T細(xì)胞耗竭機(jī)制與逆轉(zhuǎn)策略演講人01.02.03.04.05.目錄T細(xì)胞耗竭機(jī)制與逆轉(zhuǎn)策略T細(xì)胞耗竭的定義與核心特征T細(xì)胞耗竭的多維度調(diào)控機(jī)制T細(xì)胞耗竭的逆轉(zhuǎn)策略：從機(jī)制到應(yīng)用總結(jié)與展望01T細(xì)胞耗竭機(jī)制與逆轉(zhuǎn)策略T細(xì)胞耗竭機(jī)制與逆轉(zhuǎn)策略引言在免疫治療領(lǐng)域，T細(xì)胞作為適應(yīng)性免疫的核心效應(yīng)細(xì)胞，其功能狀態(tài)直接決定了抗腫瘤、抗感染免疫治療的成敗。然而，在慢性抗原刺激（如腫瘤微環(huán)境、持續(xù)性病毒感染）作用下，T細(xì)胞會(huì)逐漸喪失效應(yīng)功能，進(jìn)入一種“耗竭”狀態(tài)——表現(xiàn)為增殖能力下降、細(xì)胞因子分泌減少、殺傷功能受損，并持續(xù)高表達(dá)多種抑制性受體。這種狀態(tài)不僅限制了機(jī)體對(duì)病原體或腫瘤的清除，更是當(dāng)前免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）、CAR-T細(xì)胞療法等免疫治療策略療效不佳的關(guān)鍵原因之一。作為一名長(zhǎng)期從事腫瘤免疫機(jī)制研究的工作者，我在實(shí)驗(yàn)室中無(wú)數(shù)次觀察到：當(dāng)T細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤組織后，如同被“磨平了棱角”，即使解除抑制信號(hào)，也難以恢復(fù)最初的戰(zhàn)斗力。這種“精疲力竭”的表型，正是T細(xì)胞耗竭的真實(shí)寫(xiě)照。理解其背后的復(fù)雜機(jī)制，并開(kāi)發(fā)有效的逆轉(zhuǎn)策略，已成為免疫治療突破瓶頸的核心方向。本文將從T細(xì)胞耗竭的定義與特征出發(fā)，系統(tǒng)解析其多維度調(diào)控機(jī)制，并深入探討當(dāng)前最具前景的逆轉(zhuǎn)策略，以期為臨床轉(zhuǎn)化提供理論參考。02T細(xì)胞耗竭的定義與核心特征T細(xì)胞耗竭的定義與核心特征T細(xì)胞耗竭（Tcellexhaustion）是T細(xì)胞在慢性抗原刺激下發(fā)生的漸進(jìn)性、功能衰退性的分化狀態(tài)，不同于初始T細(xì)胞的活化或效應(yīng)T細(xì)胞的短暫功能耗竭，其本質(zhì)是一種“穩(wěn)定的功能鎖定狀態(tài)”。1990年代，學(xué)者們?cè)诼圆《靖腥灸Ｐ停ㄈ鏛CMV克隆13株感染小鼠）中首次描述了這一現(xiàn)象：病毒特異性CD8+T細(xì)胞逐漸喪失產(chǎn)生IL-2、TNF-α、IFN-γ等細(xì)胞因子的能力，增殖能力顯著降低，同時(shí)高表達(dá)PD-1、TIM-3等抑制性受體。隨著單細(xì)胞測(cè)序、空間轉(zhuǎn)錄組等技術(shù)的發(fā)展，我們對(duì)耗竭T細(xì)胞的認(rèn)識(shí)已從“功能缺陷”深化為“具有獨(dú)特分子特征和分化路徑的終末分化狀態(tài)”。1功能表型的異質(zhì)性與漸進(jìn)性T細(xì)胞耗竭并非單一表型，而是呈現(xiàn)連續(xù)的分化譜系，根據(jù)功能缺陷程度可分為“前耗竭態(tài)”（pre-exhausted）、“部分耗竭態(tài)”（partiallyexhausted）和“完全耗竭態(tài)”（fullyexhausted）。前耗竭態(tài)T細(xì)胞仍保留一定的增殖能力和效應(yīng)功能，但已開(kāi)始高表達(dá)PD-1等抑制性受體；部分耗竭態(tài)T細(xì)胞效應(yīng)功能顯著下降，僅能分泌少量細(xì)胞因子（如IFN-γ），且增殖能力受限；完全耗竭態(tài)T細(xì)胞則幾乎喪失所有效應(yīng)功能，且凋亡抗性增強(qiáng)，長(zhǎng)期存在于組織中。