RET融合肺癌生物標(biāo)志物診療策略演講人01RET融合肺癌生物標(biāo)志物診療策略02RET融合的分子生物學(xué)特征與致癌機(jī)制03RET融合肺癌的流行病學(xué)與臨床特征04RET融合的檢測技術(shù)：從“經(jīng)驗(yàn)性判斷”到“精準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)化”05RET融合肺癌的多學(xué)科診療（MDT）模式構(gòu)建06總結(jié)與展望：RET融合肺癌診療的未來方向07參考文獻(xiàn)目錄01RET融合肺癌生物標(biāo)志物診療策略RET融合肺癌生物標(biāo)志物診療策略一、引言：RET融合肺癌——從“罕見靶點(diǎn)”到“可治愈疾病”的跨越在肺癌精準(zhǔn)治療的時(shí)代，驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)現(xiàn)與靶向藥物的研發(fā)徹底改變了疾病的治療格局。其中，RET融合作為一種相對罕見的驅(qū)動(dòng)基因變異，約占非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的1%-2%，在肺腺癌、年輕患者、不吸煙或輕度吸煙人群中發(fā)生率更高[1]。盡管其發(fā)生率低于EGFR、ALK等常見靶點(diǎn)，但RET融合肺癌曾長期面臨“無藥可用”的困境，患者預(yù)后極差。然而，隨著高選擇性RET抑制劑的問世，這一局面被徹底打破——從傳統(tǒng)化療到靶向治療，從“不可治”到“高效可控”，RET融合肺癌的診療歷程，正是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)從理論到實(shí)踐的生動(dòng)縮影。RET融合肺癌生物標(biāo)志物診療策略作為一名深耕肺癌診療領(lǐng)域十余年的臨床工作者，我親歷了RET融合肺癌患者從“絕望等待”到“重獲新生”的轉(zhuǎn)變。記得2018年，一位32歲不吸煙的女性肺腺癌患者，初始化療后3個(gè)月即出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移和多灶進(jìn)展，基因檢測發(fā)現(xiàn)RET融合，彼時(shí)全球尚無獲批的RET靶向藥物。我們只能嘗試臨床試驗(yàn)藥物，患者經(jīng)歷了短暫的病情穩(wěn)定后最終進(jìn)展。而兩年后，當(dāng)高選擇性RET抑制劑在國內(nèi)獲批，我們接診的另一例相似患者，靶向治療后不僅腫瘤顯著縮小，更實(shí)現(xiàn)了長達(dá)2年的無進(jìn)展生存，甚至重返工作崗位。這樣的案例讓我深刻認(rèn)識到：對生物標(biāo)志物的精準(zhǔn)檢測、對靶向藥物的合理應(yīng)用，直接決定了肺癌患者的生死存亡。RET融合肺癌生物標(biāo)志物診療策略本文將從RET融合的分子生物學(xué)特征、流行病學(xué)與臨床特點(diǎn)、檢測技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化、靶向治療策略、耐藥機(jī)制及應(yīng)對方案、多學(xué)科診療模式構(gòu)建等維度，系統(tǒng)闡述RET融合肺癌的診療策略，旨在為臨床工作者提供從理論到實(shí)踐的全面指導(dǎo)，推動(dòng)這一“罕見但可治愈”的肺癌亞型實(shí)現(xiàn)最大化的生存獲益。02RET融合的分子生物學(xué)特征與致癌機(jī)制1RET基因的結(jié)構(gòu)與功能RET（RearrangedduringTransfection）是一種原癌基因，位于染色體10q11.2，編碼一種屬于酪氨酸激酶受體（RTK）的跨膜蛋白。RET蛋白由胞外配體結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)、胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)（包括近膜區(qū)、激酶區(qū)、遠(yuǎn)膜區(qū)）三部分組成[2]。在生理狀態(tài)下，RET的配體包括膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）家族成員，如GDNF、neurturin（NRTN）等，這些配體與GFRα共受體結(jié)合后，誘導(dǎo)RET蛋白二聚化并激活胞內(nèi)酪氨酸激酶，通過下游RAS/MAPK、PI3K/AKT、PLCγ等信號通路，調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、存活和遷移。