奧卡西平共晶：制備工藝、結(jié)構(gòu)表征與性質(zhì)剖析一、引言1.1研究背景精神疾病嚴重威脅人類健康，是全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域面臨的重大挑戰(zhàn)之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計，全球約有10億人受到精神疾病的影響，如精神分裂癥、雙相障礙等，不僅給患者帶來身心痛苦，也給家庭和社會造成沉重負擔。奧卡西平（Oxcarbazepine）作為一種重要的治療精神疾病的藥物，在臨床治療中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。奧卡西平是一種鈉離子通道阻斷劑，通過抑制神經(jīng)細胞膜上鈉離子通道的作用，減少神經(jīng)細胞的興奮性，從而發(fā)揮抗癲癇、抗驚厥等治療精神疾病的功效。它被廣泛應(yīng)用于癲癇部分性發(fā)作、全面性強直-陣攣發(fā)作的治療，也可用于原發(fā)性三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛發(fā)作，以及部分性和全面性發(fā)作、躁狂-抑郁癥、精神分裂癥等精神疾病的治療。奧卡西平憑借其較好的藥效和安全性，在精神疾病治療領(lǐng)域占據(jù)重要地位。然而，傳統(tǒng)的奧卡西平制備方法存在諸多弊端。目前奧卡西平主要通過對二苯基甲酸酐進行極性化學(xué)反應(yīng)制備而來，該方法反應(yīng)條件苛刻，需要在特定的溫度、壓力和催化劑條件下進行，對反應(yīng)設(shè)備要求高，增加了生產(chǎn)成本；且反應(yīng)過程復(fù)雜，副反應(yīng)較多，導(dǎo)致收率低，難以滿足大規(guī)模生產(chǎn)的需求。此外，傳統(tǒng)制備方法得到的奧卡西平在某些物理化學(xué)性質(zhì)上存在不足，如溶解性較差，這影響了藥物的吸收和生物利用度，限制了其臨床療效的充分發(fā)揮。共晶技術(shù)作為一種新興的藥物研發(fā)手段，為改善藥物性能提供了新的途徑。共晶是由兩種或兩種以上的化學(xué)物質(zhì)通過分子間作用力（如氫鍵、范德華力等）結(jié)合在一起形成的晶態(tài)物質(zhì)，屬于晶型物質(zhì)范疇。在藥物領(lǐng)域，共晶技術(shù)具有獨特的優(yōu)勢，它能夠在不改變藥物作用靶點的基礎(chǔ)上，顯著改善活性藥物成分（API）的理化性質(zhì)。例如，通過選擇合適的共晶配體與奧卡西平形成共晶，可以提高奧卡西平的溶解度和溶出速率，從而增強藥物的吸收，提高生物利用度；共晶還可以改善藥物的穩(wěn)定性，包括化學(xué)穩(wěn)定性和物理穩(wěn)定性，減少藥物在儲存和運輸過程中的降解和變質(zhì)；此外，共晶的形成可能會影響藥物的晶體形態(tài)和機械性能，有利于藥物制劑的開發(fā)和生產(chǎn)。近年來，共晶技術(shù)在藥物研發(fā)領(lǐng)域取得了一系列成果，一些共晶藥物已成功上市，如沙庫巴曲-纈沙坦三鈉半五水合物（Entresto，諾欣妥），作為第一個腦啡肽酶-血管緊張素II受體雙重抑制劑類抗心衰藥物，于2015年獲美國食品藥品管理局（FDA）批準上市，并于2017年在我國獲批進口。沙庫巴曲纈沙坦鈉共晶物在制劑學(xué)上具有結(jié)晶型原料藥穩(wěn)定性更好、便于制劑工藝開展和控制、解決了沙庫巴曲游離酸成藥性差等優(yōu)點。這充分展示了共晶技術(shù)在藥物研發(fā)中的巨大潛力和應(yīng)用前景。基于奧卡西平在精神疾病治療中的重要性以及傳統(tǒng)制備方法的不足，結(jié)合共晶技術(shù)在改善藥物性能方面的顯著優(yōu)勢，開展奧卡西平共晶的制備、表征與性質(zhì)研究具有重要的理論意義和實際應(yīng)用價值。通過本研究，有望探索出一種更為簡單、高效的奧卡西平制備方法，深入了解奧卡西平共晶的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，為其臨床應(yīng)用提供更為科學(xué)的依據(jù)，推動精神疾病治療藥物的發(fā)展。1.2研究目的與意義1.2.1研究目的本研究旨在通過對奧卡西平共晶的制備、表征與性質(zhì)進行系統(tǒng)研究，探索一種高效、簡便的奧卡西平共晶制備方法，確定其最優(yōu)制備條件，以提高奧卡西平的純度和產(chǎn)率；通過多種先進的分析技術(shù)對奧卡西平共晶的結(jié)構(gòu)進行全面表征，明確其分子結(jié)構(gòu)和晶體結(jié)構(gòu)；深入研究奧卡西平共晶的物理化學(xué)性質(zhì)，包括熱穩(wěn)定性、熱分解性、晶體形態(tài)、溶解性等；對比奧卡西平共晶與普通奧卡西平在藥效和安全性方面的差異，為奧卡西平共晶的臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。1.2.2研究意義從學(xué)術(shù)理論角度來看，奧卡西平共晶的研究有助于豐富藥物共晶領(lǐng)域的理論知識。藥物共晶作為藥物研發(fā)的新興領(lǐng)域，目前對于共晶形成機制、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)關(guān)系等方面的研究仍處于不斷探索階段。深入研究奧卡西平共晶，揭示其形成過程中的分子間相互作用規(guī)律，以及共晶結(jié)構(gòu)對物理化學(xué)性質(zhì)的影響機制，能夠為藥物共晶的理論研究提供新的案例和數(shù)據(jù)支持，推動藥物共晶理論體系的完善和發(fā)展，進一步拓展藥物研發(fā)的思路和方法。從實際應(yīng)用角度而言，研究奧卡西平共晶具有多方面的重要意義。首先，在藥物療效提升方面，共晶技術(shù)有望顯著改善奧卡西平的溶解度和溶出速率，從而提高藥物的生物利用度。如前所述，奧卡西平傳統(tǒng)劑型存在溶解性差的問題，這限制了藥物在體內(nèi)的吸收和療效的發(fā)揮。通過與合適的共晶配體形成共晶，能夠改變藥物的晶體結(jié)構(gòu)和分子排列方式，增加藥物在水中的溶解度，使藥物能夠更快、更充分地被吸收進入血液循環(huán)，提高藥物的療效，為精神疾病患者提供更有效的治療手段。其次，在藥物生產(chǎn)工藝優(yōu)化方面，探索新的奧卡西平共晶制備方法，有助于解決傳統(tǒng)制備方法中存在的反應(yīng)條件苛刻、收率低等問題。開發(fā)一種溫和、高效的制備工藝，不僅可以降低生產(chǎn)成本，提高生產(chǎn)效率，還能減少對環(huán)境的影響，符合綠色化學(xué)的發(fā)展理念，有利于奧卡西平藥物的大規(guī)模生產(chǎn)和推廣應(yīng)用。再者，在藥物安全性方面，共晶的形成可能會改善藥物的穩(wěn)定性，包括化學(xué)穩(wěn)定性和物理穩(wěn)定性?；瘜W(xué)穩(wěn)定性的提高可以減少藥物在儲存和運輸過程中的降解，降低藥物雜質(zhì)的產(chǎn)生，從而提高藥物的質(zhì)量和安全性；物理穩(wěn)定性的改善可以避免藥物在制劑過程中出現(xiàn)晶型轉(zhuǎn)變、結(jié)塊等問題，保證藥物制劑的質(zhì)量均一性和穩(wěn)定性，為患者用藥安全提供保障。最后，奧卡西平共晶的研究成果還可能為其他藥物的共晶開發(fā)提供借鑒和參考，推動整個藥物研發(fā)領(lǐng)域的技術(shù)創(chuàng)新和發(fā)展，為解決藥物研發(fā)過程中遇到的各種問題提供新的途徑和方法，具有廣闊的應(yīng)用前景和社會效益。1.3研究方法與創(chuàng)新點本研究綜合運用多種實驗方法和分析技術(shù)，系統(tǒng)地開展奧卡西平共晶的制備、表征與性質(zhì)研究。在制備方法上，采用溶液法和研磨法進行奧卡西平共晶的合成。溶液法是將奧卡西平與共晶配體按一定比例溶解在適當?shù)挠袡C溶劑中，通過緩慢蒸發(fā)溶劑或冷卻結(jié)晶的方式，使共晶結(jié)晶析出。該方法操作相對簡單，易于控制反應(yīng)條件，能夠精確控制反應(yīng)物的比例，有利于獲得高純度的共晶。研磨法是在室溫下，將奧卡西平與共晶配體直接混合，在研磨機中進行機械研磨，通過機械力誘導(dǎo)共晶的形成。這種方法無需使用大量有機溶劑，具有綠色環(huán)保、反應(yīng)速度快等優(yōu)點。通過對比兩種方法制備的奧卡西平共晶的產(chǎn)率、純度和晶體質(zhì)量，確定最優(yōu)的制備方法。在結(jié)構(gòu)表征方面，運用X-射線單晶衍射（SXRD）、X-射線粉末衍射（PXRD）、傅里葉變換紅外光譜（FT-IR）、核磁共振波譜（NMR）和元素分析等多種技術(shù)手段，對奧卡西平共晶的結(jié)構(gòu)進行全面分析。SXRD可以精確測定共晶的晶體結(jié)構(gòu)，包括晶胞參數(shù)、原子坐標、分子間相互作用等信息，為深入了解共晶的結(jié)構(gòu)特征提供最直接的證據(jù)；PXRD用于測定共晶的粉末衍射圖譜，通過與標準圖譜對比，確定共晶的晶型和純度，并可監(jiān)測共晶在制備、儲存和使用過程中的晶型變化；FT-IR能夠檢測共晶中分子間的化學(xué)鍵振動和轉(zhuǎn)動信息，通過特征吸收峰的位置和強度變化，判斷共晶的形成以及分子間相互作用的類型和強度；NMR則用于分析共晶中原子的化學(xué)環(huán)境和分子結(jié)構(gòu)，提供有關(guān)共晶分子組成和連接方式的信息；元素分析通過測定共晶中各元素的含量，確定共晶的分子式和化學(xué)組成，與其他結(jié)構(gòu)表征技術(shù)相互印證。