這種異質(zhì)性在腫瘤微環(huán)境中尤為顯著：不同腫瘤病灶、甚至同一病灶的不同區(qū)域，耗竭T細(xì)胞的分化狀態(tài)和功能特征均存在差異，這為靶向逆轉(zhuǎn)帶來(lái)了挑戰(zhàn)。2表面標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)表達(dá)譜耗竭T細(xì)胞的表面標(biāo)志物具有階段特異性，是區(qū)分其分化狀態(tài)的重要依據(jù)。PD-1（CD279）是最經(jīng)典的耗竭標(biāo)志物，在耗竭早期即開(kāi)始高表達(dá)，但其單獨(dú)表達(dá)并不特異（如活化T細(xì)胞也表達(dá)PD-1）；TIM-3（HAVCR2）、LAG-3（CD223）、TIGIT（VSTM3）等抑制性受體的共表達(dá)則標(biāo)志著更嚴(yán)重的耗竭狀態(tài)——例如，PD-1+TIM-3+雙陽(yáng)性CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞因子分泌能力顯著低于PD-1+單陽(yáng)性細(xì)胞。此外，耗竭T細(xì)胞還低表達(dá)CD28（共刺激分子）、CD27（TNF受體家族成員）等促進(jìn)T細(xì)胞存活和功能的分子，同時(shí)高表達(dá)CD39（ENTPD1）、CD73（NT5E）等代謝調(diào)節(jié)分子，后者通過(guò)產(chǎn)生腺苷進(jìn)一步抑制T細(xì)胞功能。值得注意的是，這些標(biāo)志物的表達(dá)并非靜態(tài)，而是隨著抗原刺激持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度動(dòng)態(tài)變化，為“以標(biāo)志物為導(dǎo)向”的精準(zhǔn)干預(yù)提供了可能。3代謝與表觀遺傳的重編程耗竭T細(xì)胞的代謝特征與效應(yīng)T細(xì)胞截然不同。效應(yīng)T細(xì)胞以糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）雙軌代謝為主，快速產(chǎn)生ATP和生物合成前體；而耗竭T細(xì)胞則呈現(xiàn)“代謝僵化”狀態(tài)：糖酵解關(guān)鍵酶（如HK2、PKM2）表達(dá)下調(diào)，糖攝取能力下降，同時(shí)線粒體功能受損，OXPHOS效率降低，脂肪酸氧化（FAO）成為主要的能量來(lái)源。這種代謝重編程不僅限制了ATP的快速供應(yīng)，還導(dǎo)致代謝中間產(chǎn)物（如α-酮戊二酸、琥珀酸）失衡，進(jìn)而影響表觀遺傳修飾。表觀遺傳層面，耗竭T細(xì)胞的DNA甲基化水平整體升高，組蛋白修飾（如H3K27me3、H3K9me3）富集在效應(yīng)相關(guān)基因（如IFNG、TNF）的啟動(dòng)子區(qū)域，抑制其轉(zhuǎn)錄；同時(shí)，TOX、NR4A1等轉(zhuǎn)錄因子通過(guò)招募表觀修飾酶，維持耗竭狀態(tài)的穩(wěn)定性。這種“代謝-表觀遺傳”的惡性循環(huán)，是耗竭狀態(tài)難以自發(fā)逆轉(zhuǎn)的核心原因之一。03T細(xì)胞耗竭的多維度調(diào)控機(jī)制T細(xì)胞耗竭的多維度調(diào)控機(jī)制T細(xì)胞耗竭的發(fā)生并非單一因素導(dǎo)致，而是慢性抗原刺激、抑制性信號(hào)、免疫抑制微環(huán)境、表觀遺傳鎖定等多重因素協(xié)同作用的結(jié)果。深入解析這些機(jī)制，如同繪制一張“耗竭地圖”，為后續(xù)逆轉(zhuǎn)策略的制定提供精準(zhǔn)靶點(diǎn)。1持續(xù)抗原刺激：耗竭的“始動(dòng)因素”與急性感染中抗原清除后T細(xì)胞進(jìn)入記憶狀態(tài)不同，慢性感染（如HIV、HBV）和腫瘤中的持續(xù)抗原存在，會(huì)通過(guò)T細(xì)胞受體（TCR）信號(hào)通路驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞耗竭。