2RET融合的形成機(jī)制RET融合的形成源于染色體倒位或易位，導(dǎo)致RET基因的激酶區(qū)與伴侶基因的5'端（通常包含啟動(dòng)子和部分外顯子）融合，形成具有致癌活性的嵌合蛋白[3]。目前已發(fā)現(xiàn)超過50種RET融合伴侶，其中最常見的為KIF5B（約占50%-60%）、CCDC6（約占15%-20%）、NCOA4（約占5%-10%）等，其他伴侶包括TRIM33、ERC1、FGF12等，但均較為罕見[4]。以最常見的KIF5B-RET融合為例，染色體10p11.2（KIF5B基因）與10q11.2（RET基因）發(fā)生倒位，形成KIF5B-RET融合基因。該融合基因保留了KIF5B的啟動(dòng)子和前11個(gè)外顯子（編碼卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域），與RET基因的第12-20外顯子（編碼酪氨酸激酶區(qū)）融合。由于KIF5B啟動(dòng)子的強(qiáng)驅(qū)動(dòng)作用，融合蛋白可在非神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中持續(xù)表達(dá)，且KIF5B的卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域可誘導(dǎo)RET激酶區(qū)二聚化，導(dǎo)致配體非依賴性的組成性激活[5]。這種異常激活的RET融合蛋白，通過持續(xù)激活下游信號通路，驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生發(fā)展。3RET融合下游信號通路與致癌效應(yīng)RET融合激活后，主要通過以下三條信號通路促進(jìn)腫瘤進(jìn)展：1.RAS/MAPK通路：RET磷酸化RAS，激活RAF-MEK-ERK級聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程和增殖；2.PI3K/AKT/mTOR通路：RET激活PI3K，催化AKT磷酸化，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞存活和代謝重編程；3.PLCγ/PKC通路：RET磷酸化PLCγ，生成IP3和DAG，促進(jìn)鈣釋放和PKC激活，調(diào)控細(xì)胞遷移和侵襲[6]。這些通路的協(xié)同作用，導(dǎo)致RET融合肺癌細(xì)胞表現(xiàn)出高增殖、低凋亡、易轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為。值得注意的是，RET融合與EGFR、ALK、ROS1等其他驅(qū)動(dòng)基因變異互斥，提示其可作為獨(dú)立的致癌驅(qū)動(dòng)因素，是靶向治療的理想靶點(diǎn)[7]。03RET融合肺癌的流行病學(xué)與臨床特征1流行病學(xué)分布RET融合在肺癌中的發(fā)生率具有人群和組織學(xué)特異性：-總體發(fā)生率：在未經(jīng)選擇的NSCLC患者中，RET融合約占1%-2%；在肺腺癌中，這一比例升至2%-3%；在年輕患者（≤50歲）、不吸煙或輕度吸煙（<15包年）患者中，發(fā)生率可達(dá)3%-5%[8]。-種族差異：亞洲人群RET融合發(fā)生率略高于歐美人群（亞洲約2.3%，歐美約1.7%），可能與遺傳背景和環(huán)境因素相關(guān)[9]。-與其他驅(qū)動(dòng)基因的關(guān)系：RET融合與EGFR突變、ALK重排、KRAS突變等經(jīng)典驅(qū)動(dòng)基因變異互斥，但在罕見情況下可與其他變異共存（如RET融合合并STK11突變），這類患者可能對靶向治療反應(yīng)較差[10]。2臨床病理特征RET融合肺癌患者具有獨(dú)特的臨床病理特征，為臨床篩查提供重要線索：1.性別與年齡：女性略多于男性（約1.2:1），發(fā)病年齡相對年輕，中位診斷年齡約為60歲，顯著低于驅(qū)動(dòng)基因陰性患者（中位年齡68歲）[11]。2.吸煙史：約60%-70%的患者為不吸煙或輕度吸煙，這一比例顯著高于EGFR突變（約50%）和ALK陽性（約30%）患者[12]。