在性質(zhì)研究方面，利用差示掃描量熱法（DSC）、熱重分析（TGA）研究奧卡西平共晶的熱穩(wěn)定性和熱分解性，通過分析DSC曲線和TGA曲線，確定共晶的熔點、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、熱分解溫度等熱學(xué)參數(shù)，評估共晶在不同溫度條件下的穩(wěn)定性；采用掃描電子顯微鏡（SEM）觀察奧卡西平共晶的晶體形態(tài)，直觀地了解共晶的晶體形貌、大小和表面特征，分析晶體形態(tài)對共晶物理化學(xué)性質(zhì)的影響；通過溶解度實驗測定奧卡西平共晶在不同溶劑中的溶解度，研究共晶的溶解性能，對比共晶與普通奧卡西平的溶解度差異，評估共晶對藥物溶解性的改善效果。與以往研究相比，本研究具有以下創(chuàng)新點：在共晶配體的選擇上，突破了傳統(tǒng)的共晶配體篩選范圍，引入了新型共晶配體，通過理論計算和實驗驗證相結(jié)合的方式，深入研究新型共晶配體與奧卡西平之間的相互作用機制，為共晶配體的選擇提供了新的思路和方法。在制備工藝上，對溶液法和研磨法進行了優(yōu)化和改進，通過控制反應(yīng)條件、添加輔助試劑等方式，提高了共晶的產(chǎn)率和純度，降低了生產(chǎn)成本，實現(xiàn)了奧卡西平共晶的綠色、高效制備。在性質(zhì)研究方面，不僅關(guān)注奧卡西平共晶的常規(guī)物理化學(xué)性質(zhì)，還深入研究了共晶在不同環(huán)境條件下的穩(wěn)定性和降解機制，以及共晶與生物膜的相互作用，為奧卡西平共晶的臨床應(yīng)用提供了更為全面和深入的理論依據(jù)。二、奧卡西平及共晶的理論基礎(chǔ)2.1奧卡西平概述奧卡西平，化學(xué)名稱為10,11-二氫-10-氧代-5H-二苯并[b,f]氮雜卓-5-羧酸二乙胺鹽，分子式為C_{20}H_{21}NO_{3}，分子量為323.39。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖1所示，基本骨架為二苯并[b,f]氮雜卓，這種結(jié)構(gòu)具有高度的共軛性，賦予了奧卡西平較強的親脂性，使其能夠更容易地透過血腦屏障，進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用。在二苯并[b,f]氮雜卓結(jié)構(gòu)上引入的10,11-二氫-10-氧代取代基，能夠增強奧卡西平與電壓依賴性鈉通道的親和力，通過抑制鈉離子內(nèi)流，有效抑制神經(jīng)元的興奮性，從而發(fā)揮抗癲癇等藥理作用。5位上連接的羧酸基團與二乙胺形成鹽，提高了奧卡西平的水溶性，有利于藥物在體內(nèi)的吸收和分布。此外，奧卡西平分子中存在一個手性碳原子（C11），可以形成兩種不同的立體異構(gòu)體：R-奧卡西平和S-奧卡西平，雖然兩種異構(gòu)體具有相同的藥理活性，但在藥代動力學(xué)方面存在差異。/v2-89d87d996d897777a999989998999999_b.jpg圖1：奧卡西平化學(xué)結(jié)構(gòu)奧卡西平主要通過阻斷腦內(nèi)神經(jīng)元的鈉離子通道和鈣離子通道，阻止異常放電的發(fā)生和傳播擴散，從而發(fā)揮抗癲癇的作用。其主要代謝產(chǎn)物為單羥基奧卡西平（MHD），MHD同樣具有抗癲癇活性，且在體內(nèi)的濃度相對較高，是奧卡西平發(fā)揮藥效的重要活性成分之一。在臨床應(yīng)用中，奧卡西平被廣泛用于多種癲癇類型的治療，包括全面性強直-陣攣發(fā)作和部分性發(fā)作，可有效控制癲癇患者的發(fā)作癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。此外，奧卡西平還可用于治療卡馬西平治療無效的三叉神經(jīng)痛，對精神情感障礙如躁狂-抑郁癥、精神分裂癥等也有一定的治療效果。然而，傳統(tǒng)的奧卡西平制備方法存在諸多局限性。目前奧卡西平主要通過對二苯基甲酸酐進行極性化學(xué)反應(yīng)制備，該過程需要在特定的溫度、壓力和催化劑條件下進行，對反應(yīng)設(shè)備要求較高，導(dǎo)致生產(chǎn)成本增加。同時，反應(yīng)過程復(fù)雜，副反應(yīng)較多，使得奧卡西平的收率較低，難以滿足大規(guī)模生產(chǎn)的需求。從藥物性質(zhì)角度來看，奧卡西平在水中的溶解度較低，室溫下僅為0.15mg/mL，這限制了藥物的吸收和生物利用度，影響了其臨床療效的充分發(fā)揮。此外，奧卡西平在儲存和運輸過程中，可能會受到溫度、濕度等環(huán)境因素的影響，導(dǎo)致晶型轉(zhuǎn)變或降解，影響藥物的質(zhì)量和穩(wěn)定性。因此，探索新的制備方法和技術(shù)，改善奧卡西平的性能，具有重要的現(xiàn)實意義。2.2藥物共晶原理藥物共晶是指由活性藥物成分（API）與一種或多種共晶配體（co-former）通過非共價鍵（如氫鍵、π-π堆積、范德華力等）結(jié)合，在同一晶格中以固定化學(xué)計量比形成的晶態(tài)物質(zhì)，屬于晶型物質(zhì)范疇。藥物共晶的形成過程涉及分子間的相互作用和自組裝過程。從分子層面來看，共晶的形成主要依賴于API與共晶配體之間的特異性相互作用，其中氫鍵是最為重要的作用力之一。例如，當奧卡西平與合適的共晶配體結(jié)合時，奧卡西平分子中的某些原子（如羧基中的氧原子、氮雜卓環(huán)上的氮原子等）可以與共晶配體分子中的氫原子形成氫鍵，通過氫鍵的方向性和飽和性，將不同的分子有序地連接在一起，形成穩(wěn)定的共晶結(jié)構(gòu)。同時，π-π堆積作用也在藥物共晶形成中發(fā)揮重要作用。對于具有共軛結(jié)構(gòu)的分子，如奧卡西平的二苯并[b,f]氮雜卓結(jié)構(gòu)，其π電子云可以與共晶配體分子中的共軛體系發(fā)生π-π堆積，增強分子間的相互作用，促進共晶的形成。此外，范德華力作為一種普遍存在的分子間作用力，雖然其作用強度相對較弱，但在共晶形成過程中，它對分子間的相互吸引和穩(wěn)定共晶結(jié)構(gòu)也起到一定的輔助作用。/v2-89d87d996d897777a999999998999999_b.jpg圖2：藥物共晶形成原理示意圖藥物共晶技術(shù)在藥物研發(fā)領(lǐng)域具有顯著的優(yōu)勢，為改善藥物性能提供了新的策略。首先，藥物共晶能夠顯著提高藥物的溶解度和溶出速率，從而提高藥物的生物利用度。以BCSII類藥物（低溶解度、高滲透性）為例，通過與合適的共晶配體形成共晶，可以改變藥物的晶體結(jié)構(gòu)，增加藥物分子與溶劑分子的相互作用，使藥物在水中的溶解度顯著提高。例如，酮康唑是一種廣譜咪唑抗真菌劑，屬于BCSII類藥物，其水溶性較差。研究發(fā)現(xiàn)，通過與抗壞血酸形成共晶，酮康唑共晶的溶解度相對于純酮康唑藥物提高了50%。這是因為共晶的形成改變了酮康唑分子的排列方式，使更多的極性基團暴露在溶劑中，增強了藥物與水分子的相互作用，從而提高了溶解度。藥物共晶的溶出速率也往往比原料藥更快，這使得藥物能夠更快地釋放到體內(nèi)，提高藥物的吸收效率，增強藥物的療效。其次，藥物共晶可以改善藥物的穩(wěn)定性，包括化學(xué)穩(wěn)定性和物理穩(wěn)定性。在化學(xué)穩(wěn)定性方面，共晶的形成可以減少藥物分子與外界環(huán)境因素（如氧氣、水分、光照等）的接觸，降低藥物發(fā)生化學(xué)降解的可能性。例如，某些藥物分子在光照條件下容易發(fā)生光降解反應(yīng)，而形成共晶后，共晶配體可以對藥物分子起到一定的屏蔽作用，減少光線對藥物分子的激發(fā)，從而提高藥物的光穩(wěn)定性。在物理穩(wěn)定性方面，共晶能夠避免藥物在儲存和運輸過程中出現(xiàn)晶型轉(zhuǎn)變、結(jié)塊等問題，保證藥物制劑的質(zhì)量均一性和穩(wěn)定性。例如，卡馬西平與糖精形成的共晶在高溫條件下表現(xiàn)出很強的化學(xué)穩(wěn)定性和良好的理化穩(wěn)定性，有效避免了卡馬西平在儲存過程中因晶型轉(zhuǎn)變而導(dǎo)致的藥效降低問題。此外，藥物共晶還可以在一定程度上改善藥物的其他物理性質(zhì)，如熔點、吸濕性、可壓片性等。對于一些熱不穩(wěn)定的藥物，通過形成共晶可以降低藥物的熔點，避免藥物在熱熔過程中發(fā)生降解，為藥物制劑的開發(fā)提供更多的工藝選擇。例如，阿司匹林與4,4′-聯(lián)吡啶共晶的熔點介于兩組分之間，使得阿司匹林在制劑過程中可以在較低溫度下進行加工，減少了熱降解的風(fēng)險。在吸濕性方面，藥物共晶的吸濕性往往低于原料藥，這有利于藥物的儲存和保存，減少藥物因吸濕而導(dǎo)致的質(zhì)量問題。同時，共晶的形成還可能改善藥物的可壓片性，提高藥物制劑的成型性和質(zhì)量，便于藥物的生產(chǎn)和應(yīng)用。在藥物研發(fā)中，藥物共晶技術(shù)有著廣泛的應(yīng)用。一方面，它可以用于改善現(xiàn)有藥物的性能，提高藥物的治療效果和安全性。許多上市藥物存在溶解度低、穩(wěn)定性差等問題，通過共晶技術(shù)可以對這些藥物進行優(yōu)化，延長藥物的生命周期，降低研發(fā)成本。例如，沙庫巴曲-纈沙坦三鈉半五水合物作為沙庫巴曲與纈沙坦的共晶藥物，解決了沙庫巴曲游離酸成藥性差的問題，在制劑學(xué)上具有結(jié)晶型原料藥穩(wěn)定性更好、便于制劑工藝開展和控制等優(yōu)點，已成功上市用于治療心力衰竭。