持續(xù)性的TCR信號(hào)會(huì)導(dǎo)致：①鈣信號(hào)持續(xù)激活，過(guò)度活化鈣調(diào)磷酸酶（CaN）和NFAT轉(zhuǎn)錄因子，誘導(dǎo)抑制性受體（如PD-1）的表達(dá)；②MAPK和NF-κB信號(hào)通路失調(diào)，效應(yīng)細(xì)胞因子基因（如IFNG）的啟動(dòng)子區(qū)域組蛋白乙酰化水平降低，轉(zhuǎn)錄受阻；③細(xì)胞周期調(diào)控因子（如p21、p27）表達(dá)上調(diào)，抑制T細(xì)胞增殖。值得注意的是，抗原的“質(zhì)”與“量”同樣重要：高抗原負(fù)荷（如腫瘤負(fù)荷高）會(huì)加速耗竭進(jìn)程，而抗原變異（如腫瘤抗原丟失）則可能導(dǎo)致耗竭T細(xì)胞功能不可逆喪失。在臨床研究中，我們也觀察到：腫瘤負(fù)荷較高的患者，外周血中耗竭T細(xì)胞的比例顯著更高，且對(duì)PD-1抑制劑的響應(yīng)率更低——這提示“控制抗原負(fù)荷”可能是逆轉(zhuǎn)耗竭的重要前提。2抑制性受體信號(hào)網(wǎng)絡(luò)：耗竭的“穩(wěn)定維持者”耗竭T細(xì)胞高表達(dá)多種抑制性受體，它們通過(guò)傳遞抑制信號(hào)，形成“協(xié)同抑制網(wǎng)絡(luò)”，進(jìn)一步鎖定耗竭狀態(tài)。以PD-1/PD-L1通路為例：PD-1的胞內(nèi)尾段含有ITIM和ITSM基序，當(dāng)與PD-L1結(jié)合后，招募SHP-1/SHP-2磷酸酶，去磷酸化TCR信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子（如ZAP70、PKCθ），阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo)。除PD-1外，TIM-3通過(guò)結(jié)合Galectin-9或HMGB1，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡；LAG-3與MHCII類分子結(jié)合后，抑制TCR信號(hào)和T細(xì)胞活化；TIGIT則通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合CD155，阻斷CD226的共刺激信號(hào)。更關(guān)鍵的是，這些抑制性受體之間存在“交叉對(duì)話”：例如，PD-1信號(hào)可上調(diào)TIM-3的表達(dá)，而TIM-3又可增強(qiáng)PD-1的抑制功能，形成“正反饋環(huán)路”。這種網(wǎng)絡(luò)化的抑制作用，使得單一靶點(diǎn)阻斷（如抗PD-1單藥）的療效有限，僅約20-30%的腫瘤患者能夠獲益——這也是聯(lián)合阻斷多個(gè)抑制性受體成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)的重要原因。3微環(huán)境因素：耗竭的“助推器”腫瘤微環(huán)境（TME）和慢性感染微環(huán)境通過(guò)提供抑制性細(xì)胞因子、代謝產(chǎn)物和免疫抑制細(xì)胞，加速T細(xì)胞耗竭。在TME中：①抑制性細(xì)胞因子（如TGF-β、IL-10）直接抑制T細(xì)胞的效應(yīng)功能，同時(shí)誘導(dǎo)Treg細(xì)胞分化，進(jìn)一步抑制免疫應(yīng)答；②代謝競(jìng)爭(zhēng)：腫瘤細(xì)胞高表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUT1），大量攝取葡萄糖并產(chǎn)生乳酸，導(dǎo)致T細(xì)胞周圍葡萄糖缺乏、乳酸積累——乳酸不僅抑制T細(xì)胞的糖酵解功能，還可通過(guò)GPR81受體抑制cAMP信號(hào)，促進(jìn)耗竭；③免疫抑制細(xì)胞：腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）、髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）通過(guò)分泌IL-10、TGF-β，以及表達(dá)PD-L1、ARG1等分子，直接抑制T細(xì)胞功能，并促進(jìn)耗竭T細(xì)胞的存活。