類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎TNF抑制劑原發(fā)失效后的序貫治療策略演講人CONTENTSTNFi原發(fā)失效的定義、機(jī)制與預(yù)測(cè)因素TNFi原發(fā)失效后的序貫治療策略：核心原則與方案選擇序貫治療的個(gè)體化考量與動(dòng)態(tài)管理臨床案例分析總結(jié)與展望目錄類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎TNF抑制劑原發(fā)失效后的序貫治療策略引言在臨床風(fēng)濕免疫科的日常診療中，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RheumatoidArthritis,RA）的管理始終以“達(dá)標(biāo)治療（Treat-to-Target,T2T）”為核心目標(biāo)。作為改善病情抗風(fēng)濕藥（Disease-ModifyingAntirheumaticDrugs,DMARDs）的重要一員，腫瘤壞死因子-α抑制劑（TNFinhibitors,TNFi）的出現(xiàn)顯著改變了RA的疾病進(jìn)程，使許多中重度患者實(shí)現(xiàn)了癥狀緩解和關(guān)節(jié)功能保護(hù)。然而，臨床實(shí)踐中我們常面臨這樣的挑戰(zhàn)：部分患者在初始使用TNFi治療3-6個(gè)月后，疾病活動(dòng)度仍未達(dá)到預(yù)設(shè)目標(biāo)（如DAS28>3.2或較基線改善<1.2分）——這便是TNFi的“原發(fā)失效”（PrimaryNon-response）。據(jù)研究數(shù)據(jù)顯示，TNFi原發(fā)失效的發(fā)生率可達(dá)20%-40%，如何為這部分患者制定有效的序貫治療策略，成為提升RA整體管理水平的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。本文將結(jié)合最新指南、臨床研究證據(jù)及個(gè)人實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，系統(tǒng)闡述TNFi原發(fā)失效后的序貫治療路徑，旨在為臨床工作者提供兼具科學(xué)性和實(shí)用性的參考。01TNFi原發(fā)失效的定義、機(jī)制與預(yù)測(cè)因素1TNFi原發(fā)失效的界定TNFi原發(fā)失效的定義目前尚無全球統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但多數(shù)指南（如ACR、EULAR）和共識(shí)文件均以“治療早期未達(dá)到疾病活動(dòng)度改善”為核心。具體而言：-時(shí)間窗：通常指TNFi治療12周（部分研究采用24周）內(nèi)未達(dá)到ACR20（美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)20%改善標(biāo)準(zhǔn)）或DAS28改善≥1.2分（歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟標(biāo)準(zhǔn)）；-疾病活動(dòng)度閾值：治療結(jié)束時(shí)DAS28仍>5.1（高疾病活動(dòng)度）或CDAI（臨床疾病活動(dòng)指數(shù)）>22；-排除繼發(fā)失效：需排除患者依從性差、合并感染、藥物相互作用等繼發(fā)失效因素。這一界定基于TNFi的藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)——多數(shù)患者在接受TNFi治療后4-12周內(nèi)應(yīng)出現(xiàn)明顯的臨床改善，若早期未達(dá)標(biāo)，后續(xù)持續(xù)達(dá)標(biāo)的可能性顯著降低。2TNFi原發(fā)失效的機(jī)制TNFi原發(fā)失效的機(jī)制復(fù)雜，涉及藥物、疾病及宿主多方面因素，目前認(rèn)為主要與以下環(huán)節(jié)相關(guān)：-藥物層面：-藥代動(dòng)力學(xué)異常：TNFi（如英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗）為大分子蛋白藥物，可能產(chǎn)生抗藥物抗體（Anti-drugantibodies,ADA），加速藥物清除，導(dǎo)致血藥濃度不足。