2025ESPE立場聲明：兒科患者ICIs治療的內(nèi)分泌不良狀況解讀兒科免疫治療內(nèi)分泌管理指南目錄第一章第二章第三章聲明概要病理機制基礎(chǔ)甲狀腺功能障礙目錄第四章第五章第六章垂體功能異常腎上腺與糖代謝異常臨床管理路徑聲明概要1.ESPE核心立場概述本立場聲明基于最新臨床研究數(shù)據(jù)和專家共識，強調(diào)免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療兒科患者時需優(yōu)先監(jiān)測內(nèi)分泌功能，尤其是垂體、甲狀腺和腎上腺軸。循證醫(yī)學基礎(chǔ)建議腫瘤科、內(nèi)分泌科和兒科醫(yī)生聯(lián)合管理，制定個體化監(jiān)測方案，確保早期識別和處理激素異常（如甲狀腺炎、垂體炎）。多學科協(xié)作根據(jù)ICIs類型（如PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑）和患者基礎(chǔ)疾?。ㄈ缱陨砻庖卟∈罚﹦澐指唢L險人群，實施差異化篩查頻率。風險分層策略臨床醫(yī)生群體主要面向兒科內(nèi)分泌醫(yī)生、兒童腫瘤科醫(yī)生及初級保健醫(yī)師，提供ICIs相關(guān)內(nèi)分泌不良反應(yīng)的診療框架?；颊吒采w范圍適用于18歲以下接受ICIs治療的實體瘤或血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，不涵蓋成人或非腫瘤適應(yīng)癥（如自身免疫性疾病）。地域適用性聲明內(nèi)容兼顧全球醫(yī)療資源差異，高收入國家推薦高頻監(jiān)測（如每4周激素檢測），中低收入國家可簡化流程（如癥狀觸發(fā)式檢測）。特殊人群補充針對青春期患者、合并遺傳性內(nèi)分泌疾?。ㄈ缍喟l(fā)性內(nèi)分泌腺瘤?。┱?，需額外考慮性腺軸和生長激素評估。目標受眾與適用范圍關(guān)鍵術(shù)語定義說明免疫相關(guān)內(nèi)分泌不良反應(yīng)（irEAEs）：特指ICIs引發(fā)的器官特異性自身免疫損傷，如甲狀腺功能亢進/減退、1型糖尿病、垂體功能低下，需與腫瘤進展或感染鑒別。時間窗概念：定義“早期”（ICIs啟動后12周內(nèi)）和“遲發(fā)”（12周后）內(nèi)分泌事件，前者以甲狀腺炎為主，后者多見垂體炎。生化與臨床診斷標準：明確激素異常閾值（如晨皮質(zhì)醇<3μg/dL提示腎上腺危象），強調(diào)聯(lián)合抗體檢測（如抗TPO抗體）和影像學（垂體MRI）的綜合評估。病理機制基礎(chǔ)2.ICIs作用機理簡述ICIs通過靶向PD-1/PD-L1或CTLA-4通路解除T細胞抑制，增強抗腫瘤免疫應(yīng)答。這種機制可能打破外周免疫耐受，導(dǎo)致自身免疫樣反應(yīng)。免疫檢查點阻斷治療過程中過度激活的T細胞可能攻擊正常內(nèi)分泌組織，特別是垂體和甲狀腺等富含免疫檢查點的器官，引發(fā)器官特異性炎癥反應(yīng)。免疫穩(wěn)態(tài)失衡垂體炎病理過程ICIs誘發(fā)抗垂體抗體產(chǎn)生，導(dǎo)致促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)和促甲狀腺激素(TSH)細胞損傷。典型表現(xiàn)為中樞性腎上腺功能減退和甲狀腺功能異常的三階段發(fā)展模式。甲狀腺破壞機制細胞毒性T細胞浸潤甲狀腺濾泡，呈現(xiàn)從短暫甲狀腺毒癥到永久性甲減的演變特征。約25%兒科患者會出現(xiàn)甲狀腺超聲異?；芈暩淖?。胰島β細胞攻擊CTLA-4抑制劑尤其易誘發(fā)抗GAD65抗體陽性糖尿病，病理可見胰島內(nèi)CD8+T細胞浸潤和胰島素分泌顆粒減少。010203內(nèi)分泌不良反應(yīng)觸發(fā)機制生長軸監(jiān)測指標血清IGF-1和生長激素激發(fā)試驗異?？稍缬谂R床癥狀出現(xiàn)，兒童生長速度減緩是獨特預(yù)警信號。