METexon14跳躍突變腫瘤的治療策略演講人01METexon14跳躍突變腫瘤的治療策略METexon14跳躍突變腫瘤的治療策略1.引言：METexon14跳躍突變的臨床意義與研究背景在精準醫(yī)療時代，驅(qū)動基因的發(fā)現(xiàn)與靶向治療的發(fā)展徹底改變了晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的治療格局。其中，MET（間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子）基因exon14跳躍突變作為一種獨特的驅(qū)動基因變異，約占NSCLC患者的3%-4%，在老年、吸煙或肺腺癌患者中更為常見。該突變導致MET蛋白的juxtamembrane（JM）結(jié)構(gòu)域缺失，破壞Cbl泛素化結(jié)合位點，進而阻礙MET蛋白的降解，使其持續(xù)激活下游信號通路（如MAPK、PI3K/AKT等），最終驅(qū)動腫瘤發(fā)生發(fā)展。臨床實踐中，METexon14跳躍突變腫瘤患者常表現(xiàn)出侵襲性強、傳統(tǒng)化療療效差、預后不佳的特點。然而，隨著特異性MET酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的研發(fā)與上市，這一人群的治療已迎來“靶向治療元年”。METexon14跳躍突變腫瘤的治療策略本文將從分子機制、臨床特征、治療現(xiàn)狀、靶向策略、聯(lián)合治療、個體化醫(yī)療及特殊人群管理等多維度，系統(tǒng)闡述METexon14跳躍突變腫瘤的治療進展，旨在為臨床實踐提供循證依據(jù)，并為未來研究方向提供思路。正如筆者在臨床工作中遇到的案例：一位72歲、重度吸煙的肺腺癌患者，初診時伴多發(fā)骨轉(zhuǎn)移、胸腔積液，一線化療后迅速進展，后續(xù)NGS檢測發(fā)現(xiàn)METexon14跳躍突變，接受特泊替尼治療后腫瘤顯著縮小，生活質(zhì)量明顯改善——這一病例生動體現(xiàn)了精準檢測與靶向治療對這類患者的重要價值。2.METexon14跳躍突變：分子機制與臨床特征021MET基因結(jié)構(gòu)與exon14跳躍突變的分子機制1MET基因結(jié)構(gòu)與exon14跳躍突變的分子機制MET基因定位于染色體7q31，編碼肝細胞生長因子受體（HGFR），是一種受體酪氨酸激酶。其蛋白包含胞外配體結(jié)合域、跨膜結(jié)構(gòu)域、胞內(nèi)酪氨酸激酶域及JM結(jié)構(gòu)域。其中，exon14編碼的JM結(jié)構(gòu)域包含Cbl泛素化結(jié)合位點（Y1003），該位點對于MET蛋白的泛素化降解至關(guān)重要。METexon14跳躍突變是由于mRNA剪接異常導致exon14在轉(zhuǎn)錄過程中被“跳過”，使得exon13與exon15直接連接，閱讀框移碼，最終導致JM結(jié)構(gòu)域缺失（或部分關(guān)鍵氨基酸丟失）。這一突變的核心后果是：Cbl結(jié)合位點丟失，MET蛋白無法被正常泛素化-蛋白酶體途徑降解，導致細胞膜上MET蛋白過度積累并持續(xù)激活。激活后的MET通過二聚化磷酸化酪氨酸殘基（如Y1234/Y1235），進而招募下游adaptor蛋白（如Grb2、Gab1），激活RAS-MAPK、PI3K-AKT、STAT3等信號通路，最終促進腫瘤細胞增殖、存活、侵襲、轉(zhuǎn)移及血管生成。