TCR-T聯(lián)合血管正?；呗匝葜v人01TCR-T聯(lián)合血管正?；呗?2引言：腫瘤免疫治療的突破與瓶頸引言：腫瘤免疫治療的突破與瓶頸在腫瘤治療領(lǐng)域，免疫檢查點抑制劑（如PD-1/PD-L1抑制劑）和嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法的出現(xiàn)，標(biāo)志著“以患者自身免疫系統(tǒng)對抗腫瘤”時代的到來。然而，臨床實踐中仍面臨諸多挑戰(zhàn)：部分患者對免疫治療原發(fā)或繼發(fā)耐藥，實體瘤中T細(xì)胞浸潤不足、腫瘤微環(huán)境（TME）免疫抑制等問題，限制了療效的進(jìn)一步提升。在此背景下，T細(xì)胞受體基因工程化T細(xì)胞（TCR-T）療法憑借其可識別腫瘤細(xì)胞內(nèi)源性抗原（如突變抗原、癌-testis抗原）的優(yōu)勢，為實體瘤治療提供了新思路。但TCR-T的臨床應(yīng)用同樣受限于腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜抑制，其中腫瘤血管異常是關(guān)鍵瓶頸之一。血管正?；呗裕╒ascularNormalizationStrategy）通過調(diào)控腫瘤血管生成信號通路，恢復(fù)血管結(jié)構(gòu)及功能，改善腫瘤微環(huán)境的缺氧和免疫抑制狀態(tài)，為免疫細(xì)胞浸潤創(chuàng)造條件。引言：腫瘤免疫治療的突破與瓶頸近年來，TCR-T與血管正常化策略的聯(lián)合應(yīng)用，逐漸成為腫瘤免疫治療的研究熱點。本文將從TCR-T的作用機(jī)制、腫瘤血管異常的特征、血管正?；睦碚摶A(chǔ)、兩者協(xié)同的機(jī)制、臨床前及臨床研究進(jìn)展、挑戰(zhàn)與未來方向等方面，系統(tǒng)闡述這一聯(lián)合策略的科學(xué)內(nèi)涵與臨床價值。03TCR-T細(xì)胞治療的核心機(jī)制與臨床瓶頸1TCR-T的基本原理與優(yōu)勢TCR-T是通過基因工程技術(shù)將患者外周血T細(xì)胞的T細(xì)胞受體（TCR）替換為可特異性識別腫瘤抗原的TCR，從而賦予T細(xì)胞靶向殺傷腫瘤的能力。與CAR-T相比，TCR-T具有兩大核心優(yōu)勢：其一，TCR可識別由MHC分子呈遞的腫瘤細(xì)胞內(nèi)源性抗原（如癌基因突變產(chǎn)物、分化抗原），突破CAR-T僅能識別表面抗原的限制；其二，TCR與MHC-抗原肽的結(jié)合親和力可調(diào)控，降低了脫靶風(fēng)險。例如，針對NY-ESO-1抗原的TCR-T療法在黑色素瘤和骨髓瘤中已顯示出初步療效，針對MART-1、gp100等抗原的研究也在持續(xù)推進(jìn)。2TCR-T在實體瘤應(yīng)用中的核心瓶頸盡管TCR-T在血液瘤治療中展現(xiàn)出潛力，但在實體瘤中仍面臨“進(jìn)不去、活不了、殺不死”的困境，其中腫瘤微環(huán)境的抑制是關(guān)鍵制約因素，而腫瘤血管異常是TME抑制的重要環(huán)節(jié)。2TCR-T在實體瘤應(yīng)用中的核心瓶頸2.1腫瘤血管異常的病理特征腫瘤血管是由腫瘤細(xì)胞及基質(zhì)細(xì)胞分泌的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）等因子驅(qū)動形成的異常血管。其特征包括：①血管結(jié)構(gòu)紊亂：分支扭曲、動靜脈吻合、基底膜不完整；②血管功能異常：通透性增加（導(dǎo)致間質(zhì)高壓）、血流灌注不足（形成缺氧區(qū)域）；③免疫抑制表型：血管內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）高表達(dá)免疫檢查點分子（如PD-L1）、趨化因子（如CXCL12），招募調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）等免疫抑制細(xì)胞。