性腺功能標記物青春期前兒童需重點關(guān)注LH/FSH基礎(chǔ)值，而Tanner分期≥2患兒應(yīng)監(jiān)測睪酮/雌二醇水平動態(tài)變化。兒童特異性生物標志物甲狀腺功能障礙3.甲狀腺炎典型表現(xiàn)表現(xiàn)為甲狀腺區(qū)域突發(fā)性疼痛、壓痛，可放射至耳部或下頜，常伴發(fā)熱、乏力等全身炎癥反應(yīng)，需與亞急性甲狀腺炎鑒別。疼痛性甲狀腺腫大早期可能出現(xiàn)短暫性甲亢（如心悸、多汗），后期可發(fā)展為甲減（如乏力、畏寒），動態(tài)監(jiān)測TSH、FT4水平至關(guān)重要。甲狀腺功能波動抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）和抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）在自身免疫性甲狀腺炎中顯著升高，而病毒性甲狀腺炎通常陰性?？贵w陽性率差異核心指標聯(lián)動性：TSH與FT3/FT4呈負反饋關(guān)系，TSH異常需結(jié)合游離激素水平判斷甲亢/甲減類型。游離激素優(yōu)先級：FT3/FT4不受血漿蛋白影響，比TT3/TT4更能準確反映甲狀腺實際功能狀態(tài)。甲亢診斷特征：典型甲亢表現(xiàn)為TSH↓+FT3/FT4↑，TT3/TT4同步升高但受結(jié)合蛋白濃度干擾。甲減鑒別要點：原發(fā)性甲減TSH↑+FT4↓，中樞性甲減則TSH↓/正常+FT4↓，需結(jié)合垂體功能評估。檢測方法差異：各實驗室正常范圍波動源于檢測體系不同，縱向監(jiān)測應(yīng)固定檢測機構(gòu)保證可比性。特殊人群考量：老年人TSH上限可放寬至6-8mIU/L，妊娠期需采用trimester-specific參考范圍。指標名稱正常范圍臨床意義TSH0.3-4.5mIU/L反映甲狀腺功能敏感指標，升高提示甲減，降低提示甲亢。FT33.1-6.8pmol/L直接參與代謝調(diào)節(jié)，升高見于甲亢，降低見于甲減或嚴重全身性疾病。FT410-23pmol/L維持生理功能關(guān)鍵指標，增高提示甲亢，降低多與甲減相關(guān)。TT31.2-3.4nmol/L反映甲狀腺激素總量，甲亢時顯著升高，甲減時可能降低。TT460-150nmol/L甲狀腺分泌主要激素，水平變化直接關(guān)聯(lián)甲狀腺功能狀態(tài)。功能評估指標解析激素替代治療方案左甲狀腺素劑量調(diào)整：兒童起始劑量為1.6-2.0μg/kg/d，青春期前劑量需求較高；治療目標為TSH維持在0.5-2.5mIU/L，F(xiàn)T4在正常范圍中上限。合并腎上腺功能不全的序貫治療：需先補充糖皮質(zhì)激素（如氫化可的松），再逐步啟動甲狀腺素替代，避免腎上腺危象。過渡期監(jiān)測策略：亞急性甲狀腺炎恢復(fù)期每4-6周復(fù)查TSH/FT4，直至功能穩(wěn)定；永久性甲減患者需終身隨訪，每年至少1次全面評估。垂體功能異常4.臨床表現(xiàn)包括頭痛、視力障礙、疲勞等非特異性癥狀，需結(jié)合影像學檢查確認垂體腫大或異常增強信號。激素檢測評估垂體前葉激素（ACTH、TSH、FSH/LH、GH）及靶腺激素（皮質(zhì)醇、游離T4、性激素、IGF-1）水平，明確功能減退類型。影像學特征MRI顯示垂體柄增粗或垂體異常強化，需與腫瘤或感染性病變鑒別。動態(tài)試驗如胰島素耐量試驗（ITT）或促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）刺激試驗，用于評估垂體儲備功能。垂體炎診斷標準高危癥狀識別持續(xù)低血壓、嚴重乏力、惡心嘔吐、低鈉血癥等提示腎上腺功能不全急性發(fā)作。激素替代監(jiān)測強調(diào)糖皮質(zhì)激素（如氫化可的松）的應(yīng)激劑量調(diào)整，尤其在感染或手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)下?