1MET基因結(jié)構(gòu)與exon14跳躍突變的分子機制值得注意的是，METexon14跳躍突變的形式多樣，包括剪接位點突變（如IVS13-1G>A、IVS14+1G>A等）、exon14內(nèi)部缺失（如c.2888_2890delinsAA）、剪接增強子/沉默子突變等，不同突變類型可能對TKI的敏感性存在差異，但目前臨床研究尚未明確其預后或療效差異。2.2METexon14跳躍突變的流行病學與臨床病理特征2.1流行病學分布METexon14跳躍突變在NSCLC中總體發(fā)生率為3%-4%，但在特定人群中比例更高：老年患者（≥65歲）中可達5%-8%；吸煙者（尤其重度吸煙）中占比約4%-6%；肺腺癌中最為常見（占比90%以上），其他病理類型（如大細胞癌、鱗癌）中偶見；罕見于其他腫瘤（如胸膜間皮瘤、膠質(zhì)母細胞瘤等）。值得注意的是，該突變與EGFR、ALK、KRAS等其他驅(qū)動基因突變幾乎互斥，提示其可能是NSCLC發(fā)生的獨立驅(qū)動事件。2.2臨床病理特征METexon14跳躍突變腫瘤患者多表現(xiàn)為：-年齡與吸煙史：中位診斷年齡約70歲，60%-80%為重度吸煙者，這與EGFR突變（不吸煙者多見）形成鮮明對比；-病理類型：以腺癌為主（占比90%以上），其中實體型腺癌、腺泡狀腺癌比例較高；-臨床表現(xiàn)：早期可無明顯癥狀，晚期常見咳嗽、咳血、胸痛、呼吸困難等，約30%-40%患者初診時即伴遠處轉(zhuǎn)移（如骨、腦、腎上腺等）；-影像學特征：腫瘤多位于肺外周，邊界清晰，易出現(xiàn)空洞、胸腔積液，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相對少見。033METexon14跳躍突變的預后意義3METexon14跳躍突變的預后意義傳統(tǒng)治療時代，METexon14跳躍突變NSCLC患者預后較差：中位總生存期（OS）約9-12個月，1年生存率約40%-50%，顯著低于EGFR突變或ALK融合患者。然而，隨著特異性METTKI的應用，這一預后已得到顯著改善——接受靶向治療的患者中位OS可延長至20-30個月，部分患者甚至長期生存（>5年），提示該突變是明確的“可成藥”驅(qū)動基因，精準檢測與靶向治療是改善預后的關(guān)鍵。041傳統(tǒng)治療手段的局限性1.1化療以鉑類為基礎的雙藥化療（如培美曲塞+順鉑）是晚期NSCLC的傳統(tǒng)一線治療方案，但對于METexon14跳躍突變患者，療效有限：客觀緩解率（ORR）僅20%-30%，中位無進展生存期（PFS）約3-5個月，中位OS約10個月，且毒副作用（如骨髓抑制、惡心嘔吐）明顯，老年患者耐受性更差。1.2免疫檢查點抑制劑（ICI）PD-1/PD-L1抑制劑（如帕博利珠單抗、阿替利珠單抗）在驅(qū)動基因陰性NSCLC中已確立一線治療地位，但METexon14跳躍突變患者對ICI的響應率較低（ORR約10%-15%），中位PFS僅2-4個月。可能的機制包括：該突變腫瘤的腫瘤突變負荷（TMB）通常較低（中位TMB約3-5muts/Mb），PD-L1表達水平多呈陰性或低陽性（<50%），且腫瘤微環(huán)境中CD8+T細胞浸潤較少。盡管如此，部分患者仍可能從ICI中獲益，尤其是PD-L1高表達（≥50%）或TMB較高的患者，但目前缺乏高級別循證證據(jù)支持。1.3多靶點抗血管生成藥物如安羅替尼、侖伐替尼等多靶點TKI（可抑制MET、VEGFR等），在晚期NSCLC中顯示出一定療效。對于METexon14跳躍突變患者，單藥ORR約20%-30%，中位PFS約4-6個月。但該類藥物缺乏MET選擇性，毒副作用（如高血壓、蛋白尿、手足綜合征）較突出，且療效未達到特異性METTKI的水平，通常作為后線治療選擇。