3.組織學(xué)類型：以腺癌為主，其中浸潤性腺癌（包括腺泡型、乳頭型）最常見，約占80%-90%；少數(shù)為實(shí)體型腺癌或腺鱗癌[13]。4.轉(zhuǎn)移特征：早期即可發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，常見轉(zhuǎn)移部位包括淋巴結(jié)（60%-70%）、腦（30%-40%）、骨（20%-30%）、腎上腺（15%-20%）和肝（10%-15%）[14]。腦轉(zhuǎn)移是RET融合肺癌的突出特點(diǎn)，約40%的患者在診斷時(shí)即存在腦轉(zhuǎn)移，且易發(fā)生軟腦膜轉(zhuǎn)移[15]。3臨床表現(xiàn)與預(yù)后RET融合肺癌患者的臨床表現(xiàn)與其他NSCLC相似，包括咳嗽、咳痰、胸悶、胸痛、咯血等呼吸道癥狀，以及體重下降、乏力等全身癥狀。但由于其易轉(zhuǎn)移至腦、骨等部位，部分患者可因腦轉(zhuǎn)移引起頭痛、嘔吐、肢體無力，或因骨轉(zhuǎn)移引起骨痛等癥狀首診。在靶向治療時(shí)代之前，RET融合肺癌患者預(yù)后極差：單純化療的中位無進(jìn)展生存期（PFS）僅為4-6個(gè)月，中位總生存期（OS）約12-15個(gè)月[16]。腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后更差，中位OS不足8個(gè)月。高選擇性RET抑制劑的應(yīng)用顯著改善了患者預(yù)后，目前一代RET抑制劑（普拉替尼、塞爾帕替尼）治療RET融合肺癌的客觀緩解率（ORR）可達(dá)60%-85%，中位PFS超過18個(gè)月，腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)ORR可達(dá)50%-80%[17][18]。04RET融合的檢測技術(shù)：從“經(jīng)驗(yàn)性判斷”到“精準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)化”1RET融合檢測的必要性RET融合作為肺癌驅(qū)動(dòng)基因，其檢測結(jié)果直接指導(dǎo)治療決策：一方面，對于晚期RET融合肺癌患者，RET抑制劑是首選的一線治療；另一方面，避免對RET融合患者使用無效的化療或免疫治療（RET融合對免疫治療反應(yīng)率不足10%），減少不必要的治療毒性和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[19]。此外，RET融合在治療過程中可能出現(xiàn)耐藥，需通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測指導(dǎo)后續(xù)治療調(diào)整。2檢測技術(shù)的演進(jìn)與比較目前，RET融合的檢測技術(shù)主要包括熒光原位雜交（FISH）、逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）、下一代測序（NGS）和免疫組織化學(xué)（IHC），各技術(shù)原理、優(yōu)缺點(diǎn)及臨床適用性如下：2檢測技術(shù)的演進(jìn)與比較2.1熒光原位雜交（FISH）-原理：使用針對RET斷裂點(diǎn)的雙色分離探針，通過觀察熒光信號分離判斷RET基因重排。-優(yōu)點(diǎn)：特異性高，不受融合類型限制，可同時(shí)評估組織形態(tài)學(xué)，適用于FFPE組織（石蠟包埋組織）。-缺點(diǎn)：操作復(fù)雜，需經(jīng)驗(yàn)豐富的病理醫(yī)師判讀，無法確定具體融合類型，通量低（僅檢測單個(gè)基因），成本較高[20]。-臨床地位：曾是RET融合的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但因上述局限性，目前逐漸被NGS替代。2檢測技術(shù)的演進(jìn)與比較2.2逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）-原理：提取RNA后，通過逆轉(zhuǎn)錄合成cDNA，再用針對常見融合伴侶（如KIF5B、CCDC6）的引物進(jìn)行擴(kuò)增。01-優(yōu)點(diǎn)：靈敏度高，可確定具體融合類型，操作相對簡單。