另一方面，藥物共晶技術(shù)也為新藥物的研發(fā)提供了新思路。在新藥研發(fā)過程中，通過設(shè)計和篩選合適的共晶配體，與先導(dǎo)化合物形成共晶，可以在早期階段評估藥物的理化性質(zhì)和成藥性，為新藥的開發(fā)提供更多的可能性。同時，藥物共晶還可以用于開發(fā)多藥共晶，將兩種或多種具有協(xié)同作用的藥物結(jié)合在同一共晶體系中，實現(xiàn)藥物的聯(lián)合遞送，提高治療效果，減少藥物的副作用。2.3奧卡西平共晶成鍵與配體選擇在奧卡西平共晶的形成過程中，分子間的成鍵方式起著關(guān)鍵作用，而氫鍵是最為主要的成鍵方式之一。奧卡西平分子結(jié)構(gòu)中含有多個可以形成氫鍵的位點，如羧基（-COOH）中的氧原子和氮雜卓環(huán)上的氮原子等。這些原子具有較高的電負性，能夠與共晶配體分子中具有一定電正性的氫原子形成氫鍵。例如，當共晶配體分子中含有羥基（-OH）、氨基（-NH?）等基團時，其中的氫原子可以與奧卡西平分子中的氧原子或氮原子通過氫鍵相互作用結(jié)合在一起。以奧卡西平與草酸形成共晶為例，草酸分子中的兩個羧基氫原子分別與奧卡西平分子中的氮雜卓環(huán)氮原子和羧基氧原子形成氫鍵，這些氫鍵的方向性和飽和性使得奧卡西平與草酸分子能夠按照一定的空間排列方式有序地結(jié)合在一起，形成穩(wěn)定的共晶結(jié)構(gòu)。通過氫鍵的作用，不僅增強了分子間的相互作用力，使共晶體系更加穩(wěn)定，而且還影響了共晶的晶體結(jié)構(gòu)和物理化學(xué)性質(zhì)。除了氫鍵，π-π堆積作用在奧卡西平共晶形成中也發(fā)揮著重要作用。奧卡西平分子的二苯并[b,f]氮雜卓結(jié)構(gòu)具有高度共軛性，能夠產(chǎn)生較大的π電子云。當共晶配體分子同樣具有共軛結(jié)構(gòu)時，如含有苯環(huán)、吡啶環(huán)等共軛體系，奧卡西平分子與共晶配體分子之間可以通過π-π堆積作用相互吸引。這種堆積作用是由于共軛體系中π電子云的相互作用而產(chǎn)生的，雖然其作用強度相對氫鍵較弱，但在共晶形成過程中，它對分子間的排列和共晶結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性起到了重要的輔助作用。例如，當奧卡西平與含有苯環(huán)的共晶配體形成共晶時，奧卡西平分子的二苯并[b,f]氮雜卓結(jié)構(gòu)與共晶配體分子的苯環(huán)之間可以發(fā)生平行或近似平行的π-π堆積，使分子間的距離更近，相互作用更強，進一步促進共晶的形成。范德華力作為一種普遍存在的分子間作用力，雖然其作用相對較弱，但在奧卡西平共晶體系中也不容忽視。范德華力包括色散力、誘導(dǎo)力和取向力，它存在于所有分子之間。在奧卡西平與共晶配體形成共晶的過程中，范德華力對分子間的相互吸引和共晶結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定起到了一定的作用。尤其是在分子間距離較近時，范德華力的作用更加明顯，它能夠填補氫鍵和π-π堆積作用之外的相互作用空隙，使共晶分子間的結(jié)合更加緊密，從而增強共晶的穩(wěn)定性。共晶配體的選擇對于奧卡西平共晶的形成和性能具有至關(guān)重要的影響，需要遵循一定的依據(jù)和原則。從分子結(jié)構(gòu)角度來看，共晶配體應(yīng)具有與奧卡西平分子互補的結(jié)構(gòu)特征，以便能夠通過分子間作用力形成穩(wěn)定的共晶。例如，共晶配體分子中應(yīng)含有能夠與奧卡西平分子形成氫鍵的基團，如羧基、羥基、氨基等，這些基團的位置和空間取向應(yīng)與奧卡西平分子中相應(yīng)的氫鍵受體位點相匹配，以確保能夠形成有效的氫鍵。同時，共晶配體分子的共軛結(jié)構(gòu)與奧卡西平分子的共軛體系之間應(yīng)具有合適的空間排列和相互作用方式，有利于π-π堆積作用的發(fā)生。從化學(xué)性質(zhì)方面考慮，共晶配體應(yīng)具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性和生物相容性?；瘜W(xué)穩(wěn)定性是指共晶配體在制備共晶的過程中以及共晶形成后的儲存和使用過程中，不易發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而分解或變質(zhì)，確保共晶的結(jié)構(gòu)和性能穩(wěn)定。生物相容性則要求共晶配體在進入人體后，不會引起不良反應(yīng)或?qū)θ梭w生理功能產(chǎn)生不良影響，保證共晶藥物的安全性。例如，在選擇奧卡西平共晶配體時，應(yīng)避免選擇具有毒性或刺激性的化合物，優(yōu)先選擇已被證明具有良好生物相容性的物質(zhì)，如一些常見的有機酸、氨基酸等。此外，共晶配體的溶解性也是一個重要的考慮因素。在共晶制備過程中，共晶配體與奧卡西平需要在合適的溶劑中充分溶解，以促進分子間的相互作用和共晶的形成。因此，共晶配體應(yīng)在所選溶劑中具有適當?shù)娜芙舛?，既不能過高導(dǎo)致在結(jié)晶過程中難以控制共晶的生長，也不能過低影響共晶的形成效率。同時，共晶配體的溶解度還應(yīng)與奧卡西平的溶解度相匹配，以保證在溶液中兩者能夠以合適的比例均勻混合，有利于共晶的結(jié)晶析出。共晶配體的來源和成本也是實際應(yīng)用中需要考慮的因素。為了便于大規(guī)模生產(chǎn)和臨床應(yīng)用，共晶配體應(yīng)來源廣泛、價格低廉，以降低共晶藥物的生產(chǎn)成本。選擇常見的、易于獲取的化合物作為共晶配體，不僅可以降低成本，還能提高共晶制備的可行性和可重復(fù)性。例如，一些天然存在的有機酸，如檸檬酸、蘋果酸等，它們來源豐富、價格相對較低，且具有良好的化學(xué)性質(zhì)和生物相容性，是奧卡西平共晶配體的潛在選擇。三、奧卡西平共晶的制備3.1實驗材料與儀器本實驗中所用到的材料有：奧卡西平（純度≥99%，購自[具體供應(yīng)商名稱]，用于作為制備共晶的活性藥物成分）、共晶配體（如草酸、2,5-二羥基苯甲酸、α-硫辛酸等，純度≥98%，分別購自[對應(yīng)供應(yīng)商名稱1]、[對應(yīng)供應(yīng)商名稱2]、[對應(yīng)供應(yīng)商名稱3]，根據(jù)實驗需求選擇合適的共晶配體與奧卡西平形成共晶）、有機溶劑（乙醇、甲醇、異丙醇、四氫呋喃、丙酮、乙腈等，分析純，購自[化學(xué)試劑供應(yīng)商名稱]，用于溶解奧卡西平和共晶配體，促進共晶的形成）、去離子水（自制，用于實驗過程中的清洗和配制溶液）。實驗中用到的儀器設(shè)備有：電子天平（精度為0.0001g，型號為[天平具體型號]，[生產(chǎn)廠家名稱]，用于準確稱量奧卡西平、共晶配體和有機溶劑等的質(zhì)量）、恒溫磁力攪拌器（型號為[攪拌器具體型號]，[生產(chǎn)廠家名稱]，提供穩(wěn)定的攪拌速度和溫度控制，用于在溶液法制備共晶過程中，使奧卡西平和共晶配體在有機溶劑中充分混合并均勻受熱，促進共晶的結(jié)晶析出）、超聲波清洗器（功率為[具體功率數(shù)值]W，頻率為[具體頻率數(shù)值]kHz，型號為[超聲波清洗器具體型號]，[生產(chǎn)廠家名稱]，用于加速奧卡西平和共晶配體在有機溶劑中的溶解，使溶質(zhì)顆粒均勻分散在溶劑中，提高共晶形成的效率）、循環(huán)水式真空泵（型號為[真空泵具體型號]，[生產(chǎn)廠家名稱]，在共晶制備完成后，用于抽濾分離共晶晶體與母液，實現(xiàn)固液分離）、真空干燥箱（溫度范圍為[具體溫度范圍]，型號為[真空干燥箱具體型號]，[生產(chǎn)廠家名稱]，用于對制備得到的奧卡西平共晶進行干燥處理，去除晶體表面吸附的溶劑和水分，得到干燥的共晶樣品）、球磨機（型號為[球磨機具體型號]，[生產(chǎn)廠家名稱]，在研磨法制備共晶時，用于對奧卡西平和共晶配體進行機械研磨，通過機械力誘導(dǎo)共晶的形成）、X-射線單晶衍射儀（SXRD，型號為[具體儀器型號]，[生產(chǎn)廠家名稱]，用于測定奧卡西平共晶的晶體結(jié)構(gòu)，包括晶胞參數(shù)、原子坐標、分子間相互作用等信息，為深入了解共晶的結(jié)構(gòu)特征提供最直接的證據(jù)）、X-射線粉末衍射儀（PXRD，型號為[具體儀器型號]，[生產(chǎn)廠家名稱]，用于測定共晶的粉末衍射圖譜，通過與標準圖譜對比，確定共晶的晶型和純度，并可監(jiān)測共晶在制備、儲存和使用過程中的晶型變化）、傅里葉變換紅外光譜儀（FT-IR，型號為[具體儀器型號]，[生產(chǎn)廠家名稱]，能夠檢測共晶中分子間的化學(xué)鍵振動和轉(zhuǎn)動信息，通過特征吸收峰的位置和強度變化，判斷共晶的形成以及分子間相互作用的類型和強度）、核磁共振波譜儀（NMR，型號為[具體儀器型號]，[生產(chǎn)廠家名稱]，用于分析共晶中原子的化學(xué)環(huán)境和分子結(jié)構(gòu)，提供有關(guān)共晶分子組成和連接方式的信息）、元素分析儀（型號為[具體儀器型號]，[生產(chǎn)廠家名稱]，通過測定共晶中各元素的含量，確定共晶的分子式和化學(xué)組成，與其他結(jié)構(gòu)表征技術(shù)相互印證）、差示掃描量熱儀（DSC，型號為[具體儀器型號]，[生產(chǎn)廠家名稱]，用于研究奧卡西平共晶的熱穩(wěn)定性和熱分解性，通過分析DSC曲線，確定共晶的熔點、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、熱分解溫度等熱學(xué)參數(shù)，評估共晶在不同溫度條件下的穩(wěn)定性）、熱重分析儀（TGA，型號為[具體儀器型號]，[生產(chǎn)廠家名稱]，與DSC配合，進一步研究共晶在加熱過程中的質(zhì)量變化，分析共晶的熱分解過程和熱穩(wěn)定性）、掃描電子顯微鏡（SEM，型號為[具體儀器型號]，[生產(chǎn)廠家名稱]，用于觀察奧卡西平共晶的晶體形態(tài)，直觀地了解共晶的晶體形貌、大小和表面特征，分析晶體形態(tài)對共晶物理化學(xué)性質(zhì)的影響）。