一、ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的技術(shù)基礎(chǔ)與臨床優(yōu)勢(shì)演講人01ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的技術(shù)基礎(chǔ)與臨床優(yōu)勢(shì)02EGFR-TKI耐藥的復(fù)雜機(jī)制與ctDNA的解讀價(jià)值03ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)在EGFR-TKI耐藥管理中的臨床實(shí)踐04ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)面臨的挑戰(zhàn)與未來(lái)方向目錄ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)：克服EGFR-TKI耐藥新策略ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)：克服EGFR-TKI耐藥新策略引言肺癌作為全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占比約85%，其中表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變型NSCLC在亞裔患者中高達(dá)30%-50%。EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的出現(xiàn)徹底改變了EGFR突變陽(yáng)性NSCLC的治療格局，從一代（吉非替尼、厄洛替尼）到二代（阿法替尼），再到三代（奧希替尼），中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）從9個(gè)月延長(zhǎng)至18.9個(gè)月。然而，耐藥幾乎是不可避免的治療瓶頸，90%的患者在TKI治療后1-2年內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。傳統(tǒng)耐藥監(jiān)測(cè)依賴(lài)組織活檢，但其創(chuàng)傷性、滯后性及空間異質(zhì)性限制了臨床應(yīng)用。在此背景下，循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)憑借無(wú)創(chuàng)、實(shí)時(shí)、全面的優(yōu)勢(shì)，正成為克服EGFR-TKI耐藥的新策略，推動(dòng)肺癌耐藥管理從“被動(dòng)應(yīng)對(duì)”向“主動(dòng)預(yù)警”轉(zhuǎn)變。本文將從技術(shù)基礎(chǔ)、耐藥機(jī)制解讀、臨床實(shí)踐應(yīng)用及未來(lái)挑戰(zhàn)四個(gè)維度，系統(tǒng)闡述ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)在EGFR-TKI耐藥管理中的核心價(jià)值。01ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的技術(shù)基礎(chǔ)與臨床優(yōu)勢(shì)ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的技術(shù)基礎(chǔ)與臨床優(yōu)勢(shì)ctDNA作為腫瘤細(xì)胞釋放到外周血中的DNA片段，攜帶了腫瘤的基因突變信息，其動(dòng)態(tài)變化能實(shí)時(shí)反映腫瘤負(fù)荷與演化過(guò)程。要理解ctDNA在耐藥監(jiān)測(cè)中的作用，需首先明確其生物學(xué)特性、檢測(cè)技術(shù)及相較于傳統(tǒng)組織活檢的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。1ctDNA的生物學(xué)特性與來(lái)源ctDNA主要來(lái)源于腫瘤細(xì)胞的凋亡、壞死或主動(dòng)分泌，片段長(zhǎng)度約160-180bp，與游離DNA（cfDNA）的背景信號(hào)存在差異。其半衰期短（2-4小時(shí)），能快速反映腫瘤的實(shí)時(shí)狀態(tài)，避免了組織活檢因“單次取樣”導(dǎo)致的時(shí)空異質(zhì)性偏倚。在EGFR突變型NSCLC中，ctDNA的腫瘤突變負(fù)荷（TMB）與腫瘤負(fù)荷正相關(guān)，且突變豐度與影像學(xué)病灶大小呈線性相關(guān)（r=0.78，P<0.001），這為動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)提供了理論基礎(chǔ)。1.2ctDNA檢測(cè)技術(shù)的演進(jìn)與優(yōu)化ctDNA檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步是其臨床應(yīng)用的核心驅(qū)動(dòng)力。