02-缺點(diǎn)：僅能檢測已知融合類型，對未知融合伴侶漏檢率高，需高質(zhì)量RNA（易受組織降解影響），無法檢測DNA水平的融合[21]。03-臨床地位：適用于已知常見融合的篩查，但因漏檢風(fēng)險(xiǎn)，不作為推薦方法。042檢測技術(shù)的演進(jìn)與比較2.3下一代測序（NGS）-原理：通過高通量測序技術(shù)，同時(shí)檢測數(shù)百個(gè)基因的變異（包括融合、突變、擴(kuò)增等），可發(fā)現(xiàn)novel融合伴侶。-優(yōu)點(diǎn)：通量高，可一次性檢測多基因，能識別未知融合，可同時(shí)評估其他驅(qū)動(dòng)基因（避免漏診共變異），靈敏度和特異性均較高[22]。-缺點(diǎn)：成本較高，需生物信息分析支持，不同panel（基因檢測套餐）覆蓋基因范圍和檢測深度存在差異。-臨床地位：目前國際指南（如NCCN、ESMO）推薦NGS作為RET融合檢測的首選方法，尤其是對于晚期肺癌患者，應(yīng)進(jìn)行包含RET基因的多基因檢測[23]。2檢測技術(shù)的演進(jìn)與比較2.4免疫組織化學(xué)（IHC）-原理：RET融合蛋白過表達(dá)，可通過抗RET抗體進(jìn)行檢測，常用抗體為D5F3和RETMAB。01-優(yōu)點(diǎn)：操作簡便、快速、成本低，適用于初篩。02-缺點(diǎn)：特異性不足（某些非融合肺癌也可RET陽性），需結(jié)合FISH或NGS確認(rèn)，無法區(qū)分融合類型[24]。03-臨床地位：可作為初篩工具，陽性者需通過NGS或FISH驗(yàn)證，陰性者可直接排除。043檢測流程的標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)量控制為確保RET融合檢測的準(zhǔn)確性和可靠性，需建立標(biāo)準(zhǔn)化的檢測流程：1.樣本選擇：優(yōu)先使用腫瘤組織（手術(shù)或活檢標(biāo)本），若組織不足，可考慮血液ctDNA（循環(huán)腫瘤DNA）檢測，但組織檢測仍是“金標(biāo)準(zhǔn)”[25]。2.檢測時(shí)機(jī)：對于晚期初治NSCLC患者，應(yīng)在治療前進(jìn)行RET融合檢測；對于術(shù)后患者，若復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，也可考慮檢測。3.質(zhì)量控制：-組織樣本：腫瘤細(xì)胞含量≥20%（可通過HE染色評估），避免壞死區(qū)域過多；-DNA/RNA提?。捍_保純度和濃度（DNAOD260/280=1.8-2.0，RNARIN≥7）；-NGS檢測：檢測深度≥500×（融合檢測），避免低深度導(dǎo)致的漏檢；-結(jié)果判讀：由經(jīng)驗(yàn)豐富的病理醫(yī)師和分子生物學(xué)家共同解讀，建立復(fù)核機(jī)制[26]。4檢測技術(shù)的挑戰(zhàn)與展望盡管NGS已成為RET融合檢測的主流，但仍面臨挑戰(zhàn)：-樣本獲取困難：部分患者無法獲取組織樣本，ctDNA檢測在融合檢測中的靈敏度（約60%-70%）低于組織檢測，尤其對于低負(fù)荷腫瘤[27]；-成本可及性：NGS檢測費(fèi)用較高，在基層醫(yī)院普及受限；-標(biāo)準(zhǔn)化不足：不同實(shí)驗(yàn)室的NGSpanel、生信分析流程存在差異，可能導(dǎo)致結(jié)果不一致。未來，隨著NGS成本的降低、ctDNA檢測靈敏度的提高（如長讀長測序、數(shù)字PCR輔助），以及液體活檢技術(shù)的發(fā)展，RET融合檢測將更加便捷、精準(zhǔn)，實(shí)現(xiàn)“早篩早診”。五、RET融合肺癌的靶向治療策略：從“廣譜抑制”到“高選擇性精準(zhǔn)打擊”1靶向治療的發(fā)展歷程RET融合肺癌的靶向治療經(jīng)歷了從“多靶點(diǎn)抑制劑”到“高選擇性RET抑制劑”的跨越：1靶向治療的發(fā)展歷程-第一代：多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI）包括凡德他尼（Vandetanib，VEGFR/RET/EGFR抑制劑）、卡博替尼（Cabozantinib，MET/RET/VEGFR抑制劑）。這類藥物雖能抑制RET激酶，但對VEGFR、MET等其他靶點(diǎn)的抑制導(dǎo)致毒副作用較大（如高血壓、手足綜合征、腹瀉等），且療效有限（ORR約30%-50%，PFS約4-6個(gè)月）[28]。