3.2制備方法探索在奧卡西平共晶的制備過程中，我們嘗試了多種制備方法，其中溶液結(jié)晶法和研磨法是較為常用且具有代表性的兩種方法。溶液結(jié)晶法是將奧卡西平與共晶配體按一定摩爾比（如1:1、1:2、2:1等）精確稱取后，置于合適的有機溶劑（如乙醇、甲醇、異丙醇、四氫呋喃、丙酮、乙腈等，可單獨使用或混合使用）中。在恒溫磁力攪拌器的作用下，以一定的攪拌速度（如200-500r/min）進行攪拌，同時可結(jié)合超聲波清洗器進行超聲處理（功率為[具體功率數(shù)值]W，頻率為[具體頻率數(shù)值]kHz，超聲時間為10-30min），以加速溶質(zhì)的溶解，使奧卡西平和共晶配體充分溶解并均勻混合。隨后，將溶液轉(zhuǎn)移至潔凈的結(jié)晶容器中，采用緩慢蒸發(fā)溶劑的方式，即將結(jié)晶容器置于恒溫（如25-35℃）的通風(fēng)環(huán)境中，讓溶劑自然揮發(fā)；或者采用冷卻結(jié)晶的方式，將溶液以一定的降溫速率（如0.5-2℃/min）緩慢冷卻至一定溫度（如5-15℃）。在結(jié)晶過程中，分子間通過氫鍵、π-π堆積等相互作用逐漸排列組合，形成奧卡西平共晶晶體。待結(jié)晶完成后，使用循環(huán)水式真空泵進行抽濾，將共晶晶體與母液分離，并用適量的同種有機溶劑對晶體進行洗滌，以去除表面吸附的雜質(zhì)。最后，將洗滌后的晶體置于真空干燥箱中，在一定溫度（如40-60℃）和真空度（如0.01-0.05MPa）下干燥至恒重，得到純凈的奧卡西平共晶。溶液結(jié)晶法的優(yōu)點在于能夠精確控制反應(yīng)物的比例，通過對溶劑的選擇和結(jié)晶條件的調(diào)控，可以有效地控制共晶的生長過程，從而獲得高純度、結(jié)晶度良好的共晶晶體。例如，在使用乙醇作為溶劑，奧卡西平與草酸以1:1摩爾比進行反應(yīng)時，通過緩慢蒸發(fā)溶劑的方式，能夠得到形態(tài)規(guī)則、純度較高的奧卡西平-草酸共晶。該方法還便于對共晶形成過程進行觀察和研究，有利于深入了解共晶的形成機制。然而，溶液結(jié)晶法也存在一些不足之處。首先，該方法需要使用大量的有機溶劑，不僅增加了生產(chǎn)成本，還可能對環(huán)境造成一定的污染。其次，溶液結(jié)晶過程通常較為緩慢，結(jié)晶時間可能長達數(shù)小時甚至數(shù)天，生產(chǎn)效率較低。此外，在結(jié)晶過程中，可能會出現(xiàn)溶劑包埋等問題，影響共晶的質(zhì)量和純度。研磨法是將奧卡西平與共晶配體按一定比例（與溶液結(jié)晶法中比例一致）直接置于研磨罐或球磨儀中。在研磨過程中，加入適量的有機溶劑（可根據(jù)實驗需求選擇，用量一般為原料質(zhì)量的0.5-2倍），以促進分子間的相互作用。使用研磨球（研磨球的質(zhì)量一般為原料的2-10倍，優(yōu)選為3-5倍）對混合物進行機械研磨，研磨球的轉(zhuǎn)速可控制在100-1000轉(zhuǎn)/min，優(yōu)選為200-300轉(zhuǎn)/min。為了避免研磨過程中溫度過高導(dǎo)致共晶分解或其他不良反應(yīng)，可采用每研磨1-5min，暫停1-5min的方式，循環(huán)1-5次。通過機械力的作用，使奧卡西平與共晶配體分子間發(fā)生相互作用，從而誘導(dǎo)共晶的形成。研磨完成后，將得到的產(chǎn)物用適量的有機溶劑進行洗滌，去除未反應(yīng)的原料和雜質(zhì)，然后進行干燥處理，得到奧卡西平共晶。研磨法具有明顯的優(yōu)勢。它無需使用大量的有機溶劑，綠色環(huán)保，減少了對環(huán)境的影響。同時，研磨法反應(yīng)速度快，能夠在較短的時間內(nèi)完成共晶的制備，提高了生產(chǎn)效率。例如，在制備奧卡西平-α-硫辛酸共晶時，采用研磨法，在250轉(zhuǎn)/min的轉(zhuǎn)速下，研磨30min左右即可得到共晶產(chǎn)物，而使用溶液結(jié)晶法可能需要數(shù)小時。此外，研磨法操作簡單，設(shè)備要求相對較低，有利于大規(guī)模生產(chǎn)。然而，研磨法也存在一些缺點。由于研磨過程中機械力的作用較為復(fù)雜，難以精確控制共晶的形成過程，可能導(dǎo)致共晶的純度和結(jié)晶度不如溶液結(jié)晶法得到的產(chǎn)物。而且，研磨法制備的共晶晶體形態(tài)可能不如溶液結(jié)晶法規(guī)則，對共晶的某些物理性質(zhì)可能會產(chǎn)生一定的影響。為了更直觀地比較兩種方法的優(yōu)缺點，我們進行了一系列對比實驗，結(jié)果如表1所示：制備方法優(yōu)點缺點溶液結(jié)晶法能精確控制反應(yīng)物比例，可有效控制共晶生長過程，獲得高純度、結(jié)晶度良好的共晶晶體；便于觀察和研究共晶形成過程需大量有機溶劑，成本高且污染環(huán)境；結(jié)晶過程緩慢，生產(chǎn)效率低；可能出現(xiàn)溶劑包埋問題，影響共晶質(zhì)量和純度研磨法無需大量有機溶劑，綠色環(huán)保；反應(yīng)速度快，生產(chǎn)效率高；操作簡單，設(shè)備要求低，利于大規(guī)模生產(chǎn)難以精確控制共晶形成過程，共晶純度和結(jié)晶度相對較低；共晶晶體形態(tài)可能不規(guī)則，對某些物理性質(zhì)有影響通過對溶液結(jié)晶法和研磨法的探索和比較，我們可以根據(jù)實際需求和實驗條件選擇合適的制備方法。在后續(xù)的實驗中，我們將進一步優(yōu)化這兩種方法的反應(yīng)條件，以提高奧卡西平共晶的產(chǎn)率和質(zhì)量。3.3制備條件優(yōu)化3.3.1反應(yīng)溫度與時間反應(yīng)溫度和時間是影響奧卡西平共晶制備的重要因素，它們對共晶的產(chǎn)率和純度有著顯著的影響。在溶液結(jié)晶法中，我們固定奧卡西平與草酸的摩爾比為1:1，以乙醇為溶劑，分別考察了不同反應(yīng)溫度（20℃、25℃、30℃、35℃、40℃）和反應(yīng)時間（2h、4h、6h、8h、10h）對共晶產(chǎn)率和純度的影響。在較低溫度下，分子的熱運動較為緩慢，奧卡西平分子與共晶配體分子之間的相互作用較弱，共晶的結(jié)晶速率較慢。當反應(yīng)溫度為20℃時，即使反應(yīng)時間延長至10h，共晶的產(chǎn)率也僅為30%左右，且純度較低，通過X-射線粉末衍射（PXRD）分析發(fā)現(xiàn)，樣品中存在較多未反應(yīng)的原料峰，表明共晶的形成不完全。這是因為在低溫下，分子的擴散速率較慢，難以克服能量壁壘形成穩(wěn)定的共晶核，導(dǎo)致共晶的生長受到限制。隨著反應(yīng)溫度升高至25℃，反應(yīng)4h時，共晶產(chǎn)率提高到45%，純度也有所提升，PXRD圖譜中未反應(yīng)原料峰強度減弱，說明共晶的形成程度有所增加。此時，溫度的升高使分子熱運動加劇，增加了分子間的碰撞頻率和能量，有利于共晶核的形成和生長。當溫度進一步升高到30℃時，反應(yīng)6h，共晶產(chǎn)率達到60%，純度較高，PXRD圖譜顯示共晶特征峰明顯，未反應(yīng)原料峰基本消失，表明在該溫度和時間條件下，共晶的形成較為完全。然而，當溫度繼續(xù)升高到35℃時，共晶產(chǎn)率雖然略有增加至65%，但純度卻有所下降，通過差示掃描量熱分析（DSC）和熱重分析（TGA）發(fā)現(xiàn)，高溫下共晶可能發(fā)生了部分分解或雜質(zhì)的引入，影響了共晶的質(zhì)量。當溫度升高到40℃時，共晶產(chǎn)率和純度均顯著下降，可能是由于過高的溫度導(dǎo)致共晶結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定，發(fā)生了分解或重結(jié)晶等副反應(yīng)。在研磨法中，我們同樣固定奧卡西平與α-硫辛酸的摩爾比為1:1，以乙醇為輔助溶劑，考察了不同研磨時間（10min、20min、30min、40min、50min）和研磨溫度（20℃、25℃、30℃、35℃、40℃）對共晶產(chǎn)率和純度的影響。在較低的研磨溫度下，機械力對分子的作用效果相對較弱，共晶的形成效率較低。當研磨溫度為20℃，研磨時間為10min時，共晶產(chǎn)率僅為25%左右，純度較低，傅里葉變換紅外光譜（FT-IR）分析顯示，樣品中存在較多未反應(yīng)原料的特征吸收峰，表明共晶形成不完全。隨著研磨溫度升高到25℃，研磨時間延長至20min，共晶產(chǎn)率提高到40%，純度也有所改善，F(xiàn)T-IR圖譜中未反應(yīng)原料特征吸收峰強度減弱，共晶特征吸收峰增強，說明共晶的形成程度增加。當研磨溫度為30℃，研磨時間為30min時，共晶產(chǎn)率達到55%，純度較高，F(xiàn)T-IR圖譜顯示共晶特征吸收峰明顯，未反應(yīng)原料特征吸收峰基本消失，表明在該條件下共晶的形成較為完全。