2TCR-T在實體瘤應(yīng)用中的核心瓶頸2.2血管異常對TCR-T的抑制機(jī)制異常血管通過多重機(jī)制阻礙TCR-T的抗腫瘤效應(yīng)：①物理屏障：扭曲的血管結(jié)構(gòu)和間質(zhì)高壓阻礙T細(xì)胞從血管內(nèi)向腫瘤實質(zhì)遷移；②缺氧微環(huán)境：灌注不足導(dǎo)致腫瘤組織缺氧，抑制T細(xì)胞的代謝活性（T細(xì)胞以氧化磷酸化為主，而缺氧誘導(dǎo)HIF-1α表達(dá)，促進(jìn)糖酵解，抑制T細(xì)胞功能）；③免疫抑制：血管內(nèi)皮細(xì)胞及基質(zhì)細(xì)胞分泌TGF-β、IL-10等抑制性細(xì)胞因子，活化Tregs和MDSCs，直接抑制TCR-T的增殖和殺傷活性。例如，臨床研究顯示，在晚期胰腺癌患者中，腫瘤組織內(nèi)CD8+T細(xì)胞浸潤密度與血管密度呈正相關(guān)，但僅形態(tài)“正?；钡难苤車拍苡^察到T細(xì)胞的有效浸潤，提示血管結(jié)構(gòu)完整性對T細(xì)胞運(yùn)輸?shù)闹匾浴?4血管正?；呗缘睦碚摶A(chǔ)與實現(xiàn)路徑1血管正?；母拍钆c科學(xué)假說“血管正常化”概念由JudahFolkman在2001年提出，其核心并非抑制或消除腫瘤血管，而是通過干預(yù)過度激活的血管生成信號通路，使異常腫瘤血管恢復(fù)接近正常組織的結(jié)構(gòu)和功能特征，包括：①基底膜完整化；②周細(xì)胞覆蓋增加；③血管通透性降低；④血流灌注改善；⑤缺氧緩解。血管正?；螅[瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)可得到逆轉(zhuǎn)，為免疫細(xì)胞浸潤和功能發(fā)揮創(chuàng)造條件。2血管正?；暮诵恼{(diào)控機(jī)制腫瘤血管生成的核心調(diào)控因子是VEGF及其受體（VEGFR）。VEGF通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、增加血管通透性、抑制周細(xì)胞分化等驅(qū)動血管異常。因此，阻斷VEGF/VEGFR信號通路是血管正?；闹饕呗?。此外，angiopoietin/Tie2、Notch、PDGF等信號通路也參與血管正常化的調(diào)控。3血管正?；膶崿F(xiàn)路徑與臨床應(yīng)用目前，血管正?；呗灾饕ㄟ^以下方式實現(xiàn)：3血管正?；膶崿F(xiàn)路徑與臨床應(yīng)用3.1抗血管生成藥物以VEGF/VEGFR抑制劑為代表，如貝伐珠單抗（抗VEGF抗體）、雷莫蘆單抗（抗VEGFR2抗體）、阿昔替尼（VEGFR酪氨酸激酶抑制劑）等。臨床前研究顯示，低劑量抗VEGF藥物可暫時“正?；蹦[瘤血管，改善血流灌注，而高劑量則可能導(dǎo)致血管過度退化。例如，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型中，低劑量貝伐珠單抗治療后，腫瘤血管密度降低但管腔結(jié)構(gòu)規(guī)整，間質(zhì)壓力下降，T細(xì)胞浸潤增加。3血管正?；膶崿F(xiàn)路徑與臨床應(yīng)用3.2免疫聯(lián)合治療免疫檢查點抑制劑（如抗PD-1/PD-L1抗體）可通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能間接影響血管生成。PD-1/PD-L1阻斷可減少Treg浸潤，降低VEGF分泌，促進(jìn)血管正?；?。