肌萎縮側(cè)索硬化免疫微環(huán)境與治療目錄01020304小膠質(zhì)細(xì)胞-巨噬細(xì)胞免疫星形膠質(zhì)細(xì)胞作用T細(xì)胞免疫特征自然殺傷細(xì)胞功能小膠質(zhì)細(xì)胞-巨噬細(xì)胞免疫01”02”03”C9orf72突變影響星形膠質(zhì)細(xì)胞在ALS中的作用Treg在ALS免疫調(diào)控中的角色C9orf72突變影響在ALS中，C9orf72基因的重復(fù)突變會破壞小膠質(zhì)細(xì)胞自噬功能，減弱吞噬能力，并持續(xù)激活NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3和核因子κB通路，釋放促炎因子如IL-6和IL-1β。同時，C9orf72突變的巨噬細(xì)胞表面CD80表達(dá)量升高，與其配體結(jié)合后誘發(fā)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致小鼠運動功能障礙。星形膠質(zhì)細(xì)胞在ALS中具有促炎特征，參與形成促炎型免疫微環(huán)境、產(chǎn)生神經(jīng)毒性、破壞血腦屏障和類淋巴系統(tǒng)。它們通過腺苷脫氨酶表達(dá)下調(diào)導(dǎo)致能量代謝異常，引發(fā)神經(jīng)元死亡；谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白下調(diào)引起谷氨酸積累，導(dǎo)致興奮性毒性；以及嚴(yán)格限制中樞與外周物質(zhì)交換的能力受損，進(jìn)一步加劇了ALS患者的病情。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）在ALS中發(fā)揮著重要的免疫負(fù)反饋調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)，ALS患者脊髓中Treg浸潤量減少，尤其在快速進(jìn)展的患者中更為明顯。然而，較高比例的活化Treg與較好的預(yù)后相關(guān)，是ALS的保護(hù)因素之一。這表明Treg可能在疾病早期通過免疫抑制來調(diào)節(jié)免疫平衡，而在晚期由于免疫調(diào)控失代償導(dǎo)致數(shù)量減少。SOD1G93A小鼠模型中的小膠質(zhì)細(xì)胞激活SOD1G93A小鼠的免疫治療策略SOD1G93A小鼠的免疫微環(huán)境變化在SOD1G93A小鼠模型中，小膠質(zhì)細(xì)胞持續(xù)激活，釋放促炎因子如TNF-α、IL-6和IL-1β，導(dǎo)致運動神經(jīng)元損傷。這種激活狀態(tài)與ALS患者的病理特征相似，提示小膠質(zhì)細(xì)胞在ALS發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用。針對SOD1G93A小鼠模型，研究人員嘗試使用免疫治療策略來改善癥狀。例如，使用那他珠單抗減少外周淋巴細(xì)胞向CNS浸潤，以及使用靶向錯誤折疊的SOD1蛋白的單克隆抗體等。這些策略在臨床前實驗中顯示出潛在的治療效果，為未來的ALS治療提供了新的方向。在SOD1G93A小鼠模型中，觀察到免疫微環(huán)境的變化，包括小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等免疫細(xì)胞的浸潤和功能異常。這些變化共同導(dǎo)致了促炎型免疫微環(huán)境的形成，進(jìn)而加速了運動神經(jīng)元的損傷和疾病的進(jìn)展。對免疫微環(huán)境變化的深入理解有助于開發(fā)更有效的ALS治療方法。SOD1G93A小鼠研究010203浸潤時間爭議關(guān)于ALS中巨噬細(xì)胞是否以及何時從外周浸潤到脊髓免疫微環(huán)境，目前存在爭議。有研究認(rèn)為ALS晚期才會出現(xiàn)浸潤，且數(shù)量有限；但也有觀點認(rèn)為早期即有浸潤。巨噬細(xì)胞浸潤時間ALS患者外周血中的T細(xì)胞亞群在病程中發(fā)生變化，向促炎的Th1/Th17細(xì)胞轉(zhuǎn)變，而抗炎的Th2細(xì)胞減少，這一變化與疾病進(jìn)展和預(yù)后相關(guān)。T細(xì)胞亞群變化研究發(fā)現(xiàn)ALS患者外周血中自然殺傷細(xì)胞數(shù)目增加，其在CNS中通過釋放干擾素-γ和直接接觸神經(jīng)元發(fā)揮促炎和殺傷作用。自然殺傷細(xì)胞作用星形膠質(zhì)細(xì)胞作用010203腺苷脫氨酶下調(diào)在ALS中，星形膠質(zhì)細(xì)胞的腺苷脫氨酶表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致腺苷積累和能量代謝異常，進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)元死亡。