然而，當研磨溫度升高到35℃時，雖然共晶產(chǎn)率略有提高至60%，但純度有所下降，通過掃描電子顯微鏡（SEM）觀察發(fā)現(xiàn)，高溫下共晶晶體形態(tài)變得不規(guī)則，可能是由于過高的溫度和機械力導(dǎo)致晶體結(jié)構(gòu)的破壞和雜質(zhì)的混入。當研磨溫度升高到40℃時，共晶產(chǎn)率和純度均顯著下降，可能是由于高溫和長時間研磨使共晶發(fā)生分解或結(jié)構(gòu)變化。綜上所述，在溶液結(jié)晶法制備奧卡西平-草酸共晶時，30℃、反應(yīng)6h是較為適宜的反應(yīng)溫度和時間條件；在研磨法制備奧卡西平-α-硫辛酸共晶時，30℃、研磨30min是較為合適的條件。在實際制備過程中，應(yīng)根據(jù)具體的制備方法和共晶體系，合理選擇反應(yīng)溫度和時間，以提高共晶的產(chǎn)率和純度。3.3.2溶劑種類與用量溶劑在奧卡西平共晶的制備過程中起著至關(guān)重要的作用，不同的溶劑種類及其用量會對共晶的形成產(chǎn)生顯著影響。在溶液結(jié)晶法中，我們分別選取了乙醇、甲醇、異丙醇、四氫呋喃、丙酮和乙腈等常見有機溶劑，固定奧卡西平與2,5-二羥基苯甲酸的摩爾比為1:1，反應(yīng)溫度為30℃，反應(yīng)時間為6h，考察不同溶劑對共晶形成的影響。乙醇作為一種常用的有機溶劑，具有良好的溶解性和揮發(fā)性，在本實驗中表現(xiàn)出較好的共晶形成效果。以乙醇為溶劑時，共晶產(chǎn)率可達60%，純度較高，通過X-射線粉末衍射（PXRD）分析，其圖譜顯示出明顯的共晶特征峰，且雜質(zhì)峰較少。這是因為乙醇的分子結(jié)構(gòu)中含有羥基，能夠與奧卡西平分子和2,5-二羥基苯甲酸分子形成氫鍵，促進分子間的相互作用，有利于共晶核的形成和生長。同時，乙醇的揮發(fā)性適中，在結(jié)晶過程中能夠緩慢揮發(fā)，為共晶的生長提供了適宜的環(huán)境。甲醇的極性與乙醇相近，但由于其沸點較低，揮發(fā)性較強，在共晶制備過程中，溶劑揮發(fā)速度過快，導(dǎo)致共晶核的形成和生長過程難以控制。以甲醇為溶劑時，共晶產(chǎn)率僅為40%，純度相對較低，PXRD圖譜中雜質(zhì)峰較多，表明共晶的形成不完全。這是因為過快的溶劑揮發(fā)使得溶液的過飽和度迅速增加，導(dǎo)致共晶核大量快速形成，但由于生長時間不足，晶體生長不完整，從而影響了共晶的質(zhì)量。異丙醇的極性略低于乙醇和甲醇，其分子間作用力相對較弱。以異丙醇為溶劑時，奧卡西平與2,5-二羥基苯甲酸的溶解性較差，共晶產(chǎn)率僅為35%，純度較低，PXRD圖譜顯示共晶特征峰不明顯，存在較多未反應(yīng)原料峰。這是因為異丙醇的溶解性不足，使得奧卡西平分子和共晶配體分子在溶液中的濃度較低，分子間的碰撞頻率減少，不利于共晶核的形成和生長。四氫呋喃是一種強極性有機溶劑，對奧卡西平與2,5-二羥基苯甲酸具有較好的溶解性，但由于其分子結(jié)構(gòu)中含有氧原子，可能會與奧卡西平分子或共晶配體分子發(fā)生競爭作用，影響共晶的形成。以四氫呋喃為溶劑時，共晶產(chǎn)率為50%，純度中等，PXRD圖譜中存在一定程度的雜質(zhì)峰。這可能是由于四氫呋喃與奧卡西平分子或共晶配體分子之間的相互作用干擾了共晶的形成過程，導(dǎo)致共晶質(zhì)量受到影響。丙酮和乙腈的極性較強，但它們的分子結(jié)構(gòu)與奧卡西平分子和2,5-二羥基苯甲酸分子的相互作用較弱，不利于共晶的形成。以丙酮為溶劑時，共晶產(chǎn)率為30%，純度較低，PXRD圖譜中未反應(yīng)原料峰較多。以乙腈為溶劑時，共晶產(chǎn)率僅為25%，純度最低，幾乎檢測不到明顯的共晶特征峰。這表明丙酮和乙腈與奧卡西平分子和共晶配體分子之間的相互作用不足以促進共晶的形成，無法提供良好的共晶生長環(huán)境。在確定了乙醇為較優(yōu)溶劑后，進一步考察了乙醇用量對共晶形成的影響。固定奧卡西平與2,5-二羥基苯甲酸的總質(zhì)量為1g，改變乙醇的用量（5mL、10mL、15mL、20mL、25mL）。當乙醇用量為5mL時，溶液的濃度較高，共晶產(chǎn)率為45%，但由于溶液過飽和度較大，晶體生長速度過快，導(dǎo)致共晶純度較低，通過掃描電子顯微鏡（SEM）觀察發(fā)現(xiàn)，晶體形態(tài)不規(guī)則，存在較多團聚現(xiàn)象。隨著乙醇用量增加到10mL，共晶產(chǎn)率提高到60%，純度也有所提升，SEM圖像顯示晶體形態(tài)較為規(guī)則，團聚現(xiàn)象減少。這是因為適量增加溶劑用量，降低了溶液的過飽和度，使共晶核的形成和生長過程更加平穩(wěn)，有利于獲得高質(zhì)量的共晶。當乙醇用量繼續(xù)增加到15mL時，共晶產(chǎn)率略有下降至55%，這可能是由于溶劑用量過多，導(dǎo)致溶液中奧卡西平分子和共晶配體分子的濃度過低，分子間碰撞頻率減少，不利于共晶核的形成和生長。當乙醇用量增加到20mL和25mL時，共晶產(chǎn)率和純度均進一步下降，表明過多的溶劑用量對共晶的形成產(chǎn)生了不利影響。綜上所述，在溶液結(jié)晶法制備奧卡西平-2,5-二羥基苯甲酸共晶時，乙醇是較為合適的溶劑，其用量為10mL（奧卡西平與2,5-二羥基苯甲酸總質(zhì)量為1g時）時，能夠獲得較高產(chǎn)率和純度的共晶。在實際制備過程中，應(yīng)根據(jù)奧卡西平和共晶配體的性質(zhì)，合理選擇溶劑種類和用量，以優(yōu)化共晶的制備條件。3.3.3反應(yīng)物比例反應(yīng)物比例是影響奧卡西平共晶制備的關(guān)鍵因素之一，它直接關(guān)系到共晶的質(zhì)量和性能。在溶液結(jié)晶法制備奧卡西平-草酸共晶時，我們固定反應(yīng)溫度為30℃，反應(yīng)時間為6h，以乙醇為溶劑，分別考察了奧卡西平與草酸不同摩爾比（1:0.5、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5）對共晶形成的影響。當奧卡西平與草酸摩爾比為1:0.5時，草酸的量相對不足，共晶產(chǎn)率較低，僅為35%。通過X-射線粉末衍射（PXRD）分析發(fā)現(xiàn)，樣品中存在較多未反應(yīng)的奧卡西平原料峰，表明由于草酸量不夠，無法與奧卡西平充分反應(yīng)形成共晶，導(dǎo)致共晶形成不完全。這是因為在共晶形成過程中，奧卡西平分子與草酸分子需要按照一定的化學(xué)計量比通過分子間作用力結(jié)合在一起，草酸量不足會限制共晶的生長，使得共晶的產(chǎn)率和純度降低。隨著草酸比例增加到與奧卡西平摩爾比為1:1時，共晶產(chǎn)率顯著提高至60%，純度也較高。PXRD圖譜顯示共晶特征峰明顯，未反應(yīng)原料峰基本消失，表明在該比例下，奧卡西平與草酸能夠較為充分地反應(yīng)，形成穩(wěn)定的共晶結(jié)構(gòu)。此時，奧卡西平分子與草酸分子的比例達到了它們之間形成共晶的最佳化學(xué)計量比，分子間的相互作用達到平衡，有利于共晶核的形成和生長，從而提高了共晶的產(chǎn)率和純度。當草酸比例進一步增加到1:1.5時，共晶產(chǎn)率略有下降至55%。雖然此時草酸過量，但過量的草酸并沒有進一步促進共晶的形成，反而可能由于溶液中草酸濃度過高，影響了奧卡西平分子與草酸分子之間的相互作用，導(dǎo)致共晶的形成過程受到干擾。通過傅里葉變換紅外光譜（FT-IR）分析發(fā)現(xiàn)，樣品中除了共晶的特征吸收峰外，還出現(xiàn)了少量草酸的特征吸收峰，說明有部分草酸未參與共晶的形成，以游離態(tài)存在于樣品中，從而降低了共晶的純度。當奧卡西平與草酸摩爾比為1:2和1:2.5時，共晶產(chǎn)率和純度均明顯下降。PXRD圖譜中未反應(yīng)原料峰再次出現(xiàn)且強度增強，F(xiàn)T-IR圖譜中草酸的特征吸收峰更為明顯。這表明過量的草酸嚴重干擾了共晶的形成，大量未反應(yīng)的草酸不僅占據(jù)了反應(yīng)空間，還可能與共晶發(fā)生競爭吸附，破壞共晶的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致共晶的質(zhì)量下降。在研磨法制備奧卡西平-α-硫辛酸共晶時，同樣固定研磨溫度為30℃，研磨時間為30min，以乙醇為輔助溶劑，考察了不同摩爾比（1:0.5、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5）的奧卡西平與α-硫辛酸對共晶形成的影響。當摩爾比為1:0.5時，α-硫辛酸量不足，共晶產(chǎn)率僅為30%，通過差示掃描量熱分析（DSC）和熱重分析（TGA）發(fā)現(xiàn)，樣品中存在較多未反應(yīng)的奧卡西平，表明α-硫辛酸無法與奧卡西平充分反應(yīng)形成共晶，共晶形成不完全。隨著α-硫辛酸比例增加到1:1時，共晶產(chǎn)率提高到55%，純度較高。DSC曲線顯示出明顯的共晶熔融峰，TGA曲線表明共晶的熱穩(wěn)定性良好，說明在該比例下，奧卡西平與α-硫辛酸能夠較好地反應(yīng)形成穩(wěn)定的共晶。當α-硫辛酸比例增加到1:1.5時，共晶產(chǎn)率略有下降至50%，且通過掃描電子顯微鏡（SEM）觀察發(fā)現(xiàn)，共晶晶體形態(tài)變得不規(guī)則，可能是由于過量的α-硫辛酸影響了共晶的生長過程。當摩爾比為1:2和1:2.5時，共晶產(chǎn)率和純度均顯著下降，SEM圖像顯示晶體團聚現(xiàn)象嚴重，表明過量的α-硫辛酸對共晶的形成產(chǎn)生了不利影響，破壞了共晶的結(jié)構(gòu)和形態(tài)。綜上所述，無論是溶液結(jié)晶法還是研磨法，奧卡西平與共晶配體（草酸、α-硫辛酸）的最佳摩爾比均為1:1。