2025年(生物統(tǒng)計設計工程師)生物統(tǒng)計設計工程試題及答案一、單選題（每題1分，共30分）1.在Ⅲ期確證性臨床試驗中，若主要終點為二分類變量，且預期試驗組成功率58%，對照組45%，采用雙側(cè)檢驗α=0.05，power=90%，則采用Pearsonχ2檢驗所需樣本量（每組）最接近A.180?B.220?C.260?D.300?E.340答案：C2.某適應性試驗采用響應自適應隨機化，若當前已入組120例，其中A組有效率為0.65，B組為0.55，則根據(jù)Neyman分配原則，下一例患者分配到A組的概率為A.0.50?B.0.54?C.0.60?D.0.65?E.0.70答案：B3.在群體藥代動力學（PopPK）模型中，若診斷圖顯示條件加權(quán)殘差（CWRES）隨時間呈系統(tǒng)性弓形，則首要考慮的模型修正策略為A.增加滯后效應?B.引入非線性清除?C.加入?yún)f(xié)變量體重?D.改用微分方程數(shù)值解?E.重新估算隨機效應分布答案：B4.若生存分析中采用Cox模型，比例風險假設檢驗p=0.02，則下一步最合理的處理是A.直接報告結(jié)果?B.采用分層Cox?C.加入時依協(xié)變量?D.改用參數(shù)模型?E.擴大樣本量答案：C5.對多重性進行調(diào)整時，若試驗含3個劑量組與1個對照組，主要終點1個，關(guān)鍵次要終點2個，采用固定順序檢驗策略，則總Ⅰ類錯誤控制水平為A.0.05?B.0.025?C.0.01?D.0.05×3?E.0.05×2答案：A6.在Bayesian早期劑量探索中，若采用BLRM模型，骨架概率0.20，當前劑量DLT率為0/6，則后驗DLT概率（Beta(0.5,0.5)先驗）的均值為A.0.08?B.0.10?C.0.12?D.0.14?E.0.16答案：A7.若隨機化方案采用分層區(qū)組，層因子為性別（2水平）與年齡（≥65/<65），區(qū)組大小為4，則最大可能的不同隨機化序列數(shù)為A.12?B.24?C.36?D.48?E.64答案：B8.在交叉設計生物等效性試驗中，若T/R幾何均值比為1.08，90%CI為0.98–1.19，則結(jié)論為A.等效?B.不等效?C.需擴大樣本?D.需改用平行設計?E.需log轉(zhuǎn)換再算答案：B9.若使用East?軟件進行適應性樣本量重估，基于CP（conditionalpower）=0.65，則推薦增加樣本量比例最接近A.0%?B.10%?C.25%?D.50%?E.100%答案：D10.在多重插補（m=20）后，若點估計=2.15，組間方差B=0.12，組內(nèi)方差W=0.08，則Rubin’s方差估計為A.0.086?B.0.094?C.0.102?D.0.110?E.0.118答案：C11.若使用SASPROCMIXED擬合隨機系數(shù)模型，隨機效應協(xié)方差結(jié)構(gòu)選擇UN，收斂警告出現(xiàn)，則優(yōu)先嘗試A.改用VC?B.增加初始值?C.簡化隨機效應?D.改用REML?E.增加迭代次數(shù)答案：C12.在疫苗免疫原性非劣效試驗中，若界值取log100.5，則原假設為A.μT–μC≤–0.5?B.μT–μC≥0.5?C.μT–μC≤0.5?D.μT–μC≥–0.5?E.μT/μC≤0.5答案：A13.若使用Rpackage“survminer”繪制Kaplan–Meier，欲在圖中標注風險表，應調(diào)用的參數(shù)為A.risk.table=TRUE?B.pval=TRUE?C.=TRUE?D.surv.median.line=TRUE?E.cumevents=TRUE答案：A14.在FDA推薦的BE“兩序列四周期”設計中，若受試者第2周期脫落，則統(tǒng)計分析應A.剔除該受試者?B.僅使用第1周期?C.采用混合效應模型?D.采用LOCF?E.采用多重插補答案：C15.若使用非參數(shù)Superioritytestfornetclinicalbenefit（winratio），定義優(yōu)先順序為死亡→心?！渲?，則下列患者對中可計為“win”的是A.A死亡，B卒中?B.A心梗，B死亡?C.A卒中，B心梗?D.A存活，B死亡?E.A死亡，B存活答案：D16.在多重比較Gatekeeping策略中，若family1拒絕后family2方可檢驗，則該結(jié)構(gòu)稱為A.Parallel?B.Serial?C.Tree?D.Fallback?E.Holm答案：B17.若使用East?計算適應性enrichment設計，預設定αspendingfunction為OF，則其形狀參數(shù)為A.0?B.0.5?C.1?D.2?E.3答案：C18.