052靶向治療前的困境：檢測率低與認知不足2靶向治療前的困境：檢測率低與認知不足盡管METexon14跳躍突變是明確的驅(qū)動基因，但在靶向治療時代前，其臨床認知度與檢測率極低。主要原因包括：-檢測技術(shù)局限：早期檢測方法（如PCR、FISH）對METexon14跳躍突變的敏感性低，NGS技術(shù)尚未普及；-臨床重視不足：因該突變在EGFR/ALK陰性患者中占比低，部分臨床醫(yī)生未將其納入常規(guī)檢測panel；-樣本獲取困難：晚期患者常伴腫瘤組織不足或無法獲取，液體活檢（ctDNA）技術(shù)尚未廣泛應用。這些困境導致多數(shù)患者錯失靶向治療機會，預后改善有限。隨著NGS技術(shù)的普及與臨床指南的更新（如NCCN、CSCO推薦對晚期NSCLC進行METexon14跳躍突變檢測），這一現(xiàn)狀正在逐步改善。061第一代METTKI：卡馬替尼與特泊替尼的突破1第一代METTKI：卡馬替尼與特泊替尼的突破METexon14跳躍突變靶向治療的核心是高選擇性METTKI，其通過結(jié)合MET激酶域的ATP結(jié)合位點，阻斷MET磷酸化及下游信號通路，從而抑制腫瘤生長。目前，全球范圍內(nèi)已獲批用于METexon14跳躍突變NSCLC的藥物包括卡馬替尼（Capmatinib，美國FDA/中國NMPA批準）、特泊替尼（Tepotinib，美國FDA/日本PMDA批準，中國NMPA批準）、沃利替尼（Volitinib，中國NMPA批準，用于治療MET14外顯子跳躍突變的晚期NSCLC）等。1.1卡馬替尼（Capmatinib）卡馬替尼是一種高選擇性METTKI，對MET激酶域的IC50為0.13nM，對其他激酶（如RON、AXL、TYRO3等）的選擇性>1000倍。其關(guān)鍵臨床研究為GEOMETRYmono-1研究（全球多中心II期臨床），共納入97例METexon14跳躍突變NSCLC患者（包括一線和后線治療）。-療效數(shù)據(jù)：-一線治療（既往未接受系統(tǒng)性治療，n=28）：ORR高達67.9%（95%CI:48.3-84.3%），中位PFS12.4個月（95%CI:5.7-20.1個月），中位OS25.0個月（95%CI:16.6-未達到）；-后線治療（既往接受過≥1線治療，n=69）：ORR40.6%（95%CI:29.1-52.8%），中位PFS5.4個月（95%CI:4.2-6.9個月），中位OS13.6個月（95%CI:9.0-18.9個月）。1.1卡馬替尼（Capmatinib）-亞組分析：腦轉(zhuǎn)移患者（n=13）顱內(nèi)ORR為54.5%（6/11），顱內(nèi)疾病控制率（DCR）為90.9%，提示卡馬替尼具有良好的血腦屏障穿透能力。-安全性：常見不良事件（AEs）包括外周水腫（發(fā)生率約45%，多為1-2級）、惡心（28%）、乏力（24%）、血肌酐升高（16%）等，3級AEs發(fā)生率為19.6%，包括外周水腫（4.1%）、呼吸困難（2.1%）等，因AEs導致停藥的比例僅4.1%，安全性可控。1.2特泊替尼（Tepotinib）特泊替尼是另一種高選擇性METTKI，對MET激酶域的IC50為5nM，臨床前研究顯示其可抑制MET依賴性腫瘤細胞增殖。其關(guān)鍵臨床研究為VISION研究（全球多中心II期臨床），納入152例METexon14跳躍突變NSCLC患者（接受特泊替尼500mg口服，每日1次）。