骨質(zhì)疏松用藥指南骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加為特征的全身性骨病，藥物治療是其管理的核心環(huán)節(jié)。合理選擇藥物需結(jié)合患者骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、年齡、性別、合并癥、肝腎功能及藥物耐受性等因素，以下從藥物分類(lèi)、作用機(jī)制、適應(yīng)癥、用法用量、注意事項(xiàng)及特殊人群管理等方面展開(kāi)詳細(xì)說(shuō)明。一、抗骨吸收藥物：抑制骨破壞，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)抗骨吸收藥物通過(guò)抑制破骨細(xì)胞活性或減少其數(shù)量，延緩骨丟失，是目前臨床應(yīng)用最廣泛的骨質(zhì)疏松治療藥物，適用于低至中高骨折風(fēng)險(xiǎn)患者，尤其絕經(jīng)后女性及老年男性的基礎(chǔ)治療。（一）雙膦酸鹽類(lèi)：經(jīng)典一線(xiàn)用藥作用機(jī)制：與骨基質(zhì)中的羥磷灰石結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞的附著和活性，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，從而減少骨吸收。代表藥物及用法：1.阿侖膦酸鈉（口服）：70mg/周或10mg/日，空腹（至少餐前30分鐘）用200ml溫水送服，服藥后30分鐘內(nèi)保持直立（坐位或站位），避免躺臥，以防食管刺激。適用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、男性骨質(zhì)疏松及糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松（GIOP）。2.唑來(lái)膦酸（靜脈注射）：5mg/次，每年1次靜脈滴注（滴注時(shí)間≥15分鐘）。適用于高骨折風(fēng)險(xiǎn)患者（如既往有椎體或髖部骨折史），或無(wú)法耐受口服雙膦酸鹽者。3.利塞膦酸鈉（口服）：5mg/日或35mg/周，服用方法同阿侖膦酸鈉，對(duì)椎體骨折預(yù)防效果顯著。注意事項(xiàng)：-口服制劑禁用于食管狹窄、胃食管反流病活動(dòng)期患者；靜脈制劑需監(jiān)測(cè)腎功能（肌酐清除率≥35ml/min）。-長(zhǎng)期使用（>5年）可能增加下頜骨壞死（ONJ）風(fēng)險(xiǎn)（發(fā)生率約0.001%-0.01%），需在治療前排查口腔疾?。ㄈ绨窝?、種植牙），治療期間避免有創(chuàng)口腔操作。-非典型股骨骨折（AFF）風(fēng)險(xiǎn)隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)增加，若出現(xiàn)大腿或腹股溝疼痛，需立即評(píng)估并考慮停藥。（二）降鈣素類(lèi)：緩解骨痛，短期使用作用機(jī)制：直接抑制破骨細(xì)胞活性，同時(shí)作用于中樞鎮(zhèn)痛受體，減輕骨痛。代表藥物及用法：-鮭降鈣素：鼻噴劑（200IU/日）或注射液（50IU/次，皮下或肌內(nèi)注射，隔日1次）。-鰻魚(yú)降鈣素：注射液（20IU/次，每周1次肌內(nèi)注射）。適應(yīng)癥：主要用于骨質(zhì)疏松性疼痛（如椎體壓縮性骨折急性期）的短期（≤3個(gè)月）對(duì)癥治療，不推薦作為長(zhǎng)期抗骨吸收首選。注意事項(xiàng)：-部分患者可能出現(xiàn)面部潮紅、惡心等不良反應(yīng)，鼻噴劑需定期更換鼻孔以減少鼻黏膜刺激。-長(zhǎng)期使用（>6個(gè)月）的有效性未明確，且可能產(chǎn)生抗體導(dǎo)致療效下降。（三）選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）：絕經(jīng)后女性專(zhuān)用作用機(jī)制：選擇性激活骨組織雌激素受體，抑制骨吸收，同時(shí)對(duì)乳腺和子宮呈拮抗作用，降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。代表藥物及用法：雷洛昔芬60mg/日，口服。適應(yīng)癥：絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松（尤其合并乳腺癌高風(fēng)險(xiǎn)者），可降低椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)髖部骨折無(wú)顯著預(yù)防作用。