當(dāng)前主流技術(shù)包括：-數(shù)字PCR（ddPCR）：絕對(duì)定量檢測(cè)已知突變，靈敏度達(dá)0.01%，適合T790M等常見(jiàn)耐藥位點(diǎn)的監(jiān)測(cè)，但無(wú)法發(fā)現(xiàn)未知突變；1ctDNA的生物學(xué)特性與來(lái)源-高通量測(cè)序（NGS）：通過(guò)靶向捕獲或全外顯子測(cè)序，可同時(shí)檢測(cè)多基因突變（如EGFR、MET、HER2等），靈敏度達(dá)0.1%-1%，能全面解析耐藥機(jī)制；-甲基化檢測(cè)：基于ctDNA表觀遺傳修飾（如SHOX2、RASSF1A甲基化），彌補(bǔ)基因突變檢測(cè)的不足，尤其在腫瘤負(fù)荷低時(shí)敏感性更高。近年來(lái)，技術(shù)優(yōu)化聚焦于“提升靈敏度”與“降低背景干擾”：例如，通過(guò)改良文庫(kù)構(gòu)建方法（如UMI標(biāo)簽技術(shù)）減少PCR誤差，利用微流控技術(shù)實(shí)現(xiàn)單分子水平的ctDNA富集，使檢測(cè)下限突破0.001%。這些突破使ctDNA在早期耐藥預(yù)警中成為可能。1ctDNA的生物學(xué)特性與來(lái)源1.3ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)相較于傳統(tǒng)組織活檢的優(yōu)勢(shì)組織活檢是耐藥監(jiān)測(cè)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但存在三大局限：-創(chuàng)傷性：部分患者因病灶位置（如縱隔、骨轉(zhuǎn)移）、肺功能差無(wú)法耐受反復(fù)活檢；-滯后性：從活檢到基因檢測(cè)需1-2周，延誤治療時(shí)機(jī)；-異質(zhì)性：?jiǎn)我徊≡罨顧z難以反映全身腫瘤的克隆演化，可能導(dǎo)致耐藥機(jī)制誤判。ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)則通過(guò)外周血采樣（5-10ml），克服了上述局限：-無(wú)創(chuàng)可重復(fù)：可每1-3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次，實(shí)時(shí)捕捉耐藥克隆的出現(xiàn)；-全景式評(píng)估：反映所有病灶的突變信息，避免空間異質(zhì)性；-早期預(yù)警：在影像學(xué)進(jìn)展前2-6個(gè)月即可檢測(cè)到耐藥突變信號(hào)，為提前干預(yù)提供窗口期。02EGFR-TKI耐藥的復(fù)雜機(jī)制與ctDNA的解讀價(jià)值EGFR-TKI耐藥的復(fù)雜機(jī)制與ctDNA的解讀價(jià)值EGFR-TKI耐藥機(jī)制高度異質(zhì)，可分為EGFR依賴(lài)性、旁路激活、表型轉(zhuǎn)換及腫瘤微環(huán)境四大類(lèi)。ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的核心價(jià)值在于通過(guò)“全景掃描”與“動(dòng)態(tài)追蹤”，精準(zhǔn)解析耐藥機(jī)制，為個(gè)體化治療提供依據(jù)。1獲得性耐藥的主要機(jī)制及ctDNA檢測(cè)特征獲得性耐藥指TKI治療過(guò)程中出現(xiàn)的耐藥，占所有耐藥的80%以上，其分子機(jī)制可通過(guò)ctDNA動(dòng)態(tài)變化被精準(zhǔn)捕捉：1獲得性耐藥的主要機(jī)制及ctDNA檢測(cè)特征1.1EGFR依賴(lài)性耐藥突變-T790M突變：一代/二代TKI最常見(jiàn)的耐藥機(jī)制（發(fā)生率50%-60%），位于EGFR20號(hào)外顯子，ATP結(jié)合區(qū)增強(qiáng)，降低TKI親和力。ctDNA檢測(cè)顯示T790M突變豐度與TKI治療時(shí)間呈正相關(guān)（中位出現(xiàn)時(shí)間10.5個(gè)月），且在影像學(xué)進(jìn)展前4-6個(gè)月即可檢出。AURA3研究證實(shí)，T790M陽(yáng)性患者換用奧希替尼后，中位PFS達(dá)10.1個(gè)月，顯著優(yōu)于化療（4.4個(gè)月）。-C797S突變：三代TKI奧希替尼的耐藥機(jī)制（發(fā)生率5%-15%），位于EGFR激酶域，與T790M形成“順式”或“反式”結(jié)構(gòu)。ctDNA檢測(cè)可區(qū)分突變類(lèi)型：“反式”C797S聯(lián)合一代TKI+三代TKI有效；“順式”則需化療或臨床試驗(yàn)新藥（如BLU-945）。1獲得性耐藥的主要機(jī)制及ctDNA檢測(cè)特征1.1EGFR依賴(lài)性耐藥突變-其他罕見(jiàn)突變：如L718Q、L792H等，ctDNANGSpanel可覆蓋，雖發(fā)生率低（<5%），但明確診斷后可針對(duì)性選擇（如L718Q對(duì)阿法替尼敏感）。1獲得性耐藥的主要機(jī)制及ctDNA檢測(cè)特征1.2旁路激活耐藥途徑當(dāng)EGFR信號(hào)通路被抑制時(shí)，腫瘤細(xì)胞通過(guò)激活旁路信號(hào)維持生存，這類(lèi)機(jī)制約占耐藥的20%-30%：-MET擴(kuò)增：發(fā)生率15%-20%，通過(guò)MET-ERK通路繞過(guò)EGFR抑制。ctDNA檢測(cè)顯示，MET擴(kuò)增豐度>5拷貝時(shí)，預(yù)后更差（中位PFS4.2個(gè)月vs8.6個(gè)月）。