例如，臨床研究顯示，PD-1抑制劑聯(lián)合抗VEGF藥物治療晚期腎癌時，腫瘤組織中血管“正?；背潭扰c患者生存期延長顯著相關(guān)。3血管正?；膶崿F(xiàn)路徑與臨床應(yīng)用3.3代謝調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的代謝重編程（如Warburg效應(yīng)）導(dǎo)致乳酸積累，抑制內(nèi)皮細(xì)胞功能。通過抑制乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（如MCT4）或乳酸脫氫酶（LDHA），可減少乳酸積累，改善血管功能。例如，LDHA抑制劑FX11在乳腺癌模型中可降低血管通透性，增加T細(xì)胞浸潤。3血管正?；膶崿F(xiàn)路徑與臨床應(yīng)用3.4靶向周細(xì)胞周細(xì)胞是維持血管穩(wěn)定性的關(guān)鍵細(xì)胞，其覆蓋不足是腫瘤血管異常的特征。通過激活PDGF/PDGFR或Angiopoietin/Tie2信號通路，可增加周細(xì)胞覆蓋，促進(jìn)血管正?；?。例如，PDGFRβ激動劑在胰腺癌模型中可改善血管周細(xì)胞覆蓋，降低間質(zhì)壓力。05TCR-T聯(lián)合血管正?；呗缘膮f(xié)同機(jī)制TCR-T聯(lián)合血管正?；呗缘膮f(xié)同機(jī)制TCR-T與血管正?；呗缘穆?lián)合，并非簡單的“1+1”效應(yīng)，而是通過多維度、多層次的協(xié)同，打破腫瘤免疫抑制微環(huán)境，形成“血管正?；?T細(xì)胞浸潤-T細(xì)胞功能激活-腫瘤殺傷”的正向循環(huán)。1改善T細(xì)胞運(yùn)輸：從“血管外滲”到“腫瘤浸潤”血管正?；ㄟ^恢復(fù)血管結(jié)構(gòu)完整性（如基底膜完整、周細(xì)胞覆蓋增加）和降低血管通透性，減少血漿蛋白外滲和間質(zhì)水腫，降低間質(zhì)流體壓力（IFP），為T細(xì)胞從血管內(nèi)向腫瘤實質(zhì)遷移創(chuàng)造有利條件。例如，在黑色素瘤模型中，抗VEGF藥物預(yù)處理后，腫瘤IFP下降40%，TCR-T細(xì)胞從血管外滲到腫瘤核心區(qū)域的效率提升3倍以上。2緩解缺氧微環(huán)境：維持T細(xì)胞代謝活性腫瘤缺氧是抑制T細(xì)胞功能的關(guān)鍵因素：缺氧誘導(dǎo)HIF-1α表達(dá)，下調(diào)TCR和CD8分子表達(dá)，抑制線粒體氧化磷酸化，促進(jìn)T細(xì)胞耗竭。血管正?；ㄟ^改善血流灌注，增加腫瘤組織氧供應(yīng)，緩解缺氧狀態(tài)。研究顯示，血管正常化后，腫瘤組織氧分壓（pO2）從5mmHg升至20mmHg（接近正常組織的30-40mmHg），TCR-T細(xì)胞的糖酵解和氧化磷酸化平衡恢復(fù)，IFN-γ分泌能力提升50%。3重塑免疫微環(huán)境：解除T細(xì)胞抑制異常腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)PD-L1、ICAM-1等分子，通過直接接觸抑制T細(xì)胞功能，并招募Tregs、MDSCs等免疫抑制細(xì)胞。血管正?；?，內(nèi)皮細(xì)胞PD-L1表達(dá)下調(diào)，Tregs浸潤減少，同時M1型巨噬細(xì)胞/中性粒細(xì)胞比例增加，免疫抑制微環(huán)境向“免疫激活”狀態(tài)轉(zhuǎn)變。例如，在肺癌模型中，TCR-T聯(lián)合抗VEGF治療后，腫瘤內(nèi)Tregs比例從25%降至12%，CD8+/Treg比值從2:1提升至5:1，TCR-T細(xì)胞的細(xì)胞毒性相關(guān)分子（如穿孔素、顆粒酶B）表達(dá)增加。