2025意大利多學(xué)科共識(shí)建議：非典型溶血性尿毒癥綜合征患者的診斷和管理精準(zhǔn)診療，守護(hù)生命健康目錄第一章第二章第三章引言與背景診斷標(biāo)準(zhǔn)急性期管理目錄第四章第五章第六章長(zhǎng)期管理策略多學(xué)科共識(shí)建議結(jié)論與展望引言與背景1.微血管病性溶血性貧血aHUS的核心特征表現(xiàn)為紅細(xì)胞在微血管內(nèi)非機(jī)械性破壞，導(dǎo)致血紅蛋白下降、乳酸脫氫酶（LDH）升高及外周血涂片出現(xiàn)破碎紅細(xì)胞（裂紅細(xì)胞＞1%）。這種溶血屬于血管內(nèi)溶血，常伴隨間接膽紅素升高和結(jié)合珠蛋白降低。血小板減少與器官損傷血小板消耗性減少（通常＜100×10?/L）源于微血栓形成，腎臟是最常受累的器官（占比＞90%），表現(xiàn)為血尿、蛋白尿及急性腎損傷。其他靶器官包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)（癲癇、意識(shí)障礙）和胃腸道（缺血性腸炎）。疾病定義與特征病因差異顯著：典型HUS由細(xì)菌毒素引發(fā)，aHUS源于補(bǔ)體系統(tǒng)基因突變或抗體異常，導(dǎo)致治療策略根本不同。死亡率懸殊：aHUS未經(jīng)治療死亡率高達(dá)25%，是典型HUS的5倍，凸顯早期精準(zhǔn)診斷的緊迫性。年齡分布特征：典型HUS集中兒童群體，aHUS成人占比超60%，但兒童患者病情進(jìn)展更快更危重。治療成本對(duì)比：aHUS需終身使用補(bǔ)體抑制劑（如依庫(kù)珠單抗），年治療費(fèi)超百萬(wàn)，典型HUS多可自愈。診斷挑戰(zhàn)突出：aHUS需排除TTP等疾病，依賴基因檢測(cè)和補(bǔ)體功能分析，基層醫(yī)院易漏診誤診。器官損傷差異：aHUS更易累及神經(jīng)/心血管系統(tǒng)，典型HUS以腎臟損傷為主，反映病理機(jī)制差異。特征典型HUS(STEC-HUS)非典型HUS(aHUS)主要病因產(chǎn)志賀毒素大腸桿菌感染補(bǔ)體系統(tǒng)調(diào)節(jié)異常發(fā)病率較常見(jiàn)極罕見(jiàn)(0.23-1.9/100萬(wàn))發(fā)病年齡兒童為主全年齡段(60%成人)三聯(lián)征表現(xiàn)存在但較輕嚴(yán)重且進(jìn)展迅速急性期死亡率1%-5%25%治療方式支持治療為主補(bǔ)體抑制劑+血漿置換流行病學(xué)概況病理生理機(jī)制補(bǔ)體旁路途徑調(diào)節(jié)異常（如CFH/CFI功能缺陷或C3/CFB功能增強(qiáng)）導(dǎo)致膜攻擊復(fù)合物（C5b-9）沉積于血管內(nèi)皮，引發(fā)血小板聚集和微血栓形成。約70%患者可檢測(cè)到補(bǔ)體相關(guān)基因變異，其中CFH突變預(yù)后最差。補(bǔ)體系統(tǒng)過(guò)度激活C5b-9沉積激活內(nèi)皮細(xì)胞釋放vonWillebrand因子（vWF）和組織因子，同時(shí)下調(diào)血栓調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)，形成促血栓狀態(tài)。這種損傷還促使血管性假血友病因子（vWF）多聚體釋放，進(jìn)一步加劇微血管血栓形成。內(nèi)皮細(xì)胞損傷機(jī)制診斷標(biāo)準(zhǔn)2.臨床癥狀評(píng)估微血管病性溶血性貧血：表現(xiàn)為血紅蛋白下降、網(wǎng)織紅細(xì)胞升高、乳酸脫氫酶（LDH）升高及外周血涂片可見(jiàn)破碎紅細(xì)胞。血小板減少：血小板計(jì)數(shù)顯著降低（通常<100×10?/L），并伴有出血傾向或血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。急性腎損傷：血清肌酐水平升高、少尿或無(wú)尿，可能伴隨高血壓或蛋白尿，需通過(guò)腎活檢進(jìn)一步確認(rèn)微血管病變。補(bǔ)體系統(tǒng)檢測(cè)包括血清C3降低（<90mg/dL）、C4正?；蜉p度降低，CFH/CFI/CFB水平異常，sC5b-9升高提示補(bǔ)體過(guò)度激活，是診斷aHUS的關(guān)鍵依據(jù)。