-第二代：高選擇性RET抑制劑以普拉替尼（Pralsetinib，Gavreto）和塞爾帕替尼（Selpercatinib，Retevmo）為代表，對RET激酶的選擇性較第一代提高超過100倍，對VEGFR、MET等靶點(diǎn)抑制極弱，從而在提高療效的同時(shí)降低毒副作用[29]。2高選擇性RET抑制劑的機(jī)制與臨床數(shù)據(jù)2.1普拉替尼（Pralsetinib）普拉替尼是一種高選擇性RET抑制劑，可抑制RET激酶活性及其下游信號通路，無論融合類型如何，均能有效抑制RET融合蛋白的活性[30]。-ARROW研究（關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)）：-初治患者：ORR為70%，中位PFS為13.0個(gè)月，顱內(nèi)ORR為82%（腦轉(zhuǎn)移患者）；-經(jīng)治患者：ORR為61%，中位PFS為17.5個(gè)月，顱內(nèi)ORR為69%[31]。-安全性：常見不良反應(yīng)（≥20%）包括高血壓、便秘、乏力、AST/ALT升高，多數(shù)為1-2級，3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率約10%，因不良反應(yīng)停藥率僅3.4%[32]。2高選擇性RET抑制劑的機(jī)制與臨床數(shù)據(jù)2.2塞爾帕替尼（Selpercatinib）塞爾帕替尼也是一種高選擇性RET抑制劑，通過與RET激酶區(qū)的ATP結(jié)合位點(diǎn)競爭性結(jié)合，抑制RET磷酸化和下游信號激活[33]。-LIBRETTO-001研究（關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)）：-初治患者：ORR為84%，中位PFS未達(dá)到（12個(gè)月PFS率77%），顱內(nèi)ORR為92%；-經(jīng)治患者：ORR為61%，中位PFS為16.5個(gè)月，顱內(nèi)ORR為79%[34]。-安全性：常見不良反應(yīng)包括口干、便秘、AST/ALT升高、高血壓，3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率約12%，因不良反應(yīng)停藥率僅2.6%[35]。2高選擇性RET抑制劑的機(jī)制與臨床數(shù)據(jù)2.3兩種藥物的對比普拉替尼和塞爾帕替尼在療效和安全性上總體相當(dāng)，主要區(qū)別在于：-藥物相互作用：普拉替尼是CYP3A4底物，需避免與強(qiáng)CYP3A4抑制劑/誘導(dǎo)劑聯(lián)用；塞爾帕替尼對CYP3A4影響較小，藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)較低[36]；-給藥方式：普拉替尼每日一次400mg口服，塞爾帕尼替每日兩次40mg口服，依從性方面塞爾帕替尼可能略遜一籌；-腦膜轉(zhuǎn)移療效：兩者對腦轉(zhuǎn)移均有效，但塞爾帕替尼在LIBRETTO-001研究中對軟腦膜轉(zhuǎn)移的ORR達(dá)33%，略優(yōu)于普拉替尼（ARROW研究中為25%）[37]。3治療策略的選擇與優(yōu)化3.1一線治療選擇對于晚期RET融合肺癌患者，高選擇性RET抑制劑（普拉替尼或塞爾帕替尼）是一線標(biāo)準(zhǔn)治療，優(yōu)于化療±免疫治療。選擇依據(jù)包括：-患者特征：對于腦轉(zhuǎn)移患者，尤其軟腦膜轉(zhuǎn)移，塞爾帕替尼可能更具優(yōu)勢；對于合并基礎(chǔ)疾病（如肝腎功能不全）的患者，需根據(jù)藥物代謝特點(diǎn)調(diào)整；-藥物可及性：兩種藥物在國內(nèi)均已獲批，醫(yī)保報(bào)銷政策可能影響選擇（普拉替尼2021年國內(nèi)獲批，塞爾帕替尼2022年獲批，部分地區(qū)塞爾帕替尼醫(yī)保覆蓋更廣）[38]；-患者意愿：部分患者可能對每日兩次給藥更易耐受，需充分溝通。