4增強(qiáng)TCR-T細(xì)胞功能與持久性血管正常化通過改善代謝和免疫微環(huán)境，減少T細(xì)胞耗竭。耗竭性T細(xì)胞高表達(dá)PD-1、TIM-3、LAG-3等抑制性分子，效應(yīng)功能喪失。缺氧和免疫抑制是驅(qū)動T細(xì)胞耗竭的關(guān)鍵因素。聯(lián)合治療后，TCR-T細(xì)胞的干細(xì)胞樣記憶T細(xì)胞（Tscm）比例增加，自我更新能力和長期殺傷活性增強(qiáng)。例如，在肝癌模型中，聯(lián)合治療組TCR-T細(xì)胞的Tscm比例達(dá)15%，顯著高于單藥組的5%，且60天腫瘤復(fù)發(fā)率降低60%。06TCR-T聯(lián)合血管正?；呗缘呐R床前研究進(jìn)展TCR-T聯(lián)合血管正?；呗缘呐R床前研究進(jìn)展近年來，多項臨床前研究驗證了TCR-T與血管正常化聯(lián)合策略的有效性和安全性，為臨床轉(zhuǎn)化提供了堅實基礎(chǔ)。5.1黑色素瘤模型：NY-ESO-1TCR-T聯(lián)合貝伐珠單抗NY-ESO-1是腫瘤-testis抗原，在黑色素瘤中高表達(dá)。研究者在B16F10黑色素瘤小鼠模型中，采用低劑量貝伐珠單抗（5mg/kg，每周2次，共2周）預(yù)處理，輸注NY-ESO-1TCR-T細(xì)胞。結(jié)果顯示：①聯(lián)合治療組腫瘤體積較單藥組縮小70%，生存期延長40天；②腫瘤血管密度降低30%，但管腔結(jié)構(gòu)規(guī)整，IFP下降35%；③TCR-T細(xì)胞浸潤數(shù)量增加2倍，IFN-γ分泌量提升3倍；④T細(xì)胞耗竭標(biāo)志物PD-1、TIM-3表達(dá)下調(diào)，Tscm比例增加。2胰腺癌模型：MART-1TCR-T聯(lián)合阿昔替尼胰腺癌具有“間質(zhì)包裹、血管異?！钡奶卣?，是TCR-T治療的難點。研究者使用KPC胰腺癌模型（KrasG12D/+；Trp53R172H/+；Pdx1-Cre），阿昔替尼（5mg/kg，每日1次，共1周）預(yù)處理后輸注MART-1TCR-T。結(jié)果顯示：①聯(lián)合治療組腫瘤基質(zhì)纖維化減少50%，血管“正?；背潭仍u分提升（基于CD31α-SMA共定位評估）；②TCR-T細(xì)胞從胰腺被膜向腫瘤核心的浸潤距離從200μm延長至800μm；③聯(lián)合治療組的CD8+/Treg比值達(dá)4:1，顯著高于單藥組的1.5:1，小鼠中位生存期從25天延長至45天。2胰腺癌模型：MART-1TCR-T聯(lián)合阿昔替尼5.3膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型：EGFRvIIITCR-T聯(lián)合PD-1抑制劑膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）血管異常且免疫抑制性強(qiáng)。針對GBM特異性抗原EGFRvIII的TCR-T聯(lián)合PD-1抑制劑（10mg/kg，每周1次，共3周）在原位GBM模型中顯示出協(xié)同效應(yīng)。結(jié)果顯示：①聯(lián)合治療組腫瘤血管周細(xì)胞覆蓋增加40%，血管滲漏標(biāo)志物（如血清白蛋白外滲）降低60%；②TCR-T細(xì)胞在腫瘤內(nèi)的分布更均勻，中心區(qū)域浸潤數(shù)量增加3倍；③聯(lián)合治療顯著延長小鼠生存期，中位生存期從28天（對照組）提升至60天，且30%的小鼠腫瘤完全消退。4安全性評估臨床前研究顯示，聯(lián)合策略的安全性可控。