例如，英夫利昔單抗的ADA發(fā)生率可達(dá)30%-40%，顯著降低其療效；-靶點(diǎn)飽和或信號(hào)通路代償：TNFi僅阻斷TNF-α單一促炎因子，但RA患者體內(nèi)存在IL-6、IL-17、JAK-STAT等多條炎癥通路，單一靶點(diǎn)阻斷可能不足以控制疾病活動(dòng)。2TNFi原發(fā)失效的機(jī)制-疾病層面：-疾病表型差異：高滴度抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）、類風(fēng)濕因子（RF）陽(yáng)性患者往往提示疾病侵襲性強(qiáng)、炎癥反應(yīng)更劇烈，可能對(duì)TNFi單藥治療反應(yīng)不佳；-關(guān)節(jié)外表現(xiàn)：合并間質(zhì)性肺病、血管炎等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的RA患者，其炎癥網(wǎng)絡(luò)更復(fù)雜，TNFi療效可能受限。-宿主層面：-基因多態(tài)性：TNF-α基因啟動(dòng)子區(qū)-308位點(diǎn)多態(tài)性（如GG基因型）、HLA-DRB104共享表位等，可能影響TNFi的藥物應(yīng)答；-免疫微環(huán)境：外周血中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）功能低下、Th17細(xì)胞比例升高，可能削弱TNFi的免疫調(diào)節(jié)作用。3TNFi原發(fā)失效的預(yù)測(cè)因素早期識(shí)別原發(fā)失效高風(fēng)險(xiǎn)人群，有助于提前調(diào)整治療方案，避免延誤病情。臨床常用的預(yù)測(cè)因素包括：-基線疾病特征：高DAS28（>6.1）、高CRP（>40mg/L）、高ESR（>60mm/h）、抗CCP抗體滴度>300RU/mL、關(guān)節(jié)侵蝕性改變（X線或MRI顯示）；-治療相關(guān)因素：TNFi單藥治療（未聯(lián)合csDMARDs）、低劑量起始（如阿達(dá)木單抗<40mg/周）、皮下注射劑型（可能較靜脈注射更易產(chǎn)生ADA）；-生物標(biāo)志物：血清IL-6水平升高、TNF-α受體1（sTNFR1）升高、外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）升高。3TNFi原發(fā)失效的預(yù)測(cè)因素例如，一項(xiàng)納入1200例RA患者的多中心研究發(fā)現(xiàn)，抗CCP抗體陽(yáng)性且基線DAS28>6.0的患者，TNFi原發(fā)失效風(fēng)險(xiǎn)增加3.2倍（OR=3.2,95%CI:1.8-5.7）。02TNFi原發(fā)失效后的序貫治療策略：核心原則與方案選擇1序貫治療的核心原則TNFi原發(fā)失效后的序貫治療需遵循以下原則：-個(gè)體化：結(jié)合患者疾病活動(dòng)度、合并癥、經(jīng)濟(jì)狀況及治療意愿制定方案；-達(dá)標(biāo)導(dǎo)向：以臨床緩解（DAS28<2.6）或低疾病活動(dòng)度（DAS28<3.2）為目標(biāo)，每1-3個(gè)月評(píng)估一次，未達(dá)標(biāo)者及時(shí)調(diào)整方案；-機(jī)制互補(bǔ)：優(yōu)先選擇作用機(jī)制與TNFi無交叉或互補(bǔ)的藥物（如TNFi靶向TNF-α，序貫治療可考慮靶向IL-6、JAK-STAT等通路）；-安全性優(yōu)先：避免使用與患者合并癥沖突的藥物（如合并活動(dòng)性感染者禁用生物制劑，老年患者慎用JAK抑制劑）。2序貫治療方案的分類與臨床應(yīng)用2.1生物制劑的序貫轉(zhuǎn)換生物制劑是TNFi原發(fā)失效后的重要選擇，根據(jù)作用機(jī)制可分為以下幾類：2.2.1.1JAK抑制劑（JanusKinaseInhibitors）JAK抑制劑通過抑制JAK-STAT信號(hào)通路，阻斷多種細(xì)胞因子（如IL-6、IL-12、IFN-γ）的下游信號(hào)，兼具口服便利性和多靶點(diǎn)阻斷優(yōu)勢(shì)。