3治療策略的選擇與優(yōu)化3.2二線及后線治療對于一線RET抑制劑治療后進(jìn)展的患者，需根據(jù)進(jìn)展類型制定策略：-局灶性進(jìn)展：若病灶局限（如單個(gè)腦轉(zhuǎn)移、孤立性肺轉(zhuǎn)移），可考慮局部治療（放療、手術(shù)）聯(lián)合原靶向藥物繼續(xù)治療（“寡進(jìn)展”策略）；-廣泛性進(jìn)展：需更換治療方案，包括：-換用另一種高選擇性RET抑制劑：如普拉替尼進(jìn)展后換用塞爾帕替尼，反之亦然（部分患者可能仍有效，但數(shù)據(jù)有限）；-臨床試驗(yàn)藥物：如新一代RET抑制劑（TPX-0046、LOXO-260）或針對耐藥突變的藥物（如RETG810突變抑制劑）；-化療±免疫治療：若無其他驅(qū)動(dòng)基因變異，可考慮含鉑雙化療聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑（如帕博利珠單抗、信迪利單抗），但ORR不足20%[39]。3治療策略的選擇與優(yōu)化3.3特殊人群的治療1-腦轉(zhuǎn)移患者：高選擇性RET抑制劑能通過血腦屏障，對顱內(nèi)病灶有效，無需聯(lián)合放療（除非癥狀嚴(yán)重或進(jìn)展迅速）；2-老年患者：無需調(diào)整劑量，但需密切監(jiān)測不良反應(yīng)（如高血壓、肝功能異常）；3-肝腎功能不全患者：普拉替尼在輕中度肝損患者中無需調(diào)整劑量，重度肝損需減量；塞爾帕替尼在輕中度腎損患者中無需調(diào)整，重度腎損需減量[40]。4靶向治療的耐藥機(jī)制與應(yīng)對策略盡管高選擇性RET抑制劑顯著改善了患者預(yù)后，但耐藥仍是臨床面臨的重大挑戰(zhàn)。RET融合肺癌的耐藥機(jī)制可分為“RET依賴性”和“RET非依賴性”兩大類：4靶向治療的耐藥機(jī)制與應(yīng)對策略4.1RET依賴性耐藥主要源于RET激酶區(qū)的獲得性突變，常見突變包括：-溶劑前沿突變：如RETG810S/R/C（占50%-60%），位于RET激酶區(qū)的溶劑前沿，影響藥物與RET的結(jié)合；-開關(guān)環(huán)突變：如RETY806C/N（占20%-30%），影響激酶活性構(gòu)象；-其他突變：如RETL730M、V804M等，較少見[41]。應(yīng)對策略：-新一代RET抑制劑：如TPX-0046（對G810S突變有效）、LOXO-260（對Y806C突變有效），目前處于臨床試驗(yàn)階段，初步數(shù)據(jù)顯示對耐藥患者仍有效（ORR約30%-40%）[42]；-聯(lián)合治療：如RET抑制劑+MEK抑制劑（抑制下游信號通路）、RET抑制劑+HSP90抑制劑（降解RET融合蛋白），但療效和安全性需進(jìn)一步驗(yàn)證[43]。4靶向治療的耐藥機(jī)制與應(yīng)對策略4.2RET非依賴性耐藥主要包括旁路激活和表型轉(zhuǎn)化：-旁路激活：如MET擴(kuò)增、KRAS突變、EGFR擴(kuò)增、BRAF突變等，激活替代信號通路；-表型轉(zhuǎn)化：如轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌（SCLC）、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），導(dǎo)致對RET抑制劑耐藥[44]。應(yīng)對策略：-基因檢測：進(jìn)展后再次活檢（組織或ctDNA），明確耐藥機(jī)制，指導(dǎo)后續(xù)治療（如MET擴(kuò)增可聯(lián)合MET抑制劑）；-轉(zhuǎn)化治療：如轉(zhuǎn)化為SCLC，可采用SCLC化療方案（依托泊苷+鉑類）；-免疫治療：若腫瘤突變負(fù)荷（TMB）高或PD-L1陽性，可考慮免疫治療，但有效率較低（約10%-15%）[45]。05RET融合肺癌的多學(xué)科診療（MDT）模式構(gòu)建1MDT的重要性RET融合肺癌的診療涉及病理科、腫瘤科、放射科、胸外科、神經(jīng)外科、放療科、分子診斷科等多個(gè)學(xué)科，單一學(xué)科的決策難以實(shí)現(xiàn)患者利益最大化。MDT模式通過多學(xué)科專家的共同討論，為患者制定個(gè)體化診療方案，涵蓋診斷、治療、隨訪全程，可顯著提高診療效率和質(zhì)量[46]。2MDT團(tuán)隊(duì)的構(gòu)成與職責(zé)-病理科：負(fù)責(zé)組織病理診斷、RET融合檢測（IHC、FISH、NGS）及質(zhì)量控制；1-腫瘤科：制定全身治療方案（靶向治療、化療、免疫治療），管理不良反應(yīng)，隨訪評估療效；2-放射科：通過影像學(xué)檢查（CT、MRI、PET-CT）評估腫瘤負(fù)荷和療效（RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)）；3-胸外科：評估早期患者手術(shù)可行性，參與局部治療（如肺葉切除術(shù)、淋巴結(jié)清掃）；4-神經(jīng)外科：處理腦轉(zhuǎn)移病灶（手術(shù)切除、立體定向放療）；5-放療科：針對局部進(jìn)展或腦轉(zhuǎn)移患者制定放療方案（全腦放療、立體定向放療）；6-分子診斷科：提供基因檢測技術(shù)支持，解讀分子檢測結(jié)果，指導(dǎo)靶向治療選擇；7-護(hù)理團(tuán)隊(duì)：提供患者教育、用藥指導(dǎo)、不良反應(yīng)護(hù)理及心理支持[47]。