若使用SASPROCMCMC進行BayesianLogistic回歸，需指定prior，則下列代碼正確的是A.priorintercept~normal(0,var=1000);B.priorintercept~n(0,sd=1000);C.priorintercept~normal(mean=0,prec=0.001);D.priorintercept~uniform(1000,1000);E.priorintercept~t(0,1000);答案：C19.在群體PK/PD聯(lián)合模型中，若PD基線值引入隨機效應，則其分布通常假設為A.正態(tài)?B.對數(shù)正態(tài)?C.Beta?D.Gamma?E.Poisson答案：B20.若使用R語言lme4包擬合GLMM，出現(xiàn)“singularfit”警告，則首要檢查A.固定效應共線性?B.隨機效應方差為零?C.數(shù)據(jù)不平衡?D.鏈接函數(shù)錯誤?E.樣本量不足答案：B21.若使用conditionalpower進行期中分析，當前信息分數(shù)t=0.5，觀察Z=2.0，原假設下Z_{1α/2}=1.96，則CP最接近A.0.50?B.0.60?C.0.70?D.0.80?E.0.90答案：D22.在腫瘤免疫治療OS分析中，若存在長期存活平臺，則最適合的參數(shù)生存模型為A.Exponential?B.Weibull?C.Lognormal?D.Loglogistic?E.GeneralizedGamma答案：D23.若使用多重插補，對連續(xù)變量采用PredictiveMeanMatching，m=10，則下列說法正確的是A.必須正態(tài)假設?B.可保持原始數(shù)據(jù)分布?C.僅適用于MCAR?D.不能處理交互?E.必須完全貝葉斯答案：B24.在適應性劑量發(fā)現(xiàn)中，若采用mTPI設計，targetDLT=0.30，當前劑量DLT=2/6，則下一步?jīng)Q策為A.降級?B.維持?C.升級?D.選為目標?E.早期停止答案：A25.若使用SASPROCPOWER計算兩均值比較，指定stddev=12，meandiff=5，power=0.90，則每組樣本量最接近A.50?B.60?C.70?D.80?E.90答案：D26.在Bayesianhierarchical模型中，若使用INLA估計，則其優(yōu)勢為A.無需先驗?B.計算速度快?C.必須MCMC?D.僅適用于線性?E.不能得后驗預測答案：B27.若使用winratio分析，定義“tie”為A.兩人均死亡?B.兩人均存活且無事件?C.兩人事件相同?D.隨訪時間相同?E.年齡相同答案：C28.在交叉設計BE中，若出現(xiàn)序列×周期交互，則首選A.僅分析第1周期?B.改用平行?C.增加樣本?D.重新隨機化?E.忽略答案：A29.若使用Rpackage“brms”擬合BayesianCox模型，需指定family為A.gaussian?B.bernoulli?C.poisson?D.cumulative?E.survival答案：E30.在FDA推薦的BE“RSABE”中，高變異藥物參照縮放標準，σw0取A.0.10?B.0.15?C.0.20?D.0.25?E.0.30答案：D二、多選題（每題2分，共20分）31.下列屬于控制Ⅰ類錯誤的常用方法有A.Bonferroni?B.Holm?C.Hochberg?D.Benjamini–Hochberg?E.Dunnett答案：ABCDE32.在PopPK模型評價中，可用于診斷隨機效應分布的圖包括A.QQplotofETAs?B.HistogramofETAs?C.VPC?D.NPDE?E.dOFVvscovariate答案：ABCD33.若使用BayesianLogistic回歸，需評估收斂，可查看A.R??B.n_eff?C.traceplot?D.autocorr?E.WAIC答案：ABCD34.在腫瘤籃式試驗中，若采用Bayesianhierarchicalborrowing，其優(yōu)點包括A.減少樣本量?B.信息借用?C.控制Ⅰ類錯誤?D.自動分層?E.無需先驗答案：ABC35.若使用East?進行群序設計，可支持的邊界方法有A.O’Brien–Fleming?B.Pocock?C.Wang–Tsiatis?D.Haybittle–Peto?E.Powerfamily答案：ABCDE36.在多重插補分析中，需報告的統(tǒng)計量包括A.合并點估計?B.合并標準誤?C.相對增加方差?D.缺失比例?E.自由度答案：ABCDE37.若使用R語言survcomp包計算Cindex，可處理的模型包括A.Coxph?B.rfsrc?C.glm?D.randomForestSRC?E.coxph.wtd答案：ABDE38.在適應性平臺試驗中，下列屬于統(tǒng)計挑戰(zhàn)的有A.控制Ⅰ類錯誤?B.不同藥物間typeI競爭?C.非同期對照偏倚?D.監(jiān)管溝通?E.供應鏈答案：ABCD39.