-療效數(shù)據(jù)：-整體人群（n=152）：ORR49.0%（95%CI:40.9-57.2%），中位PFS8.5個月（95%CI:6.9-11.0個月），中位OS17.1個月（95%CI:12.6-22.1個月）；-一線治療（n=66）：ORR57.6%（95%CI:45.2-69.4%），中位PFS10.9個月（95%CI:7.2-15.0個月）；1.2特泊替尼（Tepotinib）-后線治療（n=86）：ORR43.0%（95%CI:32.6-53.8%），中位PFS7.3個月（95%CI:5.5-9.2個月）；-腦轉(zhuǎn)移患者（n=24）：顱內(nèi)ORR為50.0%（6/12），顱內(nèi)DCR為91.7%，顯著改善腦轉(zhuǎn)移患者預后。-安全性：常見AEs包括外周水腫（33%）、腹瀉（21%）、惡心（19%）、食欲減退（18%）等，3級AEs發(fā)生率為23.0%，包括外周水腫（3.3%）、貧血（2.0%）等，因AEs導致停藥的比例僅3.3%，耐受性良好。1.2特泊替尼（Tepotinib）4.1.3沃利替尼（Volitinib，中國獲批）沃利替尼是中國自主研發(fā)的高選擇性METTKI，其關(guān)鍵臨床研究為NCT02864845（中國多中心II期臨床），納入41例METexon14跳躍突變NSCLC患者。結(jié)果顯示：ORR為49.4%（95%CI:33.9-64.9%），中位PFS6.8個月（95%CI:4.2-9.5個月），中位OS17.6個月（95%CI:11.4-26.4個月），療效與卡馬替尼、特泊替尼相當，且安全性良好（常見AEs為外周水腫、惡心、乏力等）。072第二代METTKI：克服耐藥與優(yōu)化療效2第二代METTKI：克服耐藥與優(yōu)化療效盡管第一代METTKI顯著改善了METexon14跳躍突變患者的預后，但耐藥問題仍不可避免。約40%-60%患者在治療6-12個月后出現(xiàn)疾病進展，耐藥機制主要包括：-MET依賴性耐藥：MET激酶域二次突變（如D1228N/V/H、Y1230C/S、G1163R等）、MET基因擴增；-MET非依賴性耐藥：旁路通路激活（如EGFR、KRAS、HER2、AXL等）、組織學轉(zhuǎn)化（如腺癌轉(zhuǎn)化為小細胞肺癌）、表型轉(zhuǎn)化（如上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，EMT）。為克服耐藥，第二代METTKI（如伯瑞替尼、谷美替尼等）被研發(fā)，其特點包括：-對MET二次突變（如D1228N）有效；-更強的血腦屏障穿透能力，改善腦轉(zhuǎn)移患者預后；-與第一代TKI無交叉耐藥，可用于后線治療。2第二代METTKI：克服耐藥與優(yōu)化療效4.2.1伯瑞替尼（Berzosertib，在研）伯瑞替尼是一種強效、高選擇性MET/AXL雙靶點TKI，對MET激酶域的IC50為0.5nM，對AXL的IC50為1.6nM，臨床前研究顯示其對METD1228N突變有效。其I/II期臨床研究（NCT01921166）納入METexon14跳躍突變或MET擴增NSCLC患者，結(jié)果顯示：后線治療ORR為33.3%，中位PFS為6.5個月，且對腦轉(zhuǎn)移患者顯示一定療效（顱內(nèi)ORR為25%）。目前該藥已進入III期臨床研究（NCT04606418），將進一步驗證其療效與安全性。2第二代METTKI：克服耐藥與優(yōu)化療效4.2.2谷美替尼（Savolitinib，中國獲批）谷美替尼是中國自主研發(fā)的高選擇性METTKI，其關(guān)鍵臨床研究為GLORY研究（中國多中心II期臨床），納入97例METexon14跳躍突變NSCLC患者。