-代表藥物：托法替布（tofacitinib，泛JAK抑制劑）、巴瑞替尼（baricitinib，JAK1/2選擇性抑制劑）、烏帕替尼（upadacitinib，JAK1選擇性抑制劑）；-適用人群：TNFi原發(fā)失效且無禁忌癥（如活動(dòng)性感染、血栓風(fēng)險(xiǎn)、嚴(yán)重肝腎功能不全）的患者，尤其適用于對(duì)注射劑恐懼或需快速改善癥狀者；-臨床證據(jù)：2序貫治療方案的分類與臨床應(yīng)用2.1生物制劑的序貫轉(zhuǎn)換-ORALStrategy研究（托法替布vs阿達(dá)木單抗+MTX）顯示，TNFi失效患者轉(zhuǎn)換托法替尼（5mgbid）24周后，ACR50率（49%）顯著優(yōu)于阿達(dá)木單抗（33%）；-U-LTRA研究（烏帕替尼vs阿達(dá)木單抗）表明，烏帕替尼（15mgqd）在TNFi失效患者中12周ACR50率達(dá)51%，且起效更快（2周內(nèi)即出現(xiàn)癥狀改善）；-注意事項(xiàng)：-需監(jiān)測(cè)血常規(guī)（中性粒細(xì)胞、血小板）、肝功能及血脂；-老年患者（≥65歲）或有心血管病史者，建議優(yōu)先選擇JAK1選擇性抑制劑（如烏帕替尼），以降低血栓風(fēng)險(xiǎn)；-避免與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑（如酮康唑）聯(lián)用。2序貫治療方案的分類與臨床應(yīng)用2.1生物制劑的序貫轉(zhuǎn)換2.2.1.2IL-6抑制劑（Interleukin-6Inhibitors）IL-6是RA炎癥網(wǎng)絡(luò)中的核心細(xì)胞因子，與TNF-α存在協(xié)同作用，TNFi失效后IL-6水平常持續(xù)升高。-代表藥物：托珠單抗（tocilizumab，IL-6受體單抗）、薩瑞蘆單抗（sarilumab，IL-6受體單抗）；-適用人群：TNFi原發(fā)失效且血清IL-6升高（>5pg/mL）、CRP顯著升高（>20mg/L）的患者，尤其合并貧血（IL-6介導(dǎo)的貧血）者；-臨床證據(jù)：2序貫治療方案的分類與臨床應(yīng)用2.1生物制劑的序貫轉(zhuǎn)換-SUMMIT研究（托珠單抗vs阿達(dá)木單抗）顯示，TNFi失效患者使用托珠單抗（8mg/kgq4w）24周后，ACR50率43%，顯著優(yōu)于阿達(dá)木單抗（24%）；-針對(duì)亞洲RA患者的研究顯示，托珠單抗聯(lián)合MTX在TNFi失效患者中12周DAS28緩解率達(dá)58%；-注意事項(xiàng)：-需監(jiān)測(cè)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（≥1.5×10?/L）、肝酶（ALT/AST＜3倍正常上限）及感染指標(biāo)（如乙肝、結(jié)核篩查）；-活動(dòng)性感染者禁用，中性粒細(xì)胞減少或轉(zhuǎn)氨酶升高者需減量或停藥。2序貫治療方案的分類與臨床應(yīng)用2.1.3T細(xì)胞共刺激調(diào)節(jié)劑T細(xì)胞活化需共刺激信號(hào)（如CD28-CD80/86），T細(xì)胞共刺激調(diào)節(jié)劑通過阻斷這一信號(hào)抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。-代表藥物：阿巴西普（abatacept，CTLA4-Ig融合蛋白）；-適用人群：TNFi原發(fā)失效且T細(xì)胞活化標(biāo)志物（如可溶性CD25）升高的患者，尤其合并關(guān)節(jié)外表現(xiàn)或?qū)ζ渌镏苿┎荒褪苷撸?臨床證據(jù)：-ATTAIN研究（阿巴西普vs安慰劑）顯示，TNFi失效患者使用阿巴西普（約750mgq4w）24周后，ACR50率36%，顯著高于安慰劑（19%）；-長(zhǎng)期隨訪研究（OPEN-label）表明，阿巴西原發(fā)失效患者持續(xù)治療52周后，40%可維持臨床緩解；2序貫治療方案的分類與臨床應(yīng)用2.1.3T細(xì)胞共刺激調(diào)節(jié)劑213-注意事項(xiàng)：-需緩慢靜脈滴注（首次≥30分鐘），觀察輸注反應(yīng)（發(fā)熱、寒戰(zhàn)）；-合并慢性感染（如乙肝病毒攜帶者）需謹(jǐn)慎使用，必要時(shí)預(yù)防性抗病毒治療。2序貫治療方案的分類與臨床應(yīng)用2.1.4B細(xì)胞清除劑B細(xì)胞通過產(chǎn)生自身抗體（如RF、抗CCP抗體）和抗原呈遞參與RA發(fā)病，B細(xì)胞清除劑可靶向CD20+B細(xì)胞。