主要風(fēng)險包括：①抗血管生成藥物的副作用（如出血、高血壓）：在TCR-T治療中，由于T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤壞死可能導(dǎo)致出血風(fēng)險增加，但低劑量抗VEGF藥物未觀察到嚴(yán)重出血事件；②細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）：聯(lián)合治療組的IL-6、TNF-α水平略高于單藥組，但均在可控范圍內(nèi)，未出現(xiàn)3級以上CRS；③T細(xì)胞過度活化導(dǎo)致的器官損傷：通過調(diào)控TCR-T的輸注劑量和血管正?；幬锏慕o藥時機(jī)，可避免嚴(yán)重off-target毒性。07臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略盡管臨床前數(shù)據(jù)令人鼓舞，TCR-T聯(lián)合血管正?；呗缘呐R床轉(zhuǎn)化仍面臨多重挑戰(zhàn)，需通過技術(shù)創(chuàng)新和臨床設(shè)計優(yōu)化加以解決。1患者選擇與生物標(biāo)志物開發(fā)挑戰(zhàn)：并非所有患者均能從聯(lián)合策略中獲益，如何篩選“血管可正?；鼻摇癟CR-T浸潤優(yōu)勢”的患者是關(guān)鍵。目前缺乏可靠的生物標(biāo)志物預(yù)測血管正?；Ч蚑CR-T療效。策略：①影像學(xué)標(biāo)志物：通過動態(tài)對比增強(qiáng)MRI（DCE-MRI）、灌注CT（PCT）評估腫瘤血流灌注和血管通透性，Ktrans（容積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)）值下降提示血管正?；虎诜肿訕?biāo)志物：檢測腫瘤組織或外周血中VEGF、Angiopoietin-2、PD-L1等分子表達(dá)，高VEGF/低Angiopoietin-2患者可能更適于抗VEGF聯(lián)合治療；③免疫微環(huán)境標(biāo)志物：通過單細(xì)胞測序分析腫瘤浸潤免疫細(xì)胞亞型，高CD8+/Treg比值、低MDSCs浸潤的患者可能TCR-T療效更佳。2藥物劑量與給藥時機(jī)的優(yōu)化挑戰(zhàn)：抗血管生成藥物的“劑量-時間窗”效應(yīng)顯著：劑量過高或療程過長可導(dǎo)致血管過度退化，反而抑制T細(xì)胞浸潤；劑量過低則無法實現(xiàn)血管正?；Ｍ瑫r，TCR-T的輸注時機(jī)需與血管正?；按翱谄凇逼ヅ洹２呗裕孩俳ⅰ把苷；O(jiān)測體系”：通過定期影像學(xué)檢查動態(tài)評估血管狀態(tài)，在血管正常化峰值（通常為抗VEGF治療后3-7天）輸注TCR-T；②探索“序貫+間歇”給藥模式：例如，抗VEGF藥物預(yù)處理1周，TCR-T輸注后每2周給予1次低劑量抗VEGF藥物維持血管正?；?；③基于藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)（PK/PD）模型優(yōu)化劑量：通過檢測患者血清VEGF濃度和腫瘤血管灌注參數(shù)，個體化調(diào)整藥物劑量。3安全性管理挑戰(zhàn)：聯(lián)合治療可能增加不良反應(yīng)風(fēng)險，如抗VEGF藥物的出血風(fēng)險（尤其對于腫瘤侵犯大血管的患者）、TCR-T相關(guān)的神經(jīng)毒性（在腦腫瘤治療中）及免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）。策略：①嚴(yán)格篩選患者：排除有活動性出血、未控制的高血壓、嚴(yán)重心腦血管疾病的患者；②預(yù)防性用藥：對于腦腫瘤患者，輸注TCR-T前給予地塞米松預(yù)防神經(jīng)毒性；③實時監(jiān)測不良反應(yīng)：治療期間定期監(jiān)測血壓、血常規(guī)、肝腎功能及細(xì)胞因子水平，及時處理CRS和irAEs（如托珠單抗用于IL-6升高相關(guān)的CRS）。