結(jié)果顯示：ORR為49.5%（95%CI:39.4-59.5%），中位PFS為9.1個月（95%CI:7.0-11.7個月），其中腦轉(zhuǎn)移患者（n=28）顱內(nèi)ORR為57.1%（8/14），顱內(nèi)DCR為92.9%。谷美替尼對METD1228N突變也顯示出良好活性，且安全性優(yōu)于第一代TKI（3級AEs發(fā)生率為15.5%，主要為外周水腫、血肌酐升高）。083耐性后的治療策略3耐性后的治療策略METexon14跳躍突變患者在一代TKI耐藥后，需根據(jù)耐藥機制選擇個體化治療方案：3.1MET依賴性耐藥-MET二次突變：若為D1228N/Y、Y1230C等“激酶域開關(guān)區(qū)”突變，可換用第二代METTKI（如伯瑞替尼、谷美替尼）；若為MET擴增（拷貝數(shù)≥6），可考慮換用更高劑量METTKI或聯(lián)合其他靶點藥物（如MET+EGFR雙抑制劑，如卡馬替尼+奧希替尼）；-MET擴增：若為旁路激活（如EGFR擴增、KRAS突變），可聯(lián)合相應靶點藥物（如卡馬替尼+吉非替尼）或化療；若為組織學轉(zhuǎn)化（如小細胞肺癌），則按小細胞肺癌治療方案（依托泊苷+鉑類±免疫治療）。3.2MET非依賴性耐藥21-旁路通路激活：如EGFR突變，可聯(lián)合EGFRTKI（如奧希替尼）；KRAS突變，可聯(lián)合MEK抑制劑（如曲美替尼）；-廣泛進展：需更換治療方案，如化療、免疫治療、多靶點TKI或參加臨床試驗。-表型轉(zhuǎn)化：如EMT，可聯(lián)合METTKI+抗血管生成藥物（如安羅替尼）或化療；-寡進展：若僅1-2個病灶進展，可繼續(xù)原TKI治療+局部治療（如放療、手術(shù)）；433.2MET非依賴性耐藥聯(lián)合治療策略：突破耐藥與優(yōu)化療效盡管單藥METTKI已顯著改善METexon14跳躍突變患者預后，但聯(lián)合治療策略（如TKI+化療、TKI+免疫、TKI+抗血管生成等）可能進一步延長生存期、延緩耐藥。091TKI+化療：協(xié)同增效，延緩耐藥1TKI+化療：協(xié)同增效，延緩耐藥化療（如培美曲塞、鉑類）可通過直接殺傷腫瘤細胞、降低腫瘤負荷，與METTKI產(chǎn)生協(xié)同作用。臨床前研究顯示，METTKI可抑制腫瘤細胞增殖、轉(zhuǎn)移，化療可清除TKI耐藥細胞，二者聯(lián)合可延緩耐藥。目前，已有多項臨床研究探索TKI+化療在METexon14跳躍突變患者中的應用：-卡馬替尼+培美曲塞+鉑類：I期研究（NCT03264833）納入METexon14跳躍突變NSCLC患者，ORR為66.7%，中位PFS為10.1個月，3級AEs發(fā)生率為25.0%（主要為血液學毒性）；-特泊替尼+培美曲塞：II期研究（NCT04487080）結(jié)果顯示，ORR為58.3%，中位PFS為11.2個月，較單藥TKI延長3-4個月。1TKI+化療：協(xié)同增效，延緩耐藥聯(lián)合治療的毒副作用（如骨髓抑制、惡心嘔吐）較單藥增加，但可通過劑量調(diào)整、支持治療控制，適合體能狀態(tài)（PS評分0-1分）、年輕、腫瘤負荷高的患者。5.2TKI+免疫治療：調(diào)節(jié)微環(huán)境，增強免疫應答MET信號通路激活可通過促進免疫抑制微環(huán)境（如Treg細胞浸潤、PD-L1表達上調(diào)）抑制抗腫瘤免疫，而METTKI可調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境（如減少Treg細胞、增加CD8+T細胞浸潤），與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合可能產(chǎn)生協(xié)同作用。