活性>10%可排除TTP，需與志賀毒素檢測(cè)（陰性結(jié)果）聯(lián)合用于鑒別STEC-HUS。對(duì)CFH、CFI、MCP、CFB、C3等補(bǔ)體基因進(jìn)行測(cè)序，發(fā)現(xiàn)致病性變異可確診遺傳性aHUS，指導(dǎo)家族遺傳咨詢。陽(yáng)性結(jié)果提示繼發(fā)性aHUS，需結(jié)合免疫抑制劑治療策略。ADAMTS13活性檢測(cè)基因篩查抗CFH抗體檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)鑒別診斷要點(diǎn)ADAMTS13活性<10%伴嚴(yán)重血小板減少（<20×10?/L）及神經(jīng)精神癥狀是TTP的特征，而aHUS以腎損傷為主。排除TTP糞便培養(yǎng)或PCR檢測(cè)志賀毒素陽(yáng)性，且常有前驅(qū)腹瀉病史，補(bǔ)體激活證據(jù)較少。區(qū)分STEC-HUS如惡性高血壓、妊娠相關(guān)TMA、藥物或移植后TMA，需結(jié)合病史、血壓監(jiān)測(cè)及停藥試驗(yàn)綜合判斷。繼發(fā)性TMA鑒別急性期管理3.對(duì)疑似aHUS患者需立即進(jìn)行ADAMTS13活性檢測(cè)和志賀毒素檢測(cè)，以排除TTP和STEC-HUS，同時(shí)啟動(dòng)補(bǔ)體相關(guān)檢測(cè)（如C3、C4、CFH等）以明確病因。快速評(píng)估與診斷在確診或高度懷疑aHUS時(shí)，應(yīng)盡早使用補(bǔ)體抑制劑（如依庫(kù)珠單抗），阻斷補(bǔ)體過(guò)度激活，減輕微血管損傷。補(bǔ)體靶向治療對(duì)于無(wú)法立即使用補(bǔ)體抑制劑的患者，可臨時(shí)采用血漿置換清除異常補(bǔ)體成分，緩解病情進(jìn)展。血漿置換輔助組建包括腎內(nèi)科、血液科和重癥醫(yī)學(xué)科的團(tuán)隊(duì)，制定個(gè)體化治療方案，確保快速干預(yù)。多學(xué)科協(xié)作初始干預(yù)措施輸血管理根據(jù)血紅蛋白和血小板水平，謹(jǐn)慎輸注紅細(xì)胞或血小板，避免加重微血管血栓形成。營(yíng)養(yǎng)與液體支持通過(guò)腸內(nèi)或腸外營(yíng)養(yǎng)維持患者能量需求，嚴(yán)格監(jiān)測(cè)液體出入量，防止容量負(fù)荷過(guò)重。腎臟替代治療針對(duì)急性腎損傷患者，及時(shí)啟動(dòng)血液透析或連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT），維持水電解質(zhì)平衡。支持性治療策略使用鈣通道阻滯劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）控制血壓，減少腎臟進(jìn)一步損傷。高血壓控制對(duì)出現(xiàn)意識(shí)障礙或癲癇的患者，需進(jìn)行頭顱影像學(xué)檢查，必要時(shí)給予抗癲癇藥物或降顱壓治療。神經(jīng)系統(tǒng)監(jiān)測(cè)因補(bǔ)體抑制劑可能增加感染風(fēng)險(xiǎn)，需定期監(jiān)測(cè)感染指標(biāo)，預(yù)防性使用抗生素或疫苗接種。感染預(yù)防對(duì)長(zhǎng)期臥床或高凝狀態(tài)患者，評(píng)估靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)給予低分子肝素預(yù)防。血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并發(fā)癥處理長(zhǎng)期管理策略4.維持治療方案補(bǔ)體抑制劑持續(xù)治療：對(duì)于確診為補(bǔ)體介導(dǎo)的aHUS患者，需長(zhǎng)期使用補(bǔ)體抑制劑（如依庫(kù)珠單抗）以維持補(bǔ)體系統(tǒng)抑制狀態(tài)，防止微血管血栓形成和終末器官損傷。治療劑量和頻率需根據(jù)患者個(gè)體反應(yīng)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)調(diào)整。