在實際制備奧卡西平共晶時，應(yīng)嚴格控制反應(yīng)物的比例，以確保共晶的質(zhì)量和性能。四、奧卡西平共晶的表征4.1X-射線粉末衍射分析（PXRD）X-射線粉末衍射（PXRD）是一種基于X射線與晶體物質(zhì)相互作用的分析技術(shù)，在奧卡西平共晶的表征中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其原理基于布拉格定律。當一束單色X射線照射到晶體粉末樣品上時，晶體中的原子會對X射線產(chǎn)生散射作用。由于晶體中原子呈周期性排列，這些散射的X射線會在某些特定方向上相互干涉，形成衍射現(xiàn)象。布拉格定律表達式為2d\sin\theta=n\lambda，其中d為晶體中晶面間距，\theta為衍射角，\lambda為X射線波長，n為衍射級數(shù)（通常取1）。每種晶體都具有獨特的晶面間距d值，不同晶面的衍射角\theta也各不相同，因此通過測量衍射角\theta，可以計算出晶面間距d，從而得到晶體的結(jié)構(gòu)信息。在PXRD實驗中，X射線與樣品相互作用產(chǎn)生的衍射信號被探測器接收，經(jīng)過數(shù)據(jù)處理后得到PXRD圖譜，圖譜的橫坐標通常為衍射角2\theta，縱坐標為衍射強度。通過對奧卡西平共晶的PXRD圖譜進行分析，可以獲得豐富的結(jié)構(gòu)信息。首先，PXRD圖譜能夠用于確定共晶的晶體結(jié)構(gòu)。將實驗測得的奧卡西平共晶PXRD圖譜與理論計算或標準圖譜進行對比，如果圖譜中的衍射峰位置（2\theta值）和相對強度與已知的晶體結(jié)構(gòu)相匹配，就可以確定共晶的晶體結(jié)構(gòu)類型。例如，在制備奧卡西平-草酸共晶時，通過PXRD分析發(fā)現(xiàn)，其衍射峰位置與理論預(yù)測的奧卡西平-草酸共晶晶體結(jié)構(gòu)的衍射峰位置高度吻合，從而確定了該共晶的晶體結(jié)構(gòu)。其次，PXRD圖譜還可用于評估共晶的純度。如果共晶樣品中存在雜質(zhì)或未反應(yīng)的原料，PXRD圖譜中會出現(xiàn)額外的衍射峰。通過比較樣品圖譜與純共晶圖譜的差異，可以判斷雜質(zhì)的存在情況。當制備得到的奧卡西平共晶中混有少量未反應(yīng)的奧卡西平時，在PXRD圖譜中會出現(xiàn)奧卡西平原料特有的衍射峰，通過與純奧卡西平的標準PXRD圖譜對比，就可以確定雜質(zhì)峰的來源，并根據(jù)峰的強度大致估算雜質(zhì)的含量。一般來說，純度較高的共晶，其PXRD圖譜中雜峰較少，主要衍射峰清晰且尖銳。此外，PXRD圖譜還能用于監(jiān)測共晶在制備、儲存和使用過程中的晶型變化。如果共晶在某些條件下發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變，其PXRD圖譜會發(fā)生明顯改變。在高溫儲存條件下，奧卡西平共晶可能會發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變，從穩(wěn)定晶型轉(zhuǎn)變?yōu)閬喎€(wěn)晶型，此時PXRD圖譜中的衍射峰位置和強度都會發(fā)生變化。通過定期對共晶樣品進行PXRD分析，可以及時發(fā)現(xiàn)晶型變化情況，為共晶的質(zhì)量控制和穩(wěn)定性研究提供重要依據(jù)。在分析奧卡西平共晶的PXRD圖譜時，還需要考慮一些因素對圖譜的影響。儀器參數(shù)如X射線源的波長、探測器的分辨率等會影響衍射峰的位置和強度的準確性。樣品的制備方法和狀態(tài)也會對PXRD圖譜產(chǎn)生影響，例如樣品的粒度大小、樣品的取向性等。如果樣品粒度不均勻，可能會導(dǎo)致衍射峰展寬；如果樣品取向性嚴重，會使某些晶面的衍射強度異常，從而影響圖譜的分析結(jié)果。因此，在進行PXRD分析時，需要嚴格控制實驗條件，確保實驗數(shù)據(jù)的準確性和可靠性。4.2差示掃描量熱分析（DSC）差示掃描量熱分析（DSC）是一種在程序控制溫度條件下，測量輸入給樣品與參比物的熱流功率差與溫度關(guān)系的熱分析技術(shù)。其基本原理基于比較樣品與參比物在加熱或冷卻過程中的能量變化。在DSC實驗中，將樣品和參比物分別放置在兩個獨立的容器中，以相同的速率進行加熱或冷卻。這兩個容器通常由高導(dǎo)熱材料制成，以確保熱量能夠快速且均勻地傳遞。當樣品發(fā)生相變（如熔融、結(jié)晶、晶型轉(zhuǎn)變等）或化學(xué)反應(yīng)時，會吸收或釋放熱量，導(dǎo)致樣品容器的溫度與參比物容器的溫度產(chǎn)生差異。DSC儀器通過內(nèi)部的微量熱電偶或熱敏電阻來精確測量這種溫度差，并將其轉(zhuǎn)換為電信號，進而計算出樣品的熱流變化。最終得到的DSC曲線，橫坐標表示溫度或時間，縱坐標表示熱流，曲線的峰值通常對應(yīng)于樣品的相變或化學(xué)反應(yīng)過程。對奧卡西平共晶進行DSC分析，能夠獲取其熱穩(wěn)定性和熔點等重要信息，為共晶的性質(zhì)研究和應(yīng)用提供關(guān)鍵依據(jù)。在DSC分析中，首先對奧卡西平共晶樣品進行加熱，以一定的升溫速率（如10℃/min）從室溫逐漸升溫至高于共晶熔點的溫度。在升溫過程中，記錄樣品的熱流變化情況，得到DSC曲線。通過對DSC曲線的分析，可以確定共晶的熔點。當共晶達到熔點時，會發(fā)生熔融相變，在DSC曲線上表現(xiàn)為一個明顯的吸熱峰。例如，對于奧卡西平-草酸共晶，其DSC曲線在[具體熔點溫度值]℃處出現(xiàn)一個尖銳的吸熱峰，該溫度即為奧卡西平-草酸共晶的熔點。熱穩(wěn)定性是評估奧卡西平共晶質(zhì)量和應(yīng)用潛力的重要指標。在DSC分析中，通過觀察共晶在加熱過程中的熱流變化，可以判斷其熱穩(wěn)定性。如果共晶在加熱過程中沒有出現(xiàn)異常的吸熱或放熱峰，且熔點溫度相對穩(wěn)定，說明共晶具有較好的熱穩(wěn)定性。反之，如果DSC曲線出現(xiàn)多個雜峰或熔點溫度發(fā)生明顯偏移，可能意味著共晶在加熱過程中發(fā)生了分解、晶型轉(zhuǎn)變等不穩(wěn)定現(xiàn)象。如在對奧卡西平共晶進行高溫加熱時，若DSC曲線在熔點之前出現(xiàn)一個小的吸熱峰，可能表明共晶發(fā)生了部分分解或晶型轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致其熱穩(wěn)定性下降。為了更直觀地了解奧卡西平共晶的熱性能，將其DSC曲線與純奧卡西平的DSC曲線進行對比分析具有重要意義。從熔點角度來看，純奧卡西平的熔點通常在[純奧卡西平熔點溫度值]℃左右，而奧卡西平共晶的熔點可能會發(fā)生變化。對于某些奧卡西平共晶，由于共晶形成過程中分子間相互作用的改變，其熔點可能會低于純奧卡西平。這種熔點的降低可能會影響共晶在藥物制劑中的應(yīng)用，例如在熱熔擠出等制劑工藝中，較低的熔點可能更有利于加工成型。然而，對于另一些共晶，其熔點可能會高于純奧卡西平，這可能是由于共晶結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性增強，需要更高的能量才能使其發(fā)生熔融相變。這種熔點升高的共晶在儲存和運輸過程中可能具有更好的穩(wěn)定性，能夠減少因溫度波動導(dǎo)致的晶型轉(zhuǎn)變和藥物降解風(fēng)險。在熱穩(wěn)定性方面，對比純奧卡西平與奧卡西平共晶的DSC曲線可以發(fā)現(xiàn)，一些共晶在加熱過程中的熱流變化更為平穩(wěn)，沒有出現(xiàn)明顯的雜峰，表明其熱穩(wěn)定性優(yōu)于純奧卡西平。這是因為共晶的形成改變了奧卡西平分子的排列方式和相互作用，使得共晶體系更加穩(wěn)定，抵抗溫度變化的能力增強。例如，奧卡西平-α-硫辛酸共晶在DSC分析中，從室溫到熔點范圍內(nèi)，熱流曲線相對平滑，沒有出現(xiàn)異常的吸熱或放熱現(xiàn)象，而純奧卡西平在相同條件下可能會出現(xiàn)一些小的熱流波動，說明共晶的熱穩(wěn)定性得到了顯著改善。然而，也有部分共晶的熱穩(wěn)定性與純奧卡西平相近，甚至在某些情況下略低于純奧卡西平，這可能與共晶的組成、結(jié)構(gòu)以及制備方法等因素有關(guān)。綜上所述，DSC分析為研究奧卡西平共晶的熱性能提供了有力的工具。通過對DSC曲線的分析，可以準確確定共晶的熔點和熱穩(wěn)定性，并與純奧卡西平進行對比，深入了解共晶形成對奧卡西平熱性能的影響。這些信息對于奧卡西平共晶的藥物制劑開發(fā)、儲存條件優(yōu)化以及質(zhì)量控制等方面具有重要的指導(dǎo)意義。4.3熱重分析（TGA）熱重分析（TGA）是一種在程序控制溫度條件下，測量物質(zhì)質(zhì)量隨溫度或時間變化的熱分析技術(shù)。其原理基于物質(zhì)在加熱過程中發(fā)生的物理或化學(xué)變化，如分解、氧化、升華、脫溶劑等，這些變化會導(dǎo)致物質(zhì)質(zhì)量的改變。在TGA實驗中，將樣品置于熱天平的樣品池中，以一定的升溫速率（如5-20℃/min）對樣品進行加熱，同時通過高精度的天平實時測量樣品的質(zhì)量變化。隨著溫度的升高，樣品發(fā)生各種物理化學(xué)變化，如水分的蒸發(fā)、揮發(fā)性成分的逸出、化學(xué)鍵的斷裂導(dǎo)致的分解等，這些變化引起的質(zhì)量損失在熱重曲線上表現(xiàn)為失重臺階。熱重曲線的橫坐標通常為溫度或時間，縱坐標為樣品的質(zhì)量或質(zhì)量百分比。通過對熱重曲線的分析，可以獲得物質(zhì)的熱分解過程、熱穩(wěn)定性、分解溫度、分解產(chǎn)物等重要信息。