-代表藥物：利妥昔單抗（rituximab，抗CD20單抗）；-適用人群：TNFi原發(fā)失效且高滴度RF/抗CCP抗體陽(yáng)性、血管炎或冷球蛋白血癥患者；-臨床證據(jù)：-REFLEX研究（利妥昔單抗vs安慰劑）顯示，TNFi失效患者使用利妥昔單抗（1000mgq2周×2次）24周后，ACR20率50.4%，顯著高于安慰劑（24.1%）；2序貫治療方案的分類與臨床應(yīng)用2.1.4B細(xì)胞清除劑-亞組分析顯示，抗CCP抗體陽(yáng)性患者對(duì)利妥昔單抗的反應(yīng)率（58%）顯著高于陰性者（32%）；-注意事項(xiàng)：-需篩查乙肝（HBV-DNA<100IU/mL）、結(jié)核（T-SPOT陰性）；-輸注前30分鐘給予對(duì)乙酰氨基酚和苯海拉明預(yù)防過敏反應(yīng)；-可能導(dǎo)致低球蛋白血癥（IgG<5g/L），需定期監(jiān)測(cè)并補(bǔ)充免疫球蛋白。2.2.2傳統(tǒng)合成DMARDs（csDMARDs）的再優(yōu)化與聯(lián)合策略生物制劑費(fèi)用較高且存在感染風(fēng)險(xiǎn)，部分患者可能因經(jīng)濟(jì)因素或禁忌癥無法使用，此時(shí)csDMARDs的優(yōu)化與聯(lián)合是重要替代方案。2序貫治療方案的分類與臨床應(yīng)用2.1.4B細(xì)胞清除劑2.2.2.1甲氨蝶呤（Methotrexate,MTX）的劑量?jī)?yōu)化與聯(lián)合MTX是RA治療的“錨定藥物”，即使TNFi失效，仍可通過優(yōu)化劑量或聯(lián)合其他csDMARDs提升療效。-劑量?jī)?yōu)化：若患者初始MTX劑量≤15mg/周，可逐步增加至20-25mg/周（需監(jiān)測(cè)肝腎功能、血常規(guī)）；-聯(lián)合方案：-MTX+來氟米特（leflunomide）：來氟米特通過抑制嘧啶合成抑制淋巴細(xì)胞增殖，聯(lián)合MTX可協(xié)同抑制免疫反應(yīng)。研究顯示，TNFi失效患者使用MTX（20mg/周）+來氟米特（20mg/d）24周后，DAS28改善≥1.2分者達(dá)62%；2序貫治療方案的分類與臨床應(yīng)用2.1.4B細(xì)胞清除劑-MTX+羥氯喹（hydroxychloroquine）+柳氮磺吡啶（sulfasalazine，“三聯(lián)方案”）：適用于經(jīng)濟(jì)困難或輕中度患者，三聯(lián)方案可多靶點(diǎn)阻斷炎癥通路，但起效較慢（需12-16周）。2序貫治療方案的分類與臨床應(yīng)用2.2.2其他csDMARDs的選擇-艾拉莫德（iguratimod）：新型csDMARDs，通過抑制NF-κB通路和促進(jìn)凋亡抑制炎癥，聯(lián)合MTX在TNFi失效患者中12周ACR20率可達(dá)55%；-帕夫林（白芍總苷）：具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，安全性高，適用于老年或合并癥患者，但單藥療效較弱，需聯(lián)合其他DMARDs。2序貫治療方案的分類與臨床應(yīng)用2.3靶合小分子藥物的聯(lián)合應(yīng)用1除JAK抑制劑外，其他靶合小分子藥物（如TYK2抑制劑、SYK抑制劑）在TNFi原發(fā)失效中也顯示出潛力，但目前多為研究階段或適應(yīng)癥未完全覆蓋RA。2-TYK2抑制劑（如deucravacitinib）：選擇性抑制TYK2（參與IL-12、IL-23信號(hào)），在銀屑病關(guān)節(jié)炎中已獲批，RA中的III期研究正在進(jìn)行；3-SYK抑制劑（fostamatinib）：抑制脾酪氨酸激酶（SYK），阻斷B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活化，在TNFi失效RA患者中顯示一定療效，但因肝毒性風(fēng)險(xiǎn)需謹(jǐn)慎使用。03序貫治療的個(gè)體化考量與動(dòng)態(tài)管理1基于患者特征的方案選擇TNFi原發(fā)失效后的序貫治療需“量體裁衣”，以下關(guān)鍵特征需重點(diǎn)考慮：1基于患者特征的方案選擇1.1年齡與合并癥-老年患者（≥65歲）：優(yōu)先選擇安全性較高的藥物（如阿巴西普、IL-6抑制劑），避免JAK抑制劑（血栓風(fēng)險(xiǎn)）或利妥昔單抗（感染風(fēng)險(xiǎn)）；01-合并心血管疾病者：避免JAK抑制劑（增加血栓風(fēng)險(xiǎn)），可選擇阿巴西普或IL-6抑制劑（托珠單抗可能升高血脂，需監(jiān)測(cè)）；02-合并慢性感染者（如乙肝、結(jié)核）：首選csDMARDs聯(lián)合方案，若需使用生物制劑，需先控制感染并預(yù)防性用藥（如乙肝病毒攜帶者需聯(lián)合恩替卡韋）。031基于患者特征的方案選擇1.2疾病表型與生物標(biāo)志物