若使用SASPROCGLIMMIX擬合二項數(shù)據(jù)，可指定的鏈接函數(shù)有A.logit?B.probit?C.cloglog?D.log?E.identity答案：ABCDE40.在Bayesian劑量探索中，若采用EWOC原則，需設定的參數(shù)包括A.目標DLT概率?B.可行性邊界?C.先驗樣本量?D.最大劑量?E.最小劑量答案：ABCDE三、計算與推導題（共30分）41.（8分）某Ⅲ期試驗主要終點為連續(xù)變量，假設對照組均值μC=5，試驗組μT=6，共同標準差σ=3，擬采用兩獨立t檢驗，雙側(cè)α=0.05，power=90%。(1)計算每組所需樣本量；(2)若采用協(xié)方差分析（ANCOVA），基線相關(guān)系數(shù)ρ=0.5，求樣本量節(jié)省比例。解：(1)δ=1，σ=3，效應量=1/3≈0.333，查表或軟件得n=190（每組）。(2)ANCOVA方差縮減因子=(1–ρ2)=0.75，故新樣本量n=190×0.75≈143，節(jié)省比例=(190–143)/190≈24.7%。答案：(1)190；(2)24.7%42.（8分）在腫瘤劑量探索中，采用BLRM模型，骨架DLT概率為(0.10,0.20,0.30,0.45,0.60)，先驗為Beta(0.5,0.5)，當前數(shù)據(jù)：劑量水平12345DLT事件01254受試者66664(1)計算各劑量后驗DLT概率均值；(2)若目標DLT=0.30，EWOC可行性邊界0.25，推薦下一例患者分配劑量。解：(1)后驗均值=(r+0.5)/(n+1)Level1:0.5/7≈0.071Level2:1.5/7≈0.214Level3:2.5/7≈0.357Level4:5.5/7≈0.786Level5:4.5/5=0.900(2)可行劑量需P(DLT>0.30)<0.25，計算Level2后驗P=0.214，且P(DLT>0.30)=1pbeta(0.30,1.5,5.5)=0.19<0.25，Level3為0.57>0.25，故僅Level2可行。答案：(1)0.071,0.214,0.357,0.786,0.900；(2)Level243.（8分）某交叉BE試驗，兩序列四周期，受試者24例，藥代參數(shù)Cmax對數(shù)轉(zhuǎn)換后方差分析結(jié)果：來源?DF?SS?MS?F?p序列?1?0.022?0.022?0.28?0.60受試者(序列)?22?1.758?0.080?—?—周期?3?0.135?0.045?0.56?0.64制劑?1?0.012?0.012?0.15?0.70誤差?66?5.346?0.081?—?—(1)計算MSE與σ2w；(2)計算T/R幾何均值比90%CI；(3)若BE界值0.80–1.25，給出結(jié)論。解：(1)MSE=0.081，σ2w=MSE/2=0.0405(2)最小二乘均值差=√(0.012/24)=0.022，SE=√(0.081×(1/24+1/24))=0.082，t0.95,66=1.67，差值90%CI=0.022±1.67×0.082=(–0.115,0.159)，指數(shù)化得(0.89,1.17)(3)0.89–1.17完全落在0.80–1.25內(nèi)，故等效。答案：(1)0.081,0.0405；(2)0.89–1.17；(3)等效44.（6分）在群序設計中，采用O’Brien–Fleming邊界，計劃最大樣本量400，期中分析信息分數(shù)t=0.5，Z值=2.5，α=0.025（單側(cè)），查表得邊界Z=2.96，條件Power公式：CP(δ)=1–Φ[(Z_{1α}–Z√t)/√(1–t)–δ√(n(1–t))]若觀察效應量δ?=0.2，求條件power，并判斷是否建議增加樣本。解：Z_{1α}=1.96，Z=2.5，t=0.5，n=400，CP=1–Φ[(1.96–2.5×√0.5)/√0.5–0.2×√(400×0.5)]=1–Φ[(1.96–1.77)/0.707–0.2×14.14]=1–Φ[0.27–2.83]=1–Φ(–2.56)=0.995CP≈99.5%，遠高于常規(guī)80%，無需增加樣本。答案：CP≈99.5%，不建議增加四、綜合設計題（共20分）45.某跨國藥企計劃開發(fā)一款新型JAK抑制劑用于中重度特應性皮炎，擬開展Ⅱ/Ⅲ期無縫適應性平臺試驗，主要終點為EASI75（二分類），關(guān)鍵次要終點為PPNRS≥4分改善（連續(xù)）。需考慮多劑量、多背景治療、潛在生物標志物亞群。請完成以下設計要點：(1)統(tǒng)計假設與Ⅰ類錯誤控制策略（4分）原假設：H0:OR≤1（試驗組vs安慰劑），采用多重比較并行Gatekeeping：先檢驗主要終點高劑量，若p<0.025則依次檢驗低劑量；主要終點成功后檢驗關(guān)鍵次要，采用固定序列?？偊?0.025（單側(cè)），通過群序O’Brien–F