臨床前研究顯示，METTKI+PD-1抑制劑可顯著抑制MET依賴性腫瘤生長。目前，已有初步臨床數(shù)據(jù)：-卡馬替尼+帕博利珠單抗：I期研究（NCT03728529）納入METexon14跳躍突變NSCLC患者，ORR為50.0%，中位PFS為8.3個月，且PD-L1高表達（≥50%）患者療效更優(yōu)（ORR為75.0%）；1TKI+化療：協(xié)同增效，延緩耐藥-特泊替尼+度伐利尤單抗：II期研究（NCT04455478）結(jié)果顯示，ORR為46.2%，中位PFS為9.6個月，3級AEs發(fā)生率為19.2%（主要為免疫相關(guān)AEs）。然而，聯(lián)合治療也存在免疫相關(guān)AEs（如肺炎、結(jié)腸炎）風險，需密切監(jiān)測。目前，該策略仍處于探索階段，需更多III期臨床研究驗證。5.3TKI+抗血管生成藥物：抑制血管生成，改善藥物遞送抗血管生成藥物（如安羅替尼、貝伐珠單抗）可通過抑制VEGFR信號通路，減少腫瘤血管生成，改善腫瘤缺氧狀態(tài)，增強TKI在腫瘤組織中的遞送，二者聯(lián)合可能產(chǎn)生協(xié)同作用。臨床研究顯示：1TKI+化療：協(xié)同增效，延緩耐藥-沃利替尼+安羅替尼：I期研究（NCT04214257）納入METexon14跳躍突變NSCLC患者，ORR為55.6%，中位PFS為10.2個月，3級AEs發(fā)生率為33.3%（主要為高血壓、蛋白尿）；-卡馬替尼+貝伐珠單抗：II期研究（NCT04134091）結(jié)果顯示，ORR為60.0%，中位PFS為11.5個月，較單藥TKI延長3-5個月。聯(lián)合治療的毒副作用（如高血壓、蛋白尿、出血）需重點關(guān)注，有出血傾向、未控制的高血壓患者禁用。1TKI+化療：協(xié)同增效，延緩耐藥01部分METexon14跳躍突變患者可合并其他驅(qū)動基因突變（如EGFR、KRAS、HER2等），此時可考慮“雙靶點”聯(lián)合治療：02-MET+EGFR雙抑制劑：如卡馬替尼+奧希替尼，用于METexon14跳躍突變合并EGFR突變患者；03-MET+HER2雙抑制劑：如特泊替尼+曲妥珠單抗，用于METexon14跳躍突變合并HER2突變患者；04-MET+KRASG12C抑制劑：如卡馬替尼+索托拉西布，用于METexon14跳躍突變合并KRASG12C突變患者。05目前，該策略的臨床數(shù)據(jù)較少，多基于個案報道或小樣本研究，需進一步探索。5.4TKI+其他靶向藥物：針對共突變或旁路激活101檢測方法：NGS是金標準，液體活檢補充1檢測方法：NGS是金標準，液體活檢補充METexon14跳躍突變的檢測是精準治療的前提，目前推薦使用NGS技術(shù)（組織活檢或液體活檢）：-組織活檢：是金標準，可通過手術(shù)或穿刺獲取腫瘤組織，檢測METexon14跳躍突變、共突變、TMB、PD-L1表達等。但組織活檢有創(chuàng)傷性，且存在腫瘤異質(zhì)性、樣本不足等問題；-液體活檢：通過檢測ctDNA中的METexon14跳躍突變，具有創(chuàng)傷小、可重復、動態(tài)監(jiān)測等優(yōu)勢，適用于組織活檢困難、無法獲取或快速進展的患者。研究顯示，液體活檢對METexon14跳躍突變的敏感性為80%-90%，特異性>95%，與組織活檢一致性高。