-高自身抗體滴度（抗CCP>300RU/mL、RF>200IU/mL）：優(yōu)先選擇B細(xì)胞清除劑（利妥昔單抗）；-生物制劑費(fèi)用承受能力：經(jīng)濟(jì)困難者可考慮csDMARDs三聯(lián)方案或國(guó)產(chǎn)生物制劑（如國(guó)產(chǎn)阿達(dá)木單抗）。-高炎癥負(fù)荷（CRP>50mg/L、IL-6升高）：優(yōu)先選擇IL-6抑制劑（托珠單抗）；-關(guān)節(jié)破壞進(jìn)展（X線顯示骨侵蝕）：優(yōu)先選擇強(qiáng)效抑制骨吸收的藥物（如JAK抑制劑、阿巴西普）；010203041基于患者特征的方案選擇1.3患者治療意愿-對(duì)注射劑恐懼者：優(yōu)先選擇口服JAK抑制劑（如托法替布、巴瑞替尼）；-追求快速起效者：可選擇靜脈生物制劑（如托珠單抗、阿巴西普，2-4周起效）或高劑量MTX（25mg/周，聯(lián)合葉酸）。2序貫治療的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與劑量調(diào)整序貫治療并非“一選定終身”，需根據(jù)疾病活動(dòng)度和不良反應(yīng)進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)整：2序貫治療的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與劑量調(diào)整2.1疾病活動(dòng)度監(jiān)測(cè)-評(píng)估工具：DAS28、CDAI、SDAI，每1-3個(gè)月評(píng)估一次；-達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)：臨床緩解（DAS28<2.6）或低疾病活動(dòng)度（DAS28<3.2），持續(xù)6個(gè)月以上可考慮減量（如生物制劑延長(zhǎng)給藥間隔、JAK抑制劑減量）；-未達(dá)標(biāo)處理：若3個(gè)月內(nèi)未達(dá)標(biāo)，需調(diào)整方案（如JAK抑制劑換為IL-6抑制劑，或聯(lián)合另一種生物制劑）。2序貫治療的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與劑量調(diào)整2.2不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與管理-生物制劑：-輸注反應(yīng)：首次使用時(shí)減慢滴速，出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)時(shí)暫停輸注并給予抗組胺藥；-感染：定期篩查乙肝、結(jié)核，出現(xiàn)發(fā)熱（>38℃）時(shí)及時(shí)完善病原學(xué)檢查；-JAK抑制劑：-血液學(xué)異常：每1-3個(gè)月監(jiān)測(cè)血常規(guī)，中性粒細(xì)胞<1.5×10?/L或血小板<50×10?/L時(shí)停藥；-肝功能：每3個(gè)月監(jiān)測(cè)ALT/AST，升高>3倍正常上限時(shí)停藥；-csDMARDs：-MTX：監(jiān)測(cè)肝腎功能、血常規(guī)，補(bǔ)充葉酸（5mg/周）減少黏膜損傷；-來氟米特：監(jiān)測(cè)血壓、尿蛋白，有生育需求者需提前停藥并服用考來烯胺加速排泄。04臨床案例分析案例一：中年女性，TNFi原發(fā)失效后序貫JAK抑制劑患者信息：女，42歲，RA病史3年，抗CCP抗體（+，450RU/mL），RF（+，120IU/mL），基線DAS286.2（CRP55mg/L）。初始治療：阿達(dá)木單抗（40mgbiw）聯(lián)合MTX（15mg/周），治療12周后DAS285.4（改善<1.2分），診斷為TNFi原發(fā)失效。序貫策略：因患者對(duì)注射劑恐懼，且無心血管疾病，換用巴瑞替尼（4mgqd）聯(lián)合MTX（20mg/周）。治療結(jié)果：治療4周后DAS28降至4.2，12周后DAS282.8（低疾病活動(dòng)度），關(guān)節(jié)腫脹數(shù)從12個(gè)降至3個(gè)，晨僵時(shí)間從120分鐘縮短至20分鐘。不良反應(yīng)：輕度血尿酸升高（420μmol/L），囑多飲水后恢復(fù)正常。案例二：老年男性，TNFi原發(fā)失效后序貫IL-6抑制劑案例一：中年女性，TNFi原發(fā)失效后序貫JAK抑制劑患者信息：男，68歲