；颊呓逃嘤?xùn)家屬及患兒識別早期癥狀（如色素沉著加重、體重下降），并掌握緊急注射糖皮質(zhì)激素的方法。腎上腺危象預(yù)警IGF-1顯著提升:rhGH治療后血清IGF-1水平增長67.2%（85.3→142.6μg/L），證實GH-IGF-1軸功能有效激活。維生素D協(xié)同改善:25(OH)D水平提升19.8%（18.7→22.4ng/ml），表明rhGH治療可能通過骨代謝調(diào)節(jié)間接影響維生素D代謝。生物標志物相關(guān)性:IGF-1與25(OH)D水平變化呈正相關(guān)（r=0.62，p<0.01），提示聯(lián)合監(jiān)測對治療效果評估具有臨床價值。生長軸影響評估腎上腺與糖代謝異常5.危及生命的潛在風險ICIs可能誘發(fā)抗腎上腺抗體產(chǎn)生或直接破壞腎上腺皮質(zhì)細胞，導(dǎo)致急性腎上腺危象，表現(xiàn)為頑固性低血壓、低鈉血癥和高鉀血癥，需緊急氫化可的松替代治療。隱匿性發(fā)病特征約60%病例初期僅表現(xiàn)為非特異性疲勞、食欲減退或體重下降，易被誤診為腫瘤進展或化療副作用，需通過晨間皮質(zhì)醇和ACTH水平動態(tài)監(jiān)測實現(xiàn)早期識別。長期激素替代必要性確診患者需終身接受糖皮質(zhì)激素（如氫化可的松）和鹽皮質(zhì)激素（如氟氫可的松）聯(lián)合替代，并制定應(yīng)激劑量調(diào)整方案以應(yīng)對感染或手術(shù)等突發(fā)狀況。原發(fā)性腎上腺功能不全快速進展的β細胞衰竭72%患者在3周內(nèi)從正常血糖發(fā)展為酮癥酸中毒，特征性表現(xiàn)為HbA1c與血糖水平分離現(xiàn)象（HbA1c正常但血糖顯著升高）。免疫標志物檢測價值建議篩查GAD65、IA-2抗體以鑒別ICI誘導(dǎo)型糖尿病，但約40%患者抗體陰性，需依賴臨床病史和C肽水平判斷。個體化胰島素方案推薦基礎(chǔ)-餐時胰島素類似物聯(lián)合動態(tài)血糖監(jiān)測（CGM），尤其關(guān)注夜間低血糖風險，因部分患者同時存在垂體炎導(dǎo)致的生長激素缺乏。胰島素依賴性糖尿病低鈉血癥與SIADH下丘腦-垂體軸損傷可導(dǎo)致抗利尿激素分泌異常綜合征（SIADH），需嚴格區(qū)分于腎上腺功能不全引起的低鈉，前者尿滲透壓>100mOsm/kg且血容量正常。治療首選限水（800-1000mL/日），嚴重病例（血鈉<120mmol/L）需使用3%高滲鹽水聯(lián)合托伐普坦靶向阻斷V2受體。高鈣血癥與甲狀旁腺功能紊亂ICI可能引發(fā)甲狀旁腺激素（PTH）相關(guān)蛋白介導(dǎo)的高鈣血癥，需檢測PTHrP水平并與骨轉(zhuǎn)移所致高鈣鑒別，二磷酸鹽和地諾單抗為一線治療藥物。罕見病例報道PD-1抑制劑導(dǎo)致甲狀旁腺功能減退，表現(xiàn)為低鈣血癥、高磷血癥和PTH水平降低，需補充鈣劑及活性維生素D類似物。電解質(zhì)失衡管理臨床管理路徑6.內(nèi)分泌科與腫瘤科協(xié)同診療建立聯(lián)合診療團隊，定期開展病例討論，確保ICIs治療期間內(nèi)分泌異常的早期識別與干預(yù)，制定個體化治療方案。兒科專科護士的關(guān)鍵角色負責日常監(jiān)測患兒生命體征、激素水平變化及藥物不良反應(yīng)，作為醫(yī)患溝通的橋梁，及時反饋異常情況至核心醫(yī)療團隊。多學科協(xié)作機制動態(tài)監(jiān)測時間節(jié)點治療前需完成甲狀腺功能（FT3/FT4/TSH）、皮質(zhì)醇、ACTH及生長激素的全面檢測，建立個體化參考基線?；€評估階段治療后第1、3、6周重點篩查甲狀腺炎和垂體炎標志物，每周檢測電解質(zhì)以評估腎上腺功能。治療初期密集監(jiān)測每3個月復(fù)查激素水平，尤其關(guān)注生長遲緩、青春期發(fā)育異常等遲發(fā)性內(nèi)分泌病變。長期隨訪階段VS指導(dǎo)家長掌握低血糖（冷汗、震顫）、腎上腺危象（嘔吐、低血壓）等急癥的識別方法，并配備