早期結直腸癌的淋巴結轉移風險評估體系的現狀及研究進展2026隨著人們生活水平的提高以及生活方式的改變，我國結直腸癌的發(fā)病率日漸增高，已躍居我國惡性腫瘤發(fā)病率第2位（29.51/10萬），死亡率第4位（14.14/10萬）。隨著結直腸癌早診早治觀念的深入人心以及電子結腸鏡等檢查手段的逐漸普及，早期結直腸腫瘤（包括進展期腺瘤與早期結直腸癌）的檢出率明顯升高。其中，進展期腺瘤是指腫瘤直徑>10mm或含有絨毛狀成分或有高級別上皮內瘤變的良性腺瘤，而早期結直腸癌是指癌細胞穿透黏膜肌層浸潤至黏膜下層（T1期），但尚未累及固有肌層的惡性腫瘤。由于被認為無惡性轉移潛能，前者僅接受結腸鏡下或經肛門局部切除便可達到根治效果；而早期結直腸癌由于浸潤至黏膜下層，有8%~12%的患者存在術前常規(guī)影像學檢查無法發(fā)現的局部淋巴結轉移。因此，為達到根治效果，需對該部分患者追加補救性根治手術。如何篩選高淋巴結轉移風險的患者進行補救性根治手術成為早期結直腸癌的診療難點問題。在臨床實踐中，主要通過觀察內鏡治療或經肛門局部切除術后病理標本中有無“高危因素”來判斷是否具有補救性根治手術指征。目前，常規(guī)用于指導臨床實踐的高危因素主要有以下6個：腫瘤分化差、腫瘤侵犯脈管、黏膜下層深度浸潤、高級別腫瘤出芽、切緣陽性以及腫瘤標本破碎；若患者標本中發(fā)現上述高危因素之一，建議行補救性根治術。即使如此，仍有較大部分患者將接受不必要的根治手術。曾有研究者統(tǒng)計，含有高危因素的早期癌患者占總體早期結直腸癌的70%~80%，因此，考慮到僅約10%患者存在真正的淋巴結轉移，仍然有超過60%患者接受了過度治療。目前尚未找到能夠區(qū)分高危早期結直腸癌患者淋巴結轉移的有效指標或風險模型，且已有的淋巴結轉移高危因素仍存在諸多爭議之處。因此，本文回顧了關于早期結直腸癌淋巴結轉移風險評估系統(tǒng)的最新文獻報道，就目前的最新進展進行綜述，以期為該方面臨床研究提供方向。一、傳統(tǒng)病理學高危因素的價值及爭議目前已納入指南的傳統(tǒng)病理學高危因素可進一步分為兩大亞組。首先，第一組高危因素被報道與潛在的淋巴結轉移風險相關，主要包括腫瘤分化差、脈管侵犯、高級別腫瘤出芽以及黏膜下層深度浸潤，而其余高危因素（標本破碎、切緣陽性）則與腫瘤非R0切除相關。本文將主要討論前者。1.腫瘤分化差：腫瘤的分化程度是指腫瘤組織在形態(tài)和功能上與正常組織的相似程度。腫瘤的組織形態(tài)和功能越是接近于其來源的正常組織，其分化程度越高；與正常組織相似性越小，則分化程度越低。在目前的臨床實踐中，可通過組織學分級或組織學分型兩種方法描述腫瘤的分化程度：組織學分級主要依據其分化程度由高至低分別定義為1~4級；而組織學分型則將腺癌分為高分化、中分化以及低分化腺癌；其中1~2級對應高、中分化腺癌，而3~4級則對應低分化腺癌。在20世紀末，早期結直腸癌的分化程度與淋巴結轉移風險之間的相關性已受到關注。Tanaka等回顧了共177例接受根治性手術的T1期結直腸癌患者的病理標本，總體淋巴結轉移率為12%（21/177），根據腫瘤在黏膜下層浸潤部分的分化程度，將患者分為高分化組（welldifferentiated，W）、中分化組（moderatelydifferentiated，M）以及低分化組（poorlydifferentiated，Por），并將M組進一步區(qū)分為中-高分化組（moderately-well，Mw）以及中-低分化組（moderately-poorly，Mp），統(tǒng)計上述分組中淋巴結轉移數目發(fā)現，Por及Mp組中淋巴結轉移風險顯著高于W及Mw組（67%和37%比4%和14%）。當擴大樣本量至470例患者并納入黏液腺癌（mucinous，Muc）這一特殊病理類型后，該作者同樣發(fā)現，分化程度差（Mp、Por、Muc）是結直腸早期癌發(fā)生淋巴結轉移的獨立危險因素。最近，一項Meta分析納入了41項研究共27307例T1期結直腸癌患者的淋巴結轉移資料，發(fā)現分化程度差的患者發(fā)生淋巴結轉移的風險是未出現該高危因素的3.61倍（OR=3.61，95%CI：2.82~4.64）。2.侵犯脈管：類似于“分化程度差”，腫瘤侵犯脈管也早被證實是一項經典的結直腸癌不良預后的獨立危險因素。Yamamoto等回顧分析1970—2001年301例接受結直腸癌根治術的早期結直腸癌患者的病理資料，結果顯示：總體標本中淋巴結陽性率為6.3%（19/301），而且侵犯脈管是淋巴結轉移的獨立危險因素。2019年日本一項單中心、回顧性研究分析了849例T1期結直腸癌患者的病理標本以及其局部淋巴結轉移情況，確認侵犯脈管是局部淋巴結轉移的獨立危險因素（OR=8.09，95%CI：3.84~17.10）。