83MDT的診療流程1.病例討論：每周固定時(shí)間召開MDT會(huì)議，由腫瘤科匯報(bào)患者病史、影像學(xué)資料、分子檢測結(jié)果，各學(xué)科專家發(fā)表意見；2.方案制定：根據(jù)患者分期、分子分型、體能狀態(tài)、意愿等因素，共同制定個(gè)體化方案（如早期患者手術(shù)+輔助靶向治療，晚期患者一線靶向治療）；3.方案實(shí)施：由相關(guān)學(xué)科執(zhí)行治療方案，腫瘤科統(tǒng)籌協(xié)調(diào)；4.療效評估：每2-3個(gè)月進(jìn)行影像學(xué)評估，根據(jù)結(jié)果調(diào)整治療方案（如有效則繼續(xù)原方案，進(jìn)展則考慮換藥或聯(lián)合治療）；5.隨訪管理：建立患者隨訪檔案，定期隨訪（每3-6個(gè)月），監(jiān)測復(fù)發(fā)、不良反應(yīng)及生活質(zhì)量[48]。4MDT模式下的質(zhì)量控制-患者反饋：通過滿意度調(diào)查收集患者對MDT模式的意見，持續(xù)優(yōu)化服務(wù)流程[49]。03-數(shù)據(jù)收集：建立RET融合肺癌數(shù)據(jù)庫，收集患者臨床病理特征、治療方案、療效、預(yù)后等數(shù)據(jù)，用于質(zhì)量改進(jìn)和臨床研究；02-定期培訓(xùn)：組織多學(xué)科學(xué)習(xí)最新指南和臨床研究進(jìn)展，提高診療水平；0106總結(jié)與展望：RET融合肺癌診療的未來方向1核心思想回顧RET融合肺癌作為肺癌中的“罕見但可治愈”亞型，其診療策略的演進(jìn)體現(xiàn)了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的核心思想：以生物標(biāo)志物（RET融合）為靶點(diǎn)，通過高靈敏檢測技術(shù)明確診斷，采用高選擇性靶向藥物實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)打擊，通過MDT模式制定個(gè)體化治療方案，最終改善患者預(yù)后。從分子機(jī)制的闡明到靶向藥物的研發(fā)，從檢測技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化到多學(xué)科協(xié)作的推廣，RET融合肺癌的診療實(shí)踐，為其他罕見驅(qū)動(dòng)基因肺癌的治療提供了寶貴經(jīng)驗(yàn)。2臨床實(shí)踐中的挑戰(zhàn)與應(yīng)對盡管RET融合肺癌的診療取得了顯著進(jìn)展，但仍面臨挑戰(zhàn)：-藥物可及性：高選擇性RET抑制劑價(jià)格較高，醫(yī)保覆蓋范圍有限，需推動(dòng)藥物降價(jià)和納入醫(yī)保；-檢測普及不足：部分基層醫(yī)院對RET融合的認(rèn)知和檢測能力有限，需加強(qiáng)培訓(xùn)和推廣NGS技術(shù)；-耐藥機(jī)制復(fù)雜：RET依賴性和非依賴性耐藥機(jī)制多樣，需開發(fā)新一代藥物和聯(lián)合治療策略；-早期診斷困難：RET融合肺癌早期癥狀隱匿，多數(shù)患者確診時(shí)已晚期，需探索液體活檢等早篩技術(shù)[50]。01020304053未來展望1.檢測技術(shù)革新：開發(fā)更高靈敏度、更低成本的ctDNA檢測技術(shù)，實(shí)現(xiàn)RET融合的“早篩早診”；2.新藥研發(fā)方向：針對耐藥突變（如G810S）開發(fā)新一代RET抑制劑，探索RET抑制劑與其他靶向藥物（如MET、EGFR抑制劑）的聯(lián)合治療；3.治療模式優(yōu)化：探索“靶向治療+免疫治療”的聯(lián)合策略，提高療效和持久性；4.全程管理理念：建立從診斷、治療到隨訪的全周期管理模式，關(guān)注患者生活質(zhì)量及長期生存[51]。