在慢性病毒感染中，類似的微環(huán)境抑制機(jī)制也存在：例如，HBV感染患者肝組織中的Kupffer細(xì)胞通過(guò)分泌IL-10，誘導(dǎo)病毒特異性CD8+T細(xì)胞耗竭。這些微環(huán)境因素如同“枷鎖”，即使T細(xì)胞自身未完全耗竭，也難以發(fā)揮效應(yīng)功能。4表觀遺傳與轉(zhuǎn)錄程序的“不可逆鎖定”耗竭T細(xì)胞最顯著的特征之一是其轉(zhuǎn)錄程序的穩(wěn)定性，這種穩(wěn)定性由表觀遺傳修飾和關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子共同維持。轉(zhuǎn)錄因子TOX是耗竭的“核心調(diào)控者”：在慢性抗原刺激下，TCR信號(hào)誘導(dǎo)TOX表達(dá)，TOX通過(guò)招募組蛋白去乙酰化酶（HDACs）和DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMTs），抑制效應(yīng)基因（如IFNG、TNF）的轉(zhuǎn)錄，同時(shí)促進(jìn)抑制性受體（如PD-1、TIM-3）的表達(dá)。此外，NR4A家族（NR4A1、NR4A2、NR4A3）轉(zhuǎn)錄因子也被證實(shí)參與耗竭調(diào)控：它們通過(guò)結(jié)合效應(yīng)基因啟動(dòng)子區(qū)域，抑制其轉(zhuǎn)錄，并維持耗竭T細(xì)胞的存活。表觀遺傳層面，耗竭T細(xì)胞的基因組呈現(xiàn)“高甲基化”特征，尤其是效應(yīng)基因的啟動(dòng)子區(qū)域；同時(shí)，H3K27me3（抑制性組蛋白修飾）在耗竭相關(guān)基因（如TOX、PDCD1）的增強(qiáng)子區(qū)域富集，形成“表觀遺傳記憶”。這種“轉(zhuǎn)錄-表觀遺傳”的協(xié)同調(diào)控，使得耗竭狀態(tài)難以自發(fā)逆轉(zhuǎn)，即使抗原清除，耗竭T細(xì)胞也難以分化為記憶T細(xì)胞。04T細(xì)胞耗竭的逆轉(zhuǎn)策略：從機(jī)制到應(yīng)用T細(xì)胞耗竭的逆轉(zhuǎn)策略：從機(jī)制到應(yīng)用基于對(duì)T細(xì)胞耗竭機(jī)制的深入理解，近年來(lái)逆轉(zhuǎn)策略已從“單一靶點(diǎn)阻斷”發(fā)展為“多維度協(xié)同調(diào)控”，旨在通過(guò)解除抑制信號(hào)、改善微環(huán)境、重編程代謝與表觀遺傳等途徑，恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤/抗感染功能。以下將從臨床轉(zhuǎn)化潛力出發(fā)，系統(tǒng)闡述當(dāng)前最具前景的策略。3.1靶向抑制性受體：免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICIs）的核心與局限免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICIs）是當(dāng)前逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭最成熟的策略，通過(guò)抗PD-1/PD-L1、抗CTLA-4等抗體解除抑制性信號(hào)，重新激活耗竭T細(xì)胞?？筆D-1抗體（如帕博利珠單抗、納武利尤單抗）已在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等多種腫瘤中獲批一線治療，約20-30%的患者可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期緩解。