬和降解；2.神經(jīng)營養(yǎng)因子釋放：分泌BDNF、NGF、GDNF，支持神經(jīng)元存活和突觸功能；在疾病早期，小膠質(zhì)細胞可通過以下方式保護神經(jīng)元：損傷性互作：慢性炎癥與神經(jīng)元死亡隨著疾病進展，活化小膠質(zhì)細胞通過多種途徑損傷神經(jīng)元：1.直接毒性：-ROS/RNS：iNOS產(chǎn)生的NO和NADPH氧化酶產(chǎn)生的ROS導致脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)氧化和DNA損傷；-興奮性毒性：小膠質(zhì)細胞釋放谷氨酸，過度激活神經(jīng)元NMDA受體，導致鈣超載和細胞死亡；-補體介導的突觸丟失：C1q和C3沉積于突觸，小膠質(zhì)細胞通過CR3受體吞噬突觸，導致突觸丟失和認知障礙。損傷性互作：慢性炎癥與神經(jīng)元死亡2.間接毒性：-促炎因子：TNF-α通過TNFR1激活神經(jīng)元凋亡通路；IL-1β抑制長時程增強（LTP），損害突觸可塑性；-趨化因子招募：CCL2、CXCL10招募外周T細胞、巨噬細胞浸潤，加劇炎癥反應；-病理蛋白傳播：小膠質(zhì)細胞通過“細胞外囊泡傳遞”或“直接吞噬-釋放”傳播Aβ、Tau、α-Syn等病理蛋白，加速疾病擴散。互作網(wǎng)絡的惡性循環(huán)在NDDs中，小膠質(zhì)細胞與神經(jīng)元的互作形成多重惡性循環(huán)：-Aβ-小膠質(zhì)細胞循環(huán)：Aβ激活小膠質(zhì)細胞→釋放IL-1β、TNF-α→促進Aβ產(chǎn)生和Tau磷酸化→更多Aβ激活小膠質(zhì)細胞；-α-Syn-小膠質(zhì)細胞循環(huán)：α-Syn激活小膠質(zhì)細胞→釋放ROS和炎癥因子→促進α-Syn聚集和神經(jīng)元死亡→更多α-Syn釋放激活小膠質(zhì)細胞；-神經(jīng)元-小膠質(zhì)細胞“對話”中斷：神經(jīng)元釋放的CX3CL1減少，導致CX3CR1信號減弱，小膠質(zhì)細胞過度活化；CD47“don'teat-me”信號下調(diào)，導致小膠質(zhì)細胞過度吞噬神經(jīng)元。這些惡性循環(huán)是NDDs病程進展的核心機制，打破循環(huán)是治療的關(guān)鍵。07靶向小膠質(zhì)細胞活化的治療策略靶向小膠質(zhì)細胞活化的治療策略基于對小膠質(zhì)細胞活化機制的深入理解，靶向小膠質(zhì)細胞已成為NDDs治療的重要方向。然而，小膠質(zhì)細胞功能的復雜性（“雙刃劍”效應）和疾病異質(zhì)性（不同NDDs、不同階段）給治療帶來挑