輔助性免疫抑制治療：對(duì)于存在補(bǔ)體自身抗體（如抗CFH抗體）的患者，需聯(lián)合免疫抑制劑（如糖皮質(zhì)激素、利妥昔單抗或霉酚酸酯）以減少抗體產(chǎn)生，增強(qiáng)補(bǔ)體抑制劑的療效。支持性治療優(yōu)化：維持水電解質(zhì)平衡，糾正貧血（必要時(shí)輸注洗滌紅細(xì)胞），控制高血壓（首選ACEI/ARB類(lèi)藥物），并根據(jù)腎功能狀態(tài)調(diào)整藥物劑量，避免腎毒性藥物。補(bǔ)體基因變異監(jiān)測(cè)對(duì)攜帶致病性補(bǔ)體基因變異（如CFH、CFI、MCP突變）的患者，需定期評(píng)估補(bǔ)體活性（如AH50、sC5b-9水平），及時(shí)調(diào)整補(bǔ)體抑制劑劑量以預(yù)防突破性溶血。感染觸發(fā)因素防控尤其關(guān)注呼吸道/消化道感染，建議接種腦膜炎球菌、肺炎球菌及流感疫苗，必要時(shí)預(yù)防性使用抗生素（如青霉素），因感染可激活補(bǔ)體旁路途徑誘發(fā)TMA。妊娠及手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)管理妊娠期需加強(qiáng)補(bǔ)體監(jiān)測(cè)并可能增加抑制劑劑量；手術(shù)前后需評(píng)估血栓/出血風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)臨時(shí)調(diào)整為更高頻率的補(bǔ)體抑制劑給藥。藥物相互作用管理避免使用可能激活補(bǔ)體的藥物（如抗VEGF藥物、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑），同時(shí)注意補(bǔ)體抑制劑與其他免疫調(diào)節(jié)藥物的協(xié)同或拮抗作用。復(fù)發(fā)預(yù)防方法患者監(jiān)測(cè)計(jì)劃至少每3個(gè)月檢測(cè)血常規(guī)（關(guān)注血紅蛋白、血小板）、乳酸脫氫酶（LDH）、血清肌酐、尿蛋白/血尿，以及補(bǔ)體活性（C3、sC5b-9），急性期后第一年需更密集監(jiān)測(cè)。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)定期隨訪每年進(jìn)行腎臟超聲（觀察皮質(zhì)回聲及體積變化）、心臟超聲（評(píng)估左心室功能）及神經(jīng)系統(tǒng)檢查，合并慢性腎病患者需監(jiān)測(cè)甲狀旁腺激素（PTH）及骨密度。終末器官功能評(píng)估對(duì)遺傳性aHUS患者家屬提供補(bǔ)體基因檢測(cè)，指導(dǎo)生育風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；對(duì)育齡期患者討論妊娠可行性及圍產(chǎn)期管理方案?；蜃稍兗凹易搴Y查多學(xué)科共識(shí)建議5.要點(diǎn)三初步實(shí)驗(yàn)室篩查對(duì)于疑似aHUS患者，應(yīng)優(yōu)先進(jìn)行ADAMTS13活性檢測(cè)和志賀毒素水平測(cè)定，以排除血栓性血小板減少性紫癜（TTP）和產(chǎn)志賀毒素大腸埃希菌相關(guān)性溶血尿毒綜合征（STEC-HUS）。要點(diǎn)一要點(diǎn)二補(bǔ)體系統(tǒng)評(píng)估確診或高度懷疑aHUS時(shí)，需全面檢測(cè)補(bǔ)體相關(guān)指標(biāo)，包括血清C3、C4、CFH、CFI、CFB水平，以及sC5b-9、CH50和AH50活性，同時(shí)建議通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)分析MCP表達(dá)情況?；驒z測(cè)與腎活檢對(duì)臨床表現(xiàn)不典型或治療反應(yīng)不佳的患者，推薦進(jìn)行補(bǔ)體基因變異篩查（如CFH、CFI、CFB等）；若需明確腎臟損傷程度，可考慮腎活檢以指導(dǎo)后續(xù)治療決策。要點(diǎn)三診斷流程整合緊急支持治療立即啟動(dòng)血漿置換或輸注（尤其對(duì)CFH抗體陽(yáng)性者），同時(shí)糾正電解質(zhì)紊亂、控制高血壓，必要時(shí)進(jìn)行腎臟替代治療以維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。