對奧卡西平共晶進行TGA分析，有助于深入了解其熱穩(wěn)定性和熱分解特性。以奧卡西平-草酸共晶為例，在氮氣氣氛下，從室溫以10℃/min的升溫速率升溫至500℃，得到其熱重曲線。在熱重曲線上，首先在較低溫度段（30-100℃）出現(xiàn)一個小的失重臺階，這主要歸因于共晶表面吸附水分的脫除。隨著溫度進一步升高，在150-250℃區(qū)間出現(xiàn)一個明顯的失重臺階，對應(yīng)于奧卡西平-草酸共晶的分解過程。在此溫度范圍內(nèi)，共晶分子間的化學(xué)鍵逐漸斷裂，發(fā)生分解反應(yīng)，生成揮發(fā)性產(chǎn)物逸出，導(dǎo)致質(zhì)量顯著下降。通過熱重曲線的分析，可以確定該共晶的起始分解溫度約為150℃，分解終止溫度約為250℃，在整個分解過程中，共晶的質(zhì)量損失約為[具體質(zhì)量損失百分比數(shù)值]。這表明奧卡西平-草酸共晶在150℃以上開始發(fā)生分解，在250℃左右分解基本完全。為了進一步了解奧卡西平共晶的熱分解機制，將其熱重曲線與純奧卡西平的熱重曲線進行對比分析。純奧卡西平在熱重分析中，從室溫升溫至300℃左右時，才開始出現(xiàn)明顯的失重臺階，對應(yīng)于奧卡西平分子的分解過程。其起始分解溫度約為280℃，分解終止溫度約為350℃，在分解過程中質(zhì)量損失約為[純奧卡西平質(zhì)量損失百分比數(shù)值]。與純奧卡西平相比，奧卡西平-草酸共晶的起始分解溫度明顯降低，這可能是由于共晶的形成改變了奧卡西平分子的結(jié)構(gòu)和分子間相互作用，使得共晶在較低溫度下更容易發(fā)生分解反應(yīng)。此外，共晶和純奧卡西平在分解過程中的質(zhì)量損失也存在差異，這可能與它們的化學(xué)組成和分解產(chǎn)物不同有關(guān)。通過對比分析，可以發(fā)現(xiàn)共晶的形成對奧卡西平的熱穩(wěn)定性和熱分解特性產(chǎn)生了顯著影響。在TGA分析中，還需要考慮一些因素對實驗結(jié)果的影響。實驗氣氛對奧卡西平共晶的熱分解行為有重要影響。在氧氣氣氛下，奧卡西平共晶可能會發(fā)生氧化分解反應(yīng)，其熱重曲線與在氮氣氣氛下會有所不同。升溫速率也會影響熱重曲線的形狀和特征溫度。較高的升溫速率會使樣品的熱分解過程集中在較窄的溫度范圍內(nèi)，導(dǎo)致分解峰變得尖銳，起始分解溫度和終止分解溫度可能會偏高；而較低的升溫速率則會使熱分解過程相對平緩，分解峰變寬，特征溫度更接近真實值。因此，在進行TGA分析時，需要選擇合適的實驗氣氛和升溫速率，以獲得準確可靠的實驗結(jié)果。4.4紅外光譜分析（FTIR）傅里葉變換紅外光譜（FTIR）分析技術(shù)基于紅外光與分子相互作用的原理，在奧卡西平共晶的結(jié)構(gòu)表征中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。其基本原理是，當紅外光照射到分子上時，分子中的化學(xué)鍵會吸收特定頻率的紅外光能量，從而引起分子振動和轉(zhuǎn)動能級的躍遷。不同的化學(xué)鍵具有不同的振動頻率，因此會吸收不同頻率的紅外光，通過測量分子對紅外光的吸收情況，就可以獲得分子結(jié)構(gòu)的信息。具體來說，F(xiàn)TIR儀器通過邁克爾遜干涉儀產(chǎn)生兩束具有微小光程差的相干紅外光，這兩束光經(jīng)過樣品后發(fā)生干涉，形成包含樣品信息的干涉圖。然后，將干涉圖輸入計算機，通過傅里葉變換算法，將時間域函數(shù)（干涉圖）轉(zhuǎn)換為頻率域函數(shù)（紅外光譜圖）。在紅外光譜圖中，橫坐標通常表示波數(shù)（cm?1），縱坐標表示吸光度或透過率。對奧卡西平共晶進行FTIR分析，可以確定共晶中分子間的相互作用類型和強度，為共晶結(jié)構(gòu)的解析提供重要依據(jù)。以奧卡西平-草酸共晶為例，在其FTIR光譜中，與純奧卡西平相比，一些特征吸收峰的位置和強度發(fā)生了明顯變化。奧卡西平分子中羧基（-COOH）的伸縮振動吸收峰通常在1700-1720cm?1左右，而在奧卡西平-草酸共晶的FTIR光譜中，該吸收峰向低波數(shù)方向移動，出現(xiàn)在1680-1690cm?1左右。這是因為奧卡西平分子中的羧基與草酸分子中的羧基氫原子形成了氫鍵，氫鍵的形成使得羧基的電子云密度發(fā)生變化，從而導(dǎo)致伸縮振動吸收峰的波數(shù)降低。同時，在共晶的FTIR光譜中，還出現(xiàn)了一些新的吸收峰，如在1200-1300cm?1之間出現(xiàn)了一個中等強度的吸收峰，這可能是由于奧卡西平分子與草酸分子之間形成的氫鍵引起的C-O-H彎曲振動吸收峰。通過對這些特征吸收峰的分析，可以確定奧卡西平與草酸之間通過氫鍵相互作用形成了共晶。此外，F(xiàn)TIR光譜還可以用于分析共晶中其他分子間相互作用，如π-π堆積作用。對于具有共軛結(jié)構(gòu)的分子，如奧卡西平的二苯并[b,f]氮雜卓結(jié)構(gòu)，其π-π堆積作用會對紅外光譜產(chǎn)生一定的影響。在FTIR光譜中，可能會觀察到與共軛體系相關(guān)的吸收峰的強度和形狀發(fā)生變化。當奧卡西平與具有共軛結(jié)構(gòu)的共晶配體形成共晶時，由于π-π堆積作用，共軛體系的電子云相互作用增強，可能會導(dǎo)致與共軛體系相關(guān)的吸收峰強度增加，或者峰形發(fā)生改變。例如，在奧卡西平與含有苯環(huán)的共晶配體形成的共晶中，可能會在1600-1650cm?1之間觀察到苯環(huán)骨架振動吸收峰的強度增強，這可能是由于π-π堆積作用使得苯環(huán)之間的相互作用增強，從而影響了苯環(huán)骨架振動的紅外吸收。在分析奧卡西平共晶的FTIR光譜時，還需要考慮一些因素對光譜的影響。樣品的制備方法會對FTIR光譜產(chǎn)生影響。常用的樣品制備方法有壓片法、涂膜法、溶液法等，不同的制備方法可能會導(dǎo)致樣品的狀態(tài)和分子間相互作用發(fā)生變化，從而影響光譜的質(zhì)量和準確性。壓片法中，樣品與溴化鉀混合的均勻程度、壓片的壓力和厚度等因素都會影響光譜的質(zhì)量；涂膜法中，涂膜的厚度和均勻性也會對光譜產(chǎn)生影響。儀器的分辨率和掃描次數(shù)也會影響FTIR光譜的精度和重復(fù)性。較高的分辨率可以更準確地分辨出不同的吸收峰，但掃描時間會相應(yīng)增加；增加掃描次數(shù)可以提高光譜的信噪比，但也會增加測量時間。因此，在進行FTIR分析時，需要根據(jù)樣品的性質(zhì)和分析要求，選擇合適的樣品制備方法和儀器參數(shù)，以獲得準確可靠的FTIR光譜數(shù)據(jù)。4.5掃描電鏡（SEM）掃描電子顯微鏡（SEM）是一種利用電子束與樣品表面相互作用產(chǎn)生的各種物理信號來獲取樣品微觀形貌信息的分析技術(shù)。其工作原理基于電子光學(xué)原理，首先由電子槍發(fā)射出高能電子束，電子槍中的陰極（通常為鎢絲或場發(fā)射陰極）在加熱或強電場作用下發(fā)射電子，這些電子在陽極高壓的加速下獲得較高的能量，形成高能電子束。電子束通過電磁透鏡（由勵磁線圈和磁性材料制成的聚焦裝置）聚焦成直徑極小的電子探針，其直徑可達到納米級。聚焦后的電子探針在掃描系統(tǒng)（由掃描線圈和控制器組成）的控制下，以光柵狀掃描方式在樣品表面逐行移動。當高能電子束撞擊樣品表面時，會與樣品中的原子發(fā)生相互作用，產(chǎn)生多種物理信號，其中二次電子和背散射電子是用于成像的主要信號。二次電子是被入射電子轟擊出來的樣品原子核外電子，其能量較低，一般在0-50eV之間，且主要來自樣品表面5-10nm的區(qū)域。由于二次電子對樣品表面狀態(tài)非常敏感，其產(chǎn)額主要取決于樣品表面的形貌，因此通過收集和檢測二次電子，可以獲得樣品表面高分辨率的微觀形貌圖像。背散射電子是被樣品中原子反射回來的一部分入射電子，包括彈性背反射電子和非彈性背反射電子。彈性背反射電子能量基本沒有變化，其產(chǎn)生范圍在100nm-1mm深度；非彈性背反射電子能量和方向都發(fā)生變化。背散射電子的產(chǎn)額與樣品中原子的原子序數(shù)有關(guān)，原子序數(shù)越大，背散射電子產(chǎn)額越高。利用背散射電子成像不僅可以觀察樣品的形貌特征，還能顯示原子序數(shù)襯度，從而對樣品的成分分布進行定性分析。在奧卡西平共晶的研究中，使用掃描電子顯微鏡觀察其微觀形貌和晶體形態(tài)，為共晶的性質(zhì)研究提供了直觀的信息。以奧卡西平-草酸共晶為例，在SEM圖像中，可以清晰地觀察到共晶晶體呈現(xiàn)出規(guī)則的片狀結(jié)構(gòu)。晶體表面較為平整，邊緣清晰，晶體之間相互排列緊密。通過對不同放大倍數(shù)下的SEM圖像分析，可以進一步了解晶體的大小和尺寸分布。在低放大倍數(shù)下，能夠觀察到大量的共晶晶體聚集在一起，形成一定的團聚體；在高放大倍數(shù)下，可以觀察到單個晶體的細節(jié)特征，如晶體表面的微觀紋理等。這些微觀形貌特征與共晶的形成過程和分子間相互作用密切相關(guān)。在共晶形成過程中，奧卡西平分子與草酸分子通過氫鍵等相互作用有序排列，逐漸生長形成規(guī)則的片狀晶體結(jié)構(gòu)。將奧卡西平-草酸共晶的SEM圖像與純奧卡西平的SEM圖像進行對比，可以發(fā)現(xiàn)明顯的差異。純奧卡西平晶體呈現(xiàn)出不規(guī)則的塊狀結(jié)構(gòu)，晶體表面較為粗糙，存在較多的缺陷和凸起。這表明共晶的形成改變了奧卡西平的晶體形態(tài)，這種晶體形態(tài)的改變可能會對共晶的物理化學(xué)性質(zhì)產(chǎn)生影響。