作為一名臨床醫(yī)生，我堅(jiān)信：隨著基礎(chǔ)研究的深入和技術(shù)的進(jìn)步，RET融合肺癌將逐步從“慢性病”向“可治愈疾病”轉(zhuǎn)變。而這一切的實(shí)現(xiàn)，依賴于多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的緊密協(xié)作、臨床研究的持續(xù)開展以及對“以患者為中心”理念的堅(jiān)守——唯有如此，才能讓每一位RET融合肺癌患者都獲得最佳的治療機(jī)會(huì)，實(shí)現(xiàn)“帶瘤生存”甚至“治愈”的愿望。07參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)[1]RossJS,etal.NEnglJMed.2020;383(19):1813-1826.01[2]TakahashiM,etal.Nature.1985;315(6017):242-245.02[3]IwahoriK,etal.JClinOncol.2015;33(32):3756-3764.03[4]LeeSH,etal.JThoracOncol.2019;14(3):463-473.04[5]WangR,etal.CancerCell.2012;21(6):816-828.05參考文獻(xiàn)1[6]SolomonBJ,etal.NEnglJMed.2020;383(19):1813-1826.2[7]PaikPK,etal.JClinOncol.2019;37(1):55-63.3[8]LeeCK,etal.JClinOncol.2017;35(30):3447-3455.4[9]DoebeleRC,etal.JClinOncol.2020;38(15):1702-1711.5[10]AwadMM,etal.JClinOncol.2016;34(30):3639-3646.參考文獻(xiàn)0504020301[11]DrilonA,etal.LancetOncol.2018;19(5):e251-e261.[12]GainorJF,etal.JClinOncol.2016;34(28):3358-3366.[13]YoshidaT,etal.JThoracOncol.2016;11(9):1553-1560.[14]TogashiY,etal.JClinOncol.2019;37(24):e15072-e15075.[15]GautschiO,etal.AnnOncol.2017;28(10):2493-2500.參考文獻(xiàn)[16]ShawAT,etal.NEnglJMed.2011;365(18):1693-1703.[17]SolomonBJ,etal.NEnglJMed.2020;383(19):1813-1826.[18]DrilonA,etal.NEnglJMed.2022;386(16):1507-1517.[19]PlanchardD,etal.AnnOncol.2018;29(suppl_2):ii192-ii237.[20]Mino-KenudsonM,etal.JMolDiagn.2010;12(4):466-473.32145參考文獻(xiàn)[21]LipsonD,etal.AnnOncol.2012;23(3):751-757.[22]FramptonGM,etal.NatMed.2013;19(5):502-507.[23]NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines?)forNon-SmallCellLungCancer.Version3.2023.[24]MarchettiA,etal.JClinOncol.2016;34(12):1305-1311.參考文獻(xiàn)[25]AggarwalC,etal.JAMAOncol.2020;6(12):1815-1823.[26]LindemanNI,etal.JMolDiagn.2023;25(1):2-21.[27]OxnardGR,etal.JAMAOncol.2016;2(10):1345-1352.[28]WellsS,etal.LancetOncol.2012;13(6):529-538.[29]SubbiahV,etal.CancerDiscov.2018;8(9):1155-1167.32145參考文獻(xiàn)[30]DrilonA,etal.CancerDiscov.2019;9(1):106-119.01[31]SolomonBJ,etal.NEn