注意事項(xiàng)：-血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)（如深靜脈血栓、肺栓塞）增加，禁用于有靜脈血栓病史或高凝狀態(tài)者。-可能引起潮熱、下肢痙攣等類(lèi)更年期癥狀，嚴(yán)重肝腎功能不全者慎用。（四）RANKL抑制劑：高效抗骨吸收，腎損患者可選作用機(jī)制：靶向結(jié)合核因子κB受體活化因子配體（RANKL），阻斷其與破骨細(xì)胞前體表面RANK的結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞分化、成熟及活性。代表藥物及用法：地舒單抗60mg/次，每6個(gè)月1次皮下注射（上臂、腹部或大腿）。適應(yīng)癥：高骨折風(fēng)險(xiǎn)患者（如骨密度T值≤-3.0或合并脆性骨折史）、無(wú)法耐受雙膦酸鹽或雙膦酸鹽治療失敗，以及腎功能不全（肌酐清除率<35ml/min）患者。注意事項(xiàng)：-需嚴(yán)格糾正低鈣血癥（治療前及治療期間監(jiān)測(cè)血鈣，確保血清鈣正常），否則可能誘發(fā)嚴(yán)重低鈣血癥（表現(xiàn)為手足搐搦、癲癇發(fā)作）。-停藥后可能出現(xiàn)骨吸收反跳（骨密度快速下降，骨折風(fēng)險(xiǎn)回升），建議停藥后序貫使用其他抗骨吸收藥物（如雙膦酸鹽）。-下頜骨壞死風(fēng)險(xiǎn)與雙膦酸鹽類(lèi)似，需注意口腔衛(wèi)生管理。二、促骨形成藥物：促進(jìn)骨形成，快速提升骨密度促骨形成藥物通過(guò)刺激成骨細(xì)胞活性，增加骨形成，適用于極高骨折風(fēng)險(xiǎn)患者（如T值≤-3.5或近期發(fā)生多次脆性骨折），或抗骨吸收治療失敗的患者。（一）甲狀旁腺激素類(lèi)似物（PTHa）：唯一批準(zhǔn)的促骨形成藥物作用機(jī)制：小劑量間歇使用可刺激成骨細(xì)胞增殖和分化，促進(jìn)Ⅰ型膠原合成，同時(shí)抑制成骨細(xì)胞凋亡，顯著增加骨密度（尤其松質(zhì)骨）。代表藥物及用法：-特立帕肽（重組人PTH1-34）：20μg/日，皮下注射（腹部或大腿）。-阿巴洛肽（重組人PTHrP1-34）：80μg/日，皮下注射。適應(yīng)癥：絕經(jīng)后女性、男性重度骨質(zhì)疏松（T值≤-2.5且合并骨折史），或糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的嚴(yán)重骨質(zhì)疏松（骨密度顯著降低）。注意事項(xiàng)：-療程限制：特立帕肽最長(zhǎng)使用2年，阿巴洛肽最長(zhǎng)使用18個(gè)月，因長(zhǎng)期使用可能增加骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中高劑量下發(fā)生，但人類(lèi)數(shù)據(jù)未明確）。-治療期間需監(jiān)測(cè)血鈣（可能輕度升高）和堿性磷酸酶（骨形成標(biāo)志物，反映療效）。-禁用于骨轉(zhuǎn)移、高鈣血癥、Paget?。ㄗ冃涡怨茄祝┗蛴泄侨饬霾∈氛?。三、雙重作用藥物：兼具骨形成與骨吸收調(diào)節(jié)雷奈酸鍶：通過(guò)激活成骨細(xì)胞相關(guān)信號(hào)通路促進(jìn)骨形成，同時(shí)抑制破骨細(xì)胞分化，對(duì)椎體和非椎體骨折均有預(yù)防作用。用法為2g/日（睡前空腹口服，與其他藥物間隔2小時(shí)）。但因可能增加心血管事件（如心肌梗死）風(fēng)險(xiǎn)，目前僅在部分國(guó)家有限使用，需嚴(yán)格評(píng)估患者心血管風(fēng)險(xiǎn)。四、輔助藥物：基礎(chǔ)補(bǔ)充，協(xié)同增效（一）鈣劑與維生素D：骨代謝必需營(yíng)養(yǎng)素作用機(jī)制：鈣是骨礦化的主要成分，維生素D促進(jìn)腸道鈣吸收、調(diào)節(jié)骨代謝。二者聯(lián)合使用可降低骨丟失速率，增強(qiáng)抗骨吸收藥物療效。用法與劑量：-鈣劑：成人每日元素鈣推薦量800-1200mg（絕經(jīng)后女性及老年人1200mg），分次服用（每次≤500mg以提高吸收率）。常用制劑有碳酸鈣（含鈣量40%，需胃酸分解，餐后服用）、枸櫞酸鈣（含鈣量21%，適用于胃酸缺乏或服用抑酸藥者）。-維生素D：普通維生素D（骨化醇）需經(jīng)肝腎轉(zhuǎn)化為活性形式（1,25-二羥維生素D），推薦每日補(bǔ)充800-1200IU（老年人可增至1000-2000IU）。對(duì)于維生素D缺乏（25-羥基維生素D<20ng/ml）或吸收不良者（如慢性肝病、胃腸術(shù)后），可使用活性維生素D（骨化三醇0.25-0.5μg/日或阿法骨化醇0.25-1μg/日），無(wú)需經(jīng)腎臟代謝，適用于腎功能不全患者。