腺苷脫氨酶表達(dá)下調(diào)ALS中，星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白的下調(diào)引起內(nèi)環(huán)境中谷氨酸大量積累，導(dǎo)致谷氨酸興奮性毒性，這是ALS神經(jīng)元損傷的重要機(jī)制之一。谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白下調(diào)ALS患者存在免疫系統(tǒng)失調(diào)，主要表現(xiàn)為CNS促炎型免疫微環(huán)境以及外周炎性免疫細(xì)胞向CNS浸潤，最終導(dǎo)致運動神經(jīng)元損傷。免疫微環(huán)境失衡在ALS中，星形膠質(zhì)細(xì)胞的谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境中谷氨酸大量積累，引發(fā)谷氨酸興奮性毒性，這是ALS神經(jīng)元損傷的重要機(jī)制之一。針對ALS免疫微環(huán)境的免疫治療是未來精準(zhǔn)治療的重要方向，部分藥物已展現(xiàn)出良好的安全性和免疫耐受性，有望成為改善ALS病程的有效手段。ALS患者存在免疫系統(tǒng)失調(diào)，主要表現(xiàn)為促炎型免疫微環(huán)境和外周炎性免疫細(xì)胞向CNS浸潤，免疫失衡可能是ALS惡性進(jìn)展的一大原因。谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白下調(diào)免疫治療前景免疫失衡與疾病進(jìn)展谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白下調(diào)血腦屏障功能異常ALS患者存在血腦屏障和腦類淋巴系統(tǒng)功能障礙，這可能是由星形膠質(zhì)細(xì)胞足突上水通道蛋白4免疫反應(yīng)過度活躍以及內(nèi)向整流鉀通道4.1電流密度降低導(dǎo)致。血腦屏障功能障礙M1型小膠質(zhì)細(xì)胞通過分泌TNF-α等炎性因子，誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞向A1型轉(zhuǎn)化，進(jìn)一步影響血腦屏障的完整性和功能。炎性因子影響血腦屏障未來的免疫治療可能通過調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境中的炎性因子和免疫細(xì)胞，間接改善血腦屏障的功能異常，從而為ALS的治療提供新的思路。免疫治療對血腦屏障的潛在影響T細(xì)胞免疫特征010203Th17細(xì)胞是一類具有促炎作用的T細(xì)胞亞群，在ALS中，它們通過分泌大量IL-17A等炎性因子，加劇免疫微環(huán)境的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致運動神經(jīng)元損傷。針對Th17細(xì)胞的治療策略，如使用抗IL-17A抗體等，有望成為調(diào)控ALS免疫微環(huán)境、減輕炎癥反應(yīng)的重要手段，為ALS的免疫治療提供新的方向。在ALS的免疫微環(huán)境中，Th17細(xì)胞不僅自身發(fā)揮促炎作用，還與其他免疫細(xì)胞如小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞等進(jìn)行復(fù)雜的交互，共同影響疾病的進(jìn)程和結(jié)局。Th17細(xì)胞在ALS中的作用Th17細(xì)胞與免疫治療的關(guān)系Th17細(xì)胞與其他免疫細(xì)胞的交互Th17細(xì)胞與炎性反應(yīng)010203研究發(fā)現(xiàn)，ALS患者的外周血與腦脊液中T細(xì)胞亞群分布一致，其中Th1細(xì)胞明顯增加，且干擾素-γ以及Th1細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子Tbx21表達(dá)量增加，這在一定程度上反映了脊髓免疫微環(huán)境中T細(xì)胞的變化。在ALS患者中，Th2細(xì)胞僅在慢性進(jìn)展的ALS患者中增加，且Th2細(xì)胞IL-4分泌量減少，控制其表型的轉(zhuǎn)錄因子GATA結(jié)合蛋白3表達(dá)量也有所下降，這表明Th2細(xì)胞在ALS中的抗炎作用可能受到抑制。ALS患者脊髓中的Treg浸潤量減少，這種減少在快速進(jìn)展的ALS脊髓樣本中更加明顯。