然而，多數(shù)患者對(duì)ICIs響應(yīng)不佳，其核心原因在于：①耗竭T細(xì)胞的分化狀態(tài)異質(zhì)性：完全耗竭T細(xì)胞即使解除抑制信號(hào)，也難以恢復(fù)功能；②抑制性受體網(wǎng)絡(luò)的交叉作用：?jiǎn)我话悬c(diǎn)阻斷無(wú)法完全逆轉(zhuǎn)“協(xié)同抑制環(huán)路”；③微環(huán)境的持續(xù)抑制：即使T細(xì)胞被激活，TME中的代謝競(jìng)爭(zhēng)和抑制性細(xì)胞因子仍會(huì)限制其功能。T細(xì)胞耗竭的逆轉(zhuǎn)策略：從機(jī)制到應(yīng)用為克服這些局限，聯(lián)合阻斷多個(gè)抑制性受體成為研究熱點(diǎn)。例如，抗PD-1抗體聯(lián)合抗LAG-3抗體（如Relatlimab）已獲批用于黑色素瘤治療，較單藥顯著延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期；抗TIGIT抗體聯(lián)合抗PD-1抗體在非小細(xì)胞肺癌中也顯示出初步療效。此外，新型抑制性受體（如VISTA、LILRB1）的靶向藥物正在臨床前和早期臨床試驗(yàn)中探索，有望進(jìn)一步擴(kuò)大ICIs的響應(yīng)人群。值得注意的是，ICIs的療效高度依賴耗竭T細(xì)胞的“可逆性”——前耗竭態(tài)和部分耗竭態(tài)T細(xì)胞對(duì)ICIs響應(yīng)更好，而完全耗竭態(tài)T細(xì)胞則需要聯(lián)合其他策略才能逆轉(zhuǎn)。2調(diào)節(jié)代謝微環(huán)境：為T(mén)細(xì)胞“充能”代謝重編程是耗竭T細(xì)胞功能缺陷的核心原因之一，因此通過(guò)調(diào)節(jié)代謝微環(huán)境恢復(fù)T細(xì)胞的代謝功能，成為逆轉(zhuǎn)耗竭的重要方向。目前策略主要包括：①補(bǔ)充關(guān)鍵代謝底物：外源性給予IL-7、IL-15等細(xì)胞因子，可促進(jìn)T細(xì)胞的線粒體生物合成和OXPHOS功能，改善能量供應(yīng)；②抑制乳酸積累：乳酸脫氫酶A（LDHA）抑制劑或碳酸氫鈉（中和乳酸）可逆轉(zhuǎn)乳酸對(duì)T細(xì)胞的抑制，增強(qiáng)其效應(yīng)功能；③靶向脂肪酸代謝：激活A(yù)MPK信號(hào)（如通過(guò)AICAR）促進(jìn)脂肪酸氧化，或抑制脂肪酸合成酶（FASN）減少脂質(zhì)堆積，可恢復(fù)耗竭T細(xì)胞的代謝靈活性。在臨床前研究中，我們團(tuán)隊(duì)曾觀察到：聯(lián)合PD-1抑制劑和LDHA抑制劑的小鼠腫瘤模型中，腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞的IFN-γ分泌能力和增殖能力顯著提升，腫瘤生長(zhǎng)得到有效控制。此外，代謝調(diào)節(jié)與ICIs的聯(lián)合也顯示出協(xié)同效應(yīng)——例如，IL-15超激動(dòng)劑聯(lián)合抗PD-1抗體已在晚期實(shí)體瘤患者中展現(xiàn)出良好的安全性和初步療效。3表觀遺傳重編程：“解鎖”耗竭的轉(zhuǎn)錄程序耗竭T細(xì)胞的表觀遺傳“鎖定”是阻礙其功能恢復(fù)的關(guān)鍵因素，因此通過(guò)表觀遺傳藥物重編程轉(zhuǎn)錄程序，有望實(shí)現(xiàn)耗竭的深度逆轉(zhuǎn)。目前策略包括：①組蛋白修飾調(diào)控：HDAC抑制劑（如伏立諾他）可增加組蛋白乙?；剑せ钚?yīng)基因（如IFNG）的轉(zhuǎn)錄；EZH2（H3K27甲基轉(zhuǎn)移酶）抑制劑可降低H3K27me3水平，解除對(duì)效應(yīng)基因的抑制；②DNA甲基化調(diào)控：DNMT抑制劑（如阿扎胞苷）可降低DNA甲基化水平，重新激活沉默的效應(yīng)基因；③靶向關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子：通過(guò)siRNA或小分子抑制劑抑制TOX或NR4A家族蛋白的表達(dá)，可耗竭T細(xì)胞向記憶樣表型分化。