靶向補(bǔ)體抑制確診后應(yīng)盡早使用抗C5單克隆抗體（如依庫(kù)珠單抗），通過(guò)阻斷終末補(bǔ)體通路抑制微血管血栓形成，治療期間需監(jiān)測(cè)腦膜炎球菌感染風(fēng)險(xiǎn)并預(yù)防性接種疫苗。免疫調(diào)節(jié)治療對(duì)于合并抗CFH自身抗體的患者，需聯(lián)合免疫抑制劑（如利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺）和糖皮質(zhì)激素以降低抗體滴度，同時(shí)持續(xù)監(jiān)測(cè)補(bǔ)體功能恢復(fù)情況。個(gè)體化方案調(diào)整根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果調(diào)整治療策略，例如CFH或CFI突變患者可能需長(zhǎng)期補(bǔ)體抑制，而MCP突變者則可考慮減量或間歇治療，需通過(guò)多學(xué)科討論制定方案。01020304治療算法推薦療效監(jiān)測(cè)指標(biāo)定期檢測(cè)血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、乳酸脫氫酶（LDH）、血肌酐及尿蛋白水平，評(píng)估溶血控制情況和腎功能恢復(fù)程度，每3-6個(gè)月復(fù)查補(bǔ)體活性及相關(guān)抗體。長(zhǎng)期并發(fā)癥管理重點(diǎn)關(guān)注慢性腎臟病進(jìn)展、高血壓及心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)終末期腎病患者需評(píng)估腎移植可行性，移植前需完善補(bǔ)體基因檢測(cè)并制定術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)防方案。生活質(zhì)量干預(yù)建立包括腎病科、血液科、遺傳咨詢和心理支持的多學(xué)科隨訪團(tuán)隊(duì)，提供營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)、疫苗接種計(jì)劃和遺傳咨詢，尤其針對(duì)育齡期患者及攜帶致病基因變異的家族成員。隨訪與評(píng)估結(jié)論與展望6.1234強(qiáng)調(diào)對(duì)TMA患者進(jìn)行ADAMTS13活性和志賀毒素檢測(cè)，以排除TTP和STEC-HUS，為aHUS的早期干預(yù)提供依據(jù)。推薦對(duì)疑似aHUS患者進(jìn)行全面的補(bǔ)體相關(guān)檢測(cè)，包括血清C3、C4、CFH等指標(biāo)，以及補(bǔ)體基因變異篩查，以明確病因。建議在aHUS的診斷和治療過(guò)程中，組建包括腎內(nèi)科、血液科、遺傳學(xué)等多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，以提高診療質(zhì)量和患者預(yù)后。根據(jù)患者的補(bǔ)體檢測(cè)結(jié)果和基因變異情況，制定個(gè)體化的治療方案，優(yōu)先考慮補(bǔ)體靶向治療。早期診斷與鑒別個(gè)體化治療多學(xué)科協(xié)作補(bǔ)體系統(tǒng)評(píng)估核心建議總結(jié)補(bǔ)體調(diào)控機(jī)制深入研究補(bǔ)體系統(tǒng)在aHUS發(fā)病中的具體調(diào)控機(jī)制，探索新的治療靶點(diǎn)，以改善患者預(yù)后?；蛑委煗摿υu(píng)估基因編輯技術(shù)在補(bǔ)體相關(guān)基因突變患者中的應(yīng)用潛力，為根治aHUS提供可能。長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)建立大規(guī)模的aHUS患者長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)庫(kù)，分析補(bǔ)體靶向治療的遠(yuǎn)期療效和安全性。未來(lái)研究方向