盡管并未發(fā)現(xiàn)ALS患者外周血中Treg比例有明顯變化，但較高比例的活化Treg與較好的預(yù)后相關(guān)，是ALS的保護(hù)因素之一。Th1細(xì)胞在ALS中的作用Th2細(xì)胞在ALS中的變化調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）在ALS中的作用CD4+T細(xì)胞亞群分布010203ALS患者脊髓中Treg浸潤量減少，這種減少在快速進(jìn)展的ALS脊髓樣本中更加明顯。較高比例的活化Treg（即具有較強(qiáng)增殖和免疫抑制能力的Treg）與較好的預(yù)后相關(guān)，是ALS的保護(hù)因素之一。使用IL-2c誘導(dǎo)活化Treg可減輕ALS小鼠神經(jīng)炎癥并延長生存期，且Treg/IL-2聯(lián)合治療具有良好的安全性和免疫耐受性。Treg細(xì)胞減少Treg細(xì)胞與預(yù)后關(guān)系Treg細(xì)胞治療潛力Treg細(xì)胞變化自然殺傷細(xì)胞功能ALS患者外周血中性粒細(xì)胞增加自然殺傷細(xì)胞在ALS中的作用免疫細(xì)胞交互影響ALS進(jìn)展研究發(fā)現(xiàn)，ALS患者外周血中性粒細(xì)胞的數(shù)目和比例均有所增加，這提示中性粒細(xì)胞可能在ALS的免疫微環(huán)境中發(fā)揮重要作用。盡管其具體功能和機(jī)制尚不明確，但這一發(fā)現(xiàn)為ALS的免疫治療提供了新的研究方向。自然殺傷細(xì)胞是一類具有免疫殺傷功能的淋巴細(xì)胞。研究顯示，ALS患者外周血中自然殺傷細(xì)胞數(shù)目增加，同時在SOD1G93A小鼠和ALS患者的脊髓中也存在自然殺傷細(xì)胞浸潤。這表明自然殺傷細(xì)胞可能通過釋放干擾素-γ或直接接觸靶細(xì)胞產(chǎn)生免疫殺傷作用，從而參與ALS的免疫微環(huán)境調(diào)控。ALS的免疫微環(huán)境復(fù)雜多樣，各種免疫細(xì)胞之間存在相互作用。例如，M1型小膠質(zhì)細(xì)胞可誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞向促炎表型轉(zhuǎn)化；CD8+T細(xì)胞的浸潤與小膠質(zhì)細(xì)胞密切相關(guān)；而Treg則能通過分泌抗炎因子促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向抗炎表型轉(zhuǎn)化。這些免疫細(xì)胞交互作用共同影響著ALS的疾病進(jìn)展和預(yù)后。外周血數(shù)目增加010203脊髓中浸潤機(jī)制在ALS中，多種免疫細(xì)胞如T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等具有向脊髓浸潤的能力。這些細(xì)胞通過分泌趨化因子或直接接觸靶細(xì)胞產(chǎn)生免疫作用，從而影響運動神經(jīng)元的功能和存活。ALS中免疫細(xì)胞的浸潤機(jī)制ALS患者外周血中的免疫細(xì)胞可通過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，形成促炎型免疫微環(huán)境。這一過程可能涉及多種分子機(jī)制，如趨化因子受體與配體的結(jié)合、免疫細(xì)胞表面分子的相互作用等。外周血免疫細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的遷移途徑ALS中不同免疫細(xì)胞之間存在復(fù)雜的相互作用關(guān)系。例如，小膠質(zhì)細(xì)胞可誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞向促炎表型轉(zhuǎn)化；Treg細(xì)胞通過分泌抗炎因子調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的活性。這些交互作用共同影響ALS的病程和預(yù)后。免疫細(xì)胞交互對ALS病程的影響010203ALS與小膠質(zhì)細(xì)胞-巨噬細(xì)胞免疫ALS與T細(xì)胞免疫ALS與自然殺傷細(xì)胞在ALS的免疫微環(huán)境中，小膠質(zhì)細(xì)胞總體表現(xiàn)為M1型激活狀態(tài)，具有促炎作用。巨噬細(xì)胞也可能浸潤至脊髓，然而關(guān)于浸潤的時間、數(shù)量、方式以及對ALS的中樞免疫的影響，目前尚存在爭議。在ALS中，外周血T細(xì)胞具有向脊髓浸潤的能力。在ALS早期，主要為Th2細(xì)胞和Treg等具有免疫抑制性的細(xì)胞先浸潤，隨著疾病進(jìn)展，具有促炎表型的Th1細(xì)胞、Th17細(xì)胞和CD8