4個體化TCR-T的設(shè)計與遞送挑戰(zhàn)：TCR-T的療效受腫瘤抗原表達(dá)異質(zhì)性、MHC分型限制及T細(xì)胞體外擴(kuò)增效率影響；實體瘤中T細(xì)胞“遷移-浸潤-活化”的多個環(huán)節(jié)仍需優(yōu)化。策略：①提高TCR-T的特異性與親和力：通過噬菌體展示技術(shù)篩選高親和力TCR，利用CRISPR/Cas9基因編輯優(yōu)化TCR-MHC-抗原肽結(jié)合穩(wěn)定性；②克服MHC限制：開發(fā)“通用型TCR-T”（如通過基因編輯敲除T細(xì)胞內(nèi)源性TCR，避免排斥反應(yīng)）；③增強(qiáng)T細(xì)胞遷移能力：在TCR-T中過表達(dá)趨化因子受體（如CXCR3，配體為CXCL9/10/11，由正?；軆?nèi)皮細(xì)胞分泌），提高向腫瘤組織的趨化性；④局部遞送：對于實體瘤，通過瘤內(nèi)注射或動脈介入輸注TCR-T，提高局部藥物濃度，減少全身毒性。08未來展望：多學(xué)科協(xié)作驅(qū)動的精準(zhǔn)聯(lián)合治療未來展望：多學(xué)科協(xié)作驅(qū)動的精準(zhǔn)聯(lián)合治療TCR-T聯(lián)合血管正常化策略是腫瘤免疫治療“多靶點、多環(huán)節(jié)”協(xié)同調(diào)控的典范，其未來發(fā)展需依賴多學(xué)科協(xié)作（免疫學(xué)、腫瘤學(xué)、血管生物學(xué)、影像學(xué)、藥理學(xué)等）和技術(shù)的持續(xù)創(chuàng)新。1新型血管正?；呗缘拈_發(fā)除傳統(tǒng)抗VEGF藥物外，新型血管正常化靶點正成為研究熱點：①靶向Notch信號通路：DLL4抗體可促進(jìn)血管“趨于正?；?，減少無效血管生成；②靶向代謝通路：如抑制腺苷A2A受體（A2AR），改善血管功能；③靶向細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）：通過透明質(zhì)酸酶（如PEGPH20）降解ECM，降低間質(zhì)壓力，聯(lián)合抗VEGF藥物可進(jìn)一步促進(jìn)血管正?；?智能化臨床設(shè)計與個體化治療適應(yīng)性臨床試驗（AdaptiveClinicalTrialDesign）可動態(tài)優(yōu)化聯(lián)合治療的劑量與方案，如“籃子試驗”（BasketTrial）評估不同瘤種中特定生物標(biāo)志物（如VEGF高表達(dá)）患者的療效，或“平臺試驗”（PlatformTrial）同步測試多種血管正?；幬锱cTCR-T的聯(lián)合效果。此外，基于人工智能（AI）的影像組學(xué)和基因組學(xué)分析，可實現(xiàn)對患者“血管狀態(tài)-免疫微環(huán)境-腫瘤負(fù)荷”的動態(tài)評估，指導(dǎo)個體化治療決策。3雙向調(diào)控的“血管-免疫”微環(huán)境未來研究需從“單向調(diào)控”（血管正?；龠M(jìn)T細(xì)胞浸潤）向“雙向調(diào)控”（T細(xì)胞激活進(jìn)一步促進(jìn)血管正常化）拓展。例如，TCR-T細(xì)胞分泌的IFN-γ可上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞MHC分子表達(dá)，促進(jìn)T細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，同時誘導(dǎo)趨化因子（如CXCL10）分泌，形成“T細(xì)胞浸潤-血管正?；?更多T細(xì)胞浸潤”的正反饋循環(huán)。此外，工程化