為了進一步提高“侵犯脈管”對于檢出淋巴結轉移的提示意義，部分研究者探討了針對特定分子標記（例如淋巴管內皮細胞表面的D2-40抗原等）的免疫組織化學染色的潛在應用價值，發(fā)現相比于傳統(tǒng)的蘇木精-伊紅染色檢測“侵犯脈管”陽性，D2-40免疫組織化學染色呈陽性更加提示顯著的淋巴結轉移風險（分別為OR=6.048，95%CI：1.360~26.890；OR=2.664，95%CI：0.381~18.614）。3.高級別腫瘤出芽：在浸潤性癌的浸潤側前沿，間質內散在的≤4個腫瘤細胞的細胞簇被定義為腫瘤出芽。臨床實踐中，依據中國臨床腫瘤學會（CSCO）結直腸癌診療指南，腫瘤出芽分級為3級，具體方法為：在20倍目鏡（0.785mm）下選定一個熱點區(qū)域進行出瘤芽計數：0~4個為低級別，5~9個為中級別，>10個為高級別。在進展期結直腸癌中，與“分化程度差”“侵犯脈管”相類似，“高級別腫瘤出芽”已被證實是一項導致患者不良預后的獨立危險因素。Ueno等研究發(fā)現，在Ⅱ期直腸癌中，伴有高級別腫瘤出芽特征的高危Ⅱ期患者五年生存率顯著更差（59.4%比80.2%）。而在早期結直腸癌患者人群中，同樣有研究證實其在預測局部淋巴結轉移風險的價值。Okamura等回顧分析了共265例接受根治性手術的T1期結直腸癌患者資料，結果顯示：其總體局部淋巴結轉移率為11.3%，高級別腫瘤出芽是淋巴結轉移的獨立危險因素（OR=4.91，95%CI：1.64~14.66）。4.黏膜下層深度浸潤：相比于前述3種高危因素，作為一個較“弱”的因素，關于“黏膜下層深度浸潤是否是早期結直腸癌局部淋巴結轉移的獨立危險因素”，始終處在深刻的學術討論中，常有大樣本的回顧性數據提出相左，甚至截然相反的結論。盡管如此，日本結直腸癌學會（JSCCR）結直腸癌指南、美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）直腸癌指南以及歐洲腫瘤內科學會（ESMO）直腸癌指南，均納入“黏膜下層深度浸潤”作為T1期惡性腫瘤行補救性手術的指征。目前，應用于指導早期結直腸癌黏膜下浸潤深度的評估模型主要是Haggitt分型以及Kikuchi-SM系統(tǒng)，推薦分別應用于有蒂（pedunculated）及無蒂（sessile）息肉的風險評估。1985年，Haggitt等通過分析129例T1期結直腸癌患者的臨床病理及預后信息提出Haggitt分期系統(tǒng)，在有蒂惡性息肉中，根據癌組織浸潤至息肉頭部（head）、頸部（neck）、蒂部（stalk）以及基底部（belowthestalk）分別命名為Level1、Level2、Level3以及Level4，而無蒂息肉（sessile）則統(tǒng)一定義為Level4；結果發(fā)現：腫瘤的深度浸潤（Level4）是T1期結直腸癌患者發(fā)生淋巴結轉移等不良預后的高危因素。但是，根據Haggitt分型系統(tǒng)而統(tǒng)一歸類為Level4的無蒂惡性息肉是否具有相同的淋巴結轉移風險？能否進一步分層分析無蒂息肉黏膜下層浸潤深度與淋巴結轉移風險之間的相關性？Kikuchi等通過引入新模型回答該問題，根據腫瘤黏膜下層浸潤最深處距離黏膜肌層的大致距離進行分類，淺表浸潤（距離黏膜肌層200~300μm）定義為SM1，深部浸潤（癌組織靠近固有肌層）定義為SM3，浸潤深度介于SM1至SM3之間則定義為SM2。他們利用該模型對早期結直腸癌患者的黏膜下層浸潤深度進行重新評估，并隨訪了182例T1期結直腸癌患者接受根治術或內鏡或局部切除術后的情況。對于根治術后患者，根據常規(guī)病理檢查結果判斷有無淋巴結轉移；對于內鏡或局部切除患者，隨訪5年內無淋巴結復發(fā)，則定義為淋巴結未轉移。結果發(fā)現：有9.3%的患者發(fā)生淋巴結轉移或復發(fā)，且黏膜下層深度浸潤SM3是淋巴結轉移的高危因素，浸潤深度越深，淋巴結轉移風險越高：淋巴結轉移和（或）復發(fā)率在SM1、SM2和SM3組分別為0、9.7%和25%。因此，本模型也成為病理學評價惡性息肉黏膜下層浸潤深度最常用的標準之一。值得注意的是，在不同研究中，各個研究者對于SM系統(tǒng)中SM1~3級的具體定義有所差異。Nascimbeni等將無蒂型早期結直腸癌患者（T1期）的黏膜下層浸潤深度，定義為如下3級：淺表浸潤（至黏膜下層的上1/3）定義為SM1；中間浸潤（至黏膜下層的中1/3）定義為SM2；深部浸潤（至黏膜下層的下1/3）定義為SM3。通過回顧分析1979—1995年間353例接受結直腸癌根治術的患者病理資料，Nascimbeni等發(fā)現：總體淋巴結陽性率為13%，且浸潤深度越深，淋巴結轉移風險越高，分別為SM1=3%，SM2=8%，SM3=23%。而Yamamoto等則嘗試以黏膜下層浸潤的絕對深度定義SM級別，淺表浸潤（黏膜下層浸潤<500μm）定義為SM1，中間浸潤（黏膜