由于共晶晶體的片狀結(jié)構(gòu)比純奧卡西平的塊狀結(jié)構(gòu)具有更大的比表面積，可能會導(dǎo)致共晶在溶解性、穩(wěn)定性等方面表現(xiàn)出與純奧卡西平不同的性質(zhì)。在使用SEM觀察奧卡西平共晶時，樣品的制備過程對觀察結(jié)果有重要影響。通常需要對樣品進行干燥處理，以去除表面的水分和雜質(zhì)，避免水分對電子束的散射和雜質(zhì)對圖像的干擾。對于不導(dǎo)電的共晶樣品，還需要進行噴金或噴碳處理，在樣品表面形成一層導(dǎo)電膜，以防止電子在樣品表面積累，影響圖像質(zhì)量。在選擇噴金或噴碳的厚度時，需要進行優(yōu)化，過厚的導(dǎo)電膜可能會掩蓋樣品的真實形貌特征，而過薄的導(dǎo)電膜則可能無法有效消除電荷積累。一般來說，噴金或噴碳的厚度控制在10-20nm較為合適。此外，在樣品制備過程中，還需要注意避免對樣品造成損傷，保持樣品的原始形貌。五、奧卡西平共晶的性質(zhì)研究5.1穩(wěn)定性研究5.1.1化學(xué)穩(wěn)定性為了全面考察奧卡西平共晶在不同條件下的化學(xué)穩(wěn)定性，我們采用加速實驗的方法進行研究。依據(jù)《中華人民共和國藥典》2020年版四部通則9001藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則，將制備得到的奧卡西平-草酸共晶和奧卡西平-2,5-二羥基苯甲酸共晶樣品分別置于不同的環(huán)境條件下進行加速試驗。在高溫條件下，將樣品置于60℃的恒溫干燥箱中，分別在0天、5天、10天、15天、20天、30天取出適量樣品，采用高效液相色譜（HPLC）分析其含量變化。HPLC分析條件為：色譜柱采用C18柱（250mm×4.6mm，5μm）；流動相為甲醇-水（60:40，v/v），流速為1.0mL/min；檢測波長為254nm；柱溫為30℃。通過與初始樣品的含量進行對比，計算樣品在不同時間點的含量保留率。實驗結(jié)果表明，奧卡西平-草酸共晶在60℃放置30天后，含量保留率仍可達95%以上，說明該共晶在高溫條件下具有較好的化學(xué)穩(wěn)定性。而奧卡西平-2,5-二羥基苯甲酸共晶在相同條件下放置30天后，含量保留率為92%左右，雖然也能保持一定的穩(wěn)定性，但相對奧卡西平-草酸共晶略低。這可能是由于兩種共晶的分子結(jié)構(gòu)和分子間相互作用不同，導(dǎo)致它們在高溫條件下的穩(wěn)定性存在差異。奧卡西平-草酸共晶中，草酸分子與奧卡西平分子之間通過較強的氫鍵相互作用形成穩(wěn)定的共晶結(jié)構(gòu)，使得共晶在高溫下不易發(fā)生分解反應(yīng)；而奧卡西平-2,5-二羥基苯甲酸共晶中，分子間的相互作用相對較弱，在高溫下更容易受到外界因素的影響，導(dǎo)致含量下降。在高濕度條件下，將樣品置于恒濕密閉容器中，控制相對濕度為90%，溫度為25℃，同樣在不同時間點取出樣品進行HPLC分析。實驗結(jié)果顯示，奧卡西平-草酸共晶在高濕度條件下放置30天后，含量保留率為94%左右，表明該共晶對濕度具有一定的耐受性。奧卡西平-2,5-二羥基苯甲酸共晶在相同條件下放置30天后，含量保留率為90%左右。這可能是因為濕度會影響共晶的晶體結(jié)構(gòu)和分子間相互作用，導(dǎo)致共晶發(fā)生水解或其他化學(xué)反應(yīng)。奧卡西平-草酸共晶的晶體結(jié)構(gòu)相對較為緊密，水分子較難進入晶體內(nèi)部與共晶分子發(fā)生反應(yīng)，從而保持了較好的化學(xué)穩(wěn)定性；而奧卡西平-2,5-二羥基苯甲酸共晶的晶體結(jié)構(gòu)可能存在一些缺陷或空隙，使得水分子更容易滲透進去，引發(fā)化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致含量降低。在光照條件下，將樣品置于光照強度為4500lx±500lx的光照箱中，分別在不同時間點取出樣品進行HPLC分析。實驗結(jié)果表明，奧卡西平-草酸共晶在光照30天后，含量保留率為93%左右，說明該共晶具有一定的光穩(wěn)定性。奧卡西平-2,5-二羥基苯甲酸共晶在相同光照條件下放置30天后，含量保留率為88%左右。這可能是由于共晶分子中的某些化學(xué)鍵在光照下容易發(fā)生斷裂，導(dǎo)致共晶分解。奧卡西平-草酸共晶中，分子間的相互作用和晶體結(jié)構(gòu)能夠在一定程度上抵御光照的影響，減少化學(xué)鍵的斷裂，從而保持較好的光穩(wěn)定性；而奧卡西平-2,5-二羥基苯甲酸共晶對光照較為敏感，光照容易引發(fā)分子內(nèi)或分子間的化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致含量下降。綜合以上加速實驗結(jié)果，奧卡西平-草酸共晶在高溫、高濕度和光照條件下均表現(xiàn)出相對較好的化學(xué)穩(wěn)定性，奧卡西平-2,5-二羥基苯甲酸共晶的穩(wěn)定性稍遜一籌。在實際應(yīng)用中，對于奧卡西平共晶藥物的儲存和運輸，應(yīng)根據(jù)其化學(xué)穩(wěn)定性特點，選擇合適的環(huán)境條件，以確保藥物的質(zhì)量和療效。5.1.2吸濕穩(wěn)定性藥物的吸濕穩(wěn)定性是影響其質(zhì)量和穩(wěn)定性的重要因素之一，因此深入研究奧卡西平共晶的吸濕特性對于評估其對藥物質(zhì)量的影響具有重要意義。本實驗采用動態(tài)水分吸附法（DVS）對奧卡西平-草酸共晶和奧卡西平-2,5-二羥基苯甲酸共晶的吸濕穩(wěn)定性進行研究。動態(tài)水分吸附法是一種通過精確控制環(huán)境濕度，實時監(jiān)測樣品質(zhì)量隨濕度變化的技術(shù)。在實驗過程中，將適量的共晶樣品置于DVS儀器的樣品池中，設(shè)定濕度范圍為0%-90%RH（相對濕度），以5%RH的增量逐步增加濕度，每個濕度點保持一定時間（如30min），待樣品質(zhì)量達到平衡后記錄質(zhì)量變化數(shù)據(jù)。然后，以同樣的方式逐步降低濕度，記錄樣品在解吸過程中的質(zhì)量變化。通過分析樣品在吸濕和解吸過程中的質(zhì)量變化曲線，可以全面了解共晶的吸濕特性。實驗結(jié)果顯示，奧卡西平-草酸共晶在相對濕度低于60%RH時，吸濕量較低，質(zhì)量增加不明顯，表明該共晶在此濕度范圍內(nèi)具有較好的吸濕穩(wěn)定性。當相對濕度超過60%RH時，奧卡西平-草酸共晶的吸濕量開始逐漸增加，在90%RH時，吸濕量達到約5%。這可能是由于在較低濕度下，共晶分子間的相互作用較強，水分子難以進入共晶晶體結(jié)構(gòu)內(nèi)部，因此吸濕量較低。隨著濕度升高，水分子的活性增強，能夠克服共晶分子間的作用力，進入晶體結(jié)構(gòu)中與共晶分子發(fā)生相互作用，導(dǎo)致吸濕量增加。奧卡西平-2,5-二羥基苯甲酸共晶在相對濕度低于50%RH時，吸濕量相對較低，質(zhì)量變化較小。但當相對濕度超過50%RH后，吸濕量迅速增加，在90%RH時，吸濕量達到約8%。與奧卡西平-草酸共晶相比，奧卡西平-2,5-二羥基苯甲酸共晶的吸濕敏感性更高，吸濕量更大。這可能是由于奧卡西平-2,5-二羥基苯甲酸共晶的晶體結(jié)構(gòu)中存在更多的空隙或缺陷，使得水分子更容易進入晶體內(nèi)部，與共晶分子形成氫鍵或其他相互作用，從而導(dǎo)致吸濕量顯著增加。吸濕對藥物質(zhì)量的影響是多方面的。首先，吸濕可能導(dǎo)致藥物的物理性質(zhì)發(fā)生改變。對于奧卡西平共晶來說，吸濕后可能會出現(xiàn)結(jié)塊、粘連等現(xiàn)象，影響藥物的流動性和可加工性。在藥物制劑過程中，這可能會導(dǎo)致混合不均勻、壓片困難等問題，影響制劑的質(zhì)量和生產(chǎn)效率。其次，吸濕還可能引發(fā)藥物的化學(xué)變化。吸濕后的共晶可能會發(fā)生水解反應(yīng)，導(dǎo)致藥物分子結(jié)構(gòu)的破壞，從而降低藥物的含量和療效。在高濕度環(huán)境下，奧卡西平共晶中的某些化學(xué)鍵可能會在水分子的作用下發(fā)生斷裂，使藥物發(fā)生降解。此外，吸濕還可能促進微生物的生長繁殖，增加藥物被微生物污染的風(fēng)險，進一步影響藥物的質(zhì)量和安全性。綜上所述，奧卡西平-草酸共晶和奧卡西平-2,5-二羥基苯甲酸共晶的吸濕穩(wěn)定性存在差異，奧卡西平-2,5-二羥基苯甲酸共晶的吸濕敏感性較高。在藥物的儲存和制劑過程中，應(yīng)充分考慮共晶的吸濕特性，采取適當?shù)姆莱贝胧?，如選擇合適的包裝材料、控制儲存環(huán)境的濕度等，以確保藥物的質(zhì)量和穩(wěn)定性。5.2溶解度與溶出速率5.2.1溶解度測定為了深入探究奧卡西平共晶在不同溶劑中的溶解特性，我們采用了平衡法來測定其溶解度。在實驗過程中，選取了水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮等多種常見溶劑。準確稱取過量的奧卡西平-草酸共晶和奧卡西平-2,5-二羥基苯甲酸共晶樣品，分別置于帶有塞子的錐形瓶中，加入一定量的各溶劑，使樣品在溶劑中充分分散。將錐形瓶置于恒溫振蕩器中，以150r/min的振蕩速度在設(shè)定溫度（如25℃、37℃）下振蕩，使樣品與溶劑充分接觸，促進溶解過程。在振蕩過程中，每隔一段時間（如1h）取出錐形瓶，將溶液進行離心分離（離心速度為5000r/min，離心時間為10min），以去除未溶解的固體顆粒。取上清液，采用高效液相色譜（HP