1檢測方法：NGS是金標準，液體活檢補充值得注意的是，METexon14跳躍突變的檢測需采用包含RNA測序的NGSpanel，因其可準確識別剪接異常（如exon14跳躍），而DNA測序可能漏檢部分剪接位點突變。112指導治療：檢測陽性是靶向治療的前提2指導治療：檢測陽性是靶向治療的前提目前，所有獲批的METTKI均要求METexon14跳躍突變檢測陽性（NGS或RT-PCR檢測）才可使用。檢測陽性患者，無論是一線還是后線治療，均推薦首選METTKI（如卡馬替尼、特泊替尼、沃利替尼等）；檢測陰性患者，則不推薦使用METTKI，可選擇化療、免疫治療或其他治療。123動態(tài)監(jiān)測：指導耐藥后治療3動態(tài)監(jiān)測：指導耐藥后治療METexon14跳躍突變患者在治療過程中需動態(tài)監(jiān)測療效與耐藥，推薦：-影像學評估：每2-3個月行CT/MRI檢查，評估腫瘤負荷；-液體活檢：每3-6個月檢測ctDNA中的MET突變狀態(tài)（如MET擴增、二次突變）、旁路通路激活（如EGFR、KRAS突變），早期識別耐藥機制；-腦部評估：對有腦轉(zhuǎn)移風險患者，每3-6個月行頭顱MRI檢查，評估顱內(nèi)病灶變化。動態(tài)監(jiān)測可及時調(diào)整治療方案，如發(fā)現(xiàn)MET擴增，可增加TKI劑量或聯(lián)合其他藥物；發(fā)現(xiàn)EGFR突變，可聯(lián)合EGFRTKI。134預后評估：突變豐度與共突變的影響4預后評估：突變豐度與共突變的影響METexon14跳躍突變的突變豐度（variantallelefrequency，VAF）與預后相關(guān)：VAF≥5%的患者對TKI響應率更高（ORR>60%），中位PFS更長（>10個月）；VAF<5%的患者可能存在腫瘤異質(zhì)性或假陽性，需結(jié)合組織活檢驗證。此外，共突變狀態(tài)也影響預后：合并TP53突變的患者預后較差（中位PFS約6-8個月），而合并STK11突變的患者可能對免疫治療更敏感（需進一步研究）。141老年患者（≥65歲）1老年患者（≥65歲）METexon14跳躍突變患者中，60%-70%為≥65歲老年患者，常伴合并癥（如高血壓、糖尿病、慢性腎病等），對治療耐受性要求更高。治療策略需考慮：01-藥物選擇：優(yōu)先選擇安全性較好的METTKI（如特泊替尼、沃利替尼），避免使用血液學毒性較大的化療方案；02-劑量調(diào)整：根據(jù)肝腎功能調(diào)整TKI劑量（如肌酐清除率30-60ml/min的患者，特泊替尼劑量調(diào)整為500mg，隔日1次）；03-綜合評估：采用老年患者綜合評估工具（如G8評分），評估PS評分、合并癥、營養(yǎng)狀態(tài)等，選擇個體化治療方案。04152腦轉(zhuǎn)移患者2腦轉(zhuǎn)移患者METexon14跳躍突變患者中，約30%-40%伴腦轉(zhuǎn)移，傳統(tǒng)治療（如化療、放療）效果有限。METTKI（如卡馬替尼、特泊替尼、谷美替尼）具有良好的血腦屏障穿透能力，是腦轉(zhuǎn)移患者的一線選擇：-無癥狀腦轉(zhuǎn)移：首選METTKI單藥治療，顱內(nèi)ORR可達50%-70%，中位顱內(nèi)PFS為8-12個月；-癥狀性腦轉(zhuǎn)移：可先給予局部治療（如全腦放療、立體定向放療），序貫METTKI治療，或聯(lián)合METTKI+局部治療（如卡馬替尼+伽馬刀）；-軟腦膜轉(zhuǎn)移：預后較差，可考慮高劑量TKI（如卡馬替尼600mg每日1次）或聯(lián)合鞘內(nèi)