注意事項(xiàng)：-鈣劑過(guò)量（>2000mg/日）可能增加腎結(jié)石、心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，需避免與鐵劑、甲狀腺素、四環(huán)素類(lèi)抗生素同服（間隔2小時(shí)以上）。-維生素D過(guò)量（>4000IU/日長(zhǎng)期使用）可導(dǎo)致高鈣血癥、軟組織鈣化，需定期監(jiān)測(cè)血清25-羥基維生素D（目標(biāo)值30-50ng/ml）。（二）維生素K2：促進(jìn)骨鈣素活化作用機(jī)制：維生素K2（主要為MK-7）作為γ-谷氨酰羧化酶的輔酶，促進(jìn)骨鈣素羧化，使其與羥磷灰石結(jié)合，增強(qiáng)骨礦化。用法：推薦劑量45-180μg/日，長(zhǎng)期使用（≥1年）可輕度增加骨密度，降低椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)。注意事項(xiàng)：與華法林等抗凝藥聯(lián)用需監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），避免影響抗凝效果。（三）鎂劑：參與骨代謝調(diào)節(jié)鎂離子是骨基質(zhì)形成和甲狀旁腺激素分泌的必需元素，缺乏可導(dǎo)致骨量減少。推薦每日鎂攝入量男性400-420mg、女性310-320mg，可通過(guò)食物（如堅(jiān)果、全谷物）或補(bǔ)充劑（如氧化鎂、檸檬酸鎂）補(bǔ)充，腎功能不全者需減量。五、特殊人群用藥調(diào)整（一）絕經(jīng)后女性?xún)?yōu)先選擇雙膦酸鹽（如阿侖膦酸鈉、唑來(lái)膦酸）或地舒單抗，合并乳腺癌高風(fēng)險(xiǎn)者可選雷洛昔芬；骨痛明顯者短期使用降鈣素；極高骨折風(fēng)險(xiǎn)（如T值≤-3.5或多次骨折）需聯(lián)用促骨形成藥物（如特立帕肽）序貫抗骨吸收治療。（二）老年男性需排查雄激素缺乏（檢測(cè)血清睪酮），必要時(shí)補(bǔ)充睪酮（需評(píng)估前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)）；基礎(chǔ)治療以雙膦酸鹽或地舒單抗為主，合并性腺功能減退者可聯(lián)用PTHa。（三）肝腎功能不全患者-肝功能異常：雙膦酸鹽、SERMs、PTHa無(wú)需調(diào)整劑量；雷奈酸鍶禁用于嚴(yán)重肝病。-腎功能不全（肌酐清除率<35ml/min）：避免使用口服雙膦酸鹽（腸道吸收減少），靜脈雙膦酸鹽需根據(jù)eGFR調(diào)整（如唑來(lái)膦酸僅用于eGFR≥35ml/min）；地舒單抗無(wú)需調(diào)整劑量（經(jīng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)代謝），為優(yōu)選；活性維生素D（骨化三醇）無(wú)需經(jīng)腎臟代謝，適用于慢性腎病患者。（四）合并其他疾病患者-糖尿?。汗琴|(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)增加（高血糖抑制成骨細(xì)胞），優(yōu)先選擇不影響血糖的藥物（如雙膦酸鹽、地舒單抗），避免使用可能升高血糖的糖皮質(zhì)激素（如需長(zhǎng)期使用，需同時(shí)啟動(dòng)GIOP預(yù)防）。-甲亢：高代謝狀態(tài)加速骨丟失，需先控制甲狀腺功能（如抗甲狀腺藥物、放射性碘治療），再啟動(dòng)抗骨吸收治療。六、用藥監(jiān)測(cè)與隨訪(fǎng)治療前需完善以下評(píng)估：骨密度（DXA檢測(cè)腰椎、髖部T值）、血鈣/磷、25-羥基維生素D、肝腎功能、PTH（排除甲狀旁腺功能亢進(jìn)）；骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物（如Ⅰ型前膠原氨基端前肽P1NP、Ⅰ型膠原羧基端肽β-CTX）可反映骨代謝活躍程度。治療后：-每3-6個(gè)月監(jiān)測(cè)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物（治療3個(gè)月后β-CTX應(yīng)下降30%-50%，P1NP下降20%-40%，提示藥物起效）；-每12個(gè)月復(fù)查骨密度（腰椎或髖部T值升高≥3%提示有效）；-長(zhǎng)期使用雙膦酸鹽（>5年）或地舒單抗（>3年）需評(píng)估繼續(xù)用藥獲益與風(fēng)險(xiǎn)（如ONJ、AFF），高風(fēng)險(xiǎn)患者可考慮藥物假期（停用雙膦酸鹽1-2年，期間監(jiān)測(cè)骨密度）；-促骨形成藥物療程結(jié)束后需序貫抗骨吸收藥物（如雙膦酸鹽）以維持骨密度。七、聯(lián)合用藥與禁忌抗骨吸收藥物與促骨形成藥物通常不聯(lián)合使用（可能相互抵消作用），推薦序貫治療（如特立帕肽治療18-24個(gè)月后換用雙膦