在臨床前模型中，TOX敲除的耗竭T細(xì)胞在移植后能夠恢復(fù)效應(yīng)功能，并長(zhǎng)期控制腫瘤生長(zhǎng)；HDAC抑制劑聯(lián)合抗PD-1抗體可顯著增強(qiáng)抗腫瘤療效。然而，表觀遺傳藥物的“脫靶效應(yīng)”是其臨床應(yīng)用的主要挑戰(zhàn)——如何實(shí)現(xiàn)靶向耗竭T細(xì)胞的表觀遺傳修飾，是目前研究的重點(diǎn)方向。4細(xì)胞治療策略：體外“重塑”T細(xì)胞功能對(duì)于完全耗竭或難以逆轉(zhuǎn)的T細(xì)胞，體外改造后回輸是更具前景的策略。CAR-T細(xì)胞療法是其中的典型代表：通過(guò)基因修飾將腫瘤抗原特異性受體（CAR）導(dǎo)入T細(xì)胞，使其繞過(guò)TCR信號(hào)直接識(shí)別腫瘤細(xì)胞，同時(shí)通過(guò)共刺激結(jié)構(gòu)域（如CD28、4-1BB）增強(qiáng)其活化能力。然而，CAR-T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中仍會(huì)耗竭——表現(xiàn)為CAR表達(dá)下降、效應(yīng)功能喪失。為解決這一問(wèn)題，研究者通過(guò)基因編輯技術(shù)（如CRISPR/Cas9）敲除耗竭相關(guān)基因（如PDCD1、CTLA4），或?qū)搿按x增強(qiáng)基因”（如PGK1、SOD2），構(gòu)建“耐藥型CAR-T細(xì)胞”。例如，敲除PD-1的CAR-T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中表現(xiàn)出更強(qiáng)的增殖能力和殺傷活性；過(guò)表達(dá)線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（TFAM）的CAR-T細(xì)胞線粒體功能顯著改善，耗竭程度降低。此外，TILs（腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞）療法通過(guò)體外擴(kuò)增患者自身的腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞（包括耗竭T細(xì)胞），并聯(lián)合IL-2回輸，也在黑色素瘤等腫瘤中取得顯著療效——其關(guān)鍵在于體外擴(kuò)增過(guò)程中通過(guò)細(xì)胞因子“重教育”，使耗竭T細(xì)胞向效應(yīng)樣表型轉(zhuǎn)化。5聯(lián)合治療策略：協(xié)同增效的臨床實(shí)踐單一策略難以完全逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭，聯(lián)合治療已成為必然趨勢(shì)。目前探索較多的聯(lián)合模式包括：①I(mǎi)CIs聯(lián)合化療/放療：化療藥物（如紫杉醇）可清除免疫抑制細(xì)胞，釋放腫瘤抗原；放療可誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，改變TME，從而增強(qiáng)ICIs的療效；②ICIs聯(lián)合靶向治療：靶向腫瘤代謝（如抗VEGF抗體）或信號(hào)通路（如MEK抑制劑）的藥物，可改善TME的免疫抑制狀態(tài)，與ICIs產(chǎn)生協(xié)同作用；③ICIs聯(lián)合表觀遺傳/代謝調(diào)節(jié)藥物：如前述HDAC抑制劑聯(lián)合抗PD-1抗體，可同時(shí)解除抑制信號(hào)和表觀遺傳鎖定，實(shí)現(xiàn)深度逆轉(zhuǎn)。在臨床實(shí)踐中，我們也觀察到：接受“化療+抗PD-1”聯(lián)合治療的晚期肺癌患者，