臨床研究證實(shí)，奧希替尼聯(lián)合MET抑制劑（如特泊替尼）可延長(zhǎng)PFS至16.6個(gè)月。-HER2擴(kuò)增/突變：發(fā)生率5%-10%，HER2信號(hào)激活可替代EGFR功能。ctDNA可區(qū)分?jǐn)U增（HER2/CEP17比值>2）和突變（如HER2L755S），前者用曲妥珠單抗類(lèi)似物（如德喜曲妥珠單抗），后者用不可逆TKI（如阿法替尼）。1獲得性耐藥的主要機(jī)制及ctDNA檢測(cè)特征1.2旁路激活耐藥途徑-其他旁路激活：如BRAF突變（3%-5%）、PIK3CA突變（5%-10%）、FGFR擴(kuò)增（2%-5%）等，ctDNA多基因檢測(cè)可實(shí)現(xiàn)“一次性篩查”，避免反復(fù)檢測(cè)。1獲得性耐藥的主要機(jī)制及ctDNA檢測(cè)特征1.3表型轉(zhuǎn)換與小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化5%-10%的NSCLC在TKI治療后轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌（SCLC）或上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）：-SCLC轉(zhuǎn)化：病理表現(xiàn)為T(mén)TF-1+/CD56+，EGFR突變丟失，RB1/TP53突變陽(yáng)性。ctDNA檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)EGFR突變豐度下降，同時(shí)SCLC標(biāo)志物（如RB1、DLL3突變）升高，提示需換用EP方案（依托泊苷+順鉑）。-EMT轉(zhuǎn)化：腫瘤細(xì)胞失去上皮特性（E-cadherin下降），獲得間質(zhì)特性（Vimentin上升），導(dǎo)致TKI耐藥。ctDNA可檢測(cè)到EMT相關(guān)基因（如ZEB1、SNAIL）表達(dá)升高，此時(shí)化療或抗血管生成治療（如貝伐珠單抗）可能有效。2原發(fā)性耐藥的分子基礎(chǔ)與預(yù)警價(jià)值原發(fā)性耐藥指TKI治療初期即出現(xiàn)疾病進(jìn)展（6個(gè)月內(nèi)），約占10%-15%。其機(jī)制復(fù)雜，ctDNA基線檢測(cè)可識(shí)別高危人群：-起始克隆異質(zhì)性：治療前即存在耐藥克?。ㄈ鏣790MM+、MET擴(kuò)增），導(dǎo)致TKI初始無(wú)效。FLAURA研究顯示，基線ctDNA檢測(cè)到T790M的患者，奧希替尼PFS僅6.8個(gè)月，顯著低于陰性者（18.9個(gè)月）。-非EGFR依賴(lài)性驅(qū)動(dòng)基因：如KRAS突變、ALK融合、ROS1融合等，EGFR-TKI無(wú)效，需改用對(duì)應(yīng)靶向藥。-腫瘤微環(huán)境因素：如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）浸潤(rùn)、免疫抑制性細(xì)胞因子（IL-6、TGF-β）高表達(dá)，可通過(guò)ctDNA聯(lián)合免疫組化檢測(cè)，提示免疫治療可能獲益。3耐藥機(jī)制的時(shí)空異質(zhì)性及ctDNA的動(dòng)態(tài)捕捉腫瘤的時(shí)空異質(zhì)性是耐藥管理的最大挑戰(zhàn)：同一患者不同病灶（如原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶）、同一病灶不同時(shí)間點(diǎn)，耐藥機(jī)制可能完全不同。ctDNA通過(guò)“液體活檢”的全身性?xún)?yōu)勢(shì)，能動(dòng)態(tài)捕捉這種異質(zhì)性：-空間異質(zhì)性：一例EGFR19del患者，肺病灶活檢顯示T790M突變，但ctDNA同時(shí)檢測(cè)到MET擴(kuò)增，提示存在“雙耐藥克隆”，需聯(lián)合奧希替尼+MET抑制劑。-時(shí)間異質(zhì)性：另一例患者奧希替尼治療12個(gè)月后進(jìn)展，ctDNA顯示T790M消失，但HER2擴(kuò)增出現(xiàn)，及時(shí)換用奧希替尼+德喜曲妥珠單抗后疾病穩(wěn)定6個(gè)月。03ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)在EGFR-TKI耐藥管理中的臨床實(shí)踐ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)在EGFR-TKI耐藥管理中的臨床實(shí)踐ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的價(jià)值不僅在于“發(fā)現(xiàn)耐藥”，更在于“指導(dǎo)治療”?；赾tDNA的耐藥預(yù)警、機(jī)制分型及療效評(píng)估，已形成完整的臨床實(shí)踐路徑，顯著改善患者預(yù)后。1早期耐藥預(yù)警與治療策略調(diào)整影像學(xué)評(píng)估（RECIST1.1）是療效判斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但存在“延遲性”：腫瘤細(xì)胞在TKI壓力下可能處于“生長(zhǎng)停滯”而非死亡，直至耐藥克隆積累到一定負(fù)荷才出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展。ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)可打破這一局限：1早期耐藥預(yù)警與治療策略調(diào)整1.1影像學(xué)進(jìn)展前的預(yù)警信號(hào)-突變豐度持續(xù)上升：治療中ctDNAEGFR突變豐度較基線升高>2倍，且持續(xù)2次檢測(cè)陽(yáng)性，提示可能即將進(jìn)展。AURA2研究顯示，突變豐度上升早于影像學(xué)進(jìn)展的中位時(shí)間為3.5個(gè)月。-新突變出現(xiàn)：治療中檢測(cè)到新的耐藥突變（如T790M、MET擴(kuò)增），即使豐度低（0.1%-1%），也需警惕進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。1早期耐藥預(yù)警與治療策略調(diào)整1.2基于ctDNA耐藥分型的個(gè)體化治療一旦預(yù)警陽(yáng)性，需通過(guò)ctDNANGSpanel明確耐藥機(jī)制，制定精準(zhǔn)方案：-HER2擴(kuò)增/突變：奧希替尼+曲妥珠單抗類(lèi)似物，ORR約30%-40%；-T790M陽(yáng)性：換用奧希替尼（一代/二代后耐藥）或阿美替尼（國(guó)產(chǎn)三代TKI），ORR達(dá)65%-70%；-MET擴(kuò)增：奧希替尼+MET抑制劑（特泊替尼、卡馬替尼），ORR約40%-50%；-多機(jī)制共存：如T790M+MET擴(kuò)增，需“雙靶聯(lián)合”，或考慮化療+靶向治療。01020304052治療療效動(dòng)態(tài)評(píng)估與方案優(yōu)化ctDNA不僅用于耐藥監(jiān)測(cè)，還可評(píng)估治療療效，指導(dǎo)方案調(diào)整：2治療療效動(dòng)態(tài)評(píng)估與方案優(yōu)化2.1ctDNA清除作為早期療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物治療2-4周后，ctDNAEGFR突變轉(zhuǎn)陰者，影像學(xué)緩解率（ORR）顯著高于突變持續(xù)陽(yáng)性者（82%vs35%），PFS也明顯延長(zhǎng)（16.2個(gè)月vs7.8個(gè)月）。這提示“ctDNA清除”可作為早期療效指標(biāo)，幫助醫(yī)生判斷是否需要繼續(xù)當(dāng)前方案或調(diào)整治療。2治療療效動(dòng)態(tài)評(píng)估與方案優(yōu)化2.2微殘留病灶（MRD）監(jiān)測(cè)與輔助治療決策根治性手術(shù)或放療后，ctDNA持續(xù)陽(yáng)性提示微殘留病灶存在，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)80%-90%。ADAURA研究顯示，奧希替尼輔助治療中，ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)陽(yáng)性患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是陰性者的4.3倍，需延長(zhǎng)輔助治療時(shí)間或聯(lián)合其他治療。3難治性耐藥場(chǎng)景下的ctDNA應(yīng)用對(duì)于多線治療后的難治性耐藥，ctDNA仍能提供關(guān)鍵信息：3難治性耐藥場(chǎng)景下的ctDNA應(yīng)用3.1多線治療后的耐藥機(jī)制梳理-聯(lián)合耐藥：如T790M+C797S順式突變，目前無(wú)有效靶向藥，推薦化療或參加臨床試驗(yàn)（如BLU-945、新四代TKI）；-復(fù)雜旁路激活：如MET+HER2雙擴(kuò)增，需多靶點(diǎn)聯(lián)合（奧希替尼+特泊替尼+德喜曲妥珠單抗），或考慮抗體偶聯(lián)藥物（ADC）；-罕見(jiàn)突變：如EGFRG724S、L861Q，可通過(guò)ctDNANGS檢測(cè)，部分患者對(duì)二代TKI（阿法替尼）敏感。3難治性耐藥場(chǎng)景下的ctDNA應(yīng)用3.2腦轉(zhuǎn)移患者的特殊價(jià)值腦轉(zhuǎn)移是EGFR突變NSCLC常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位（30%-40%），血腦屏障使組織活檢風(fēng)險(xiǎn)高、難度大。ctDNA可無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)顱內(nèi)耐藥：ARCHER1050研究亞組分析顯示，腦轉(zhuǎn)移患者ctDNA陽(yáng)性者，奧希替尼的顱內(nèi)PFS僅5.6個(gè)月，顯著低于陰性者（19.8個(gè)月），提示需加強(qiáng)顱內(nèi)治療（如放療+靶向聯(lián)合）。04ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)面臨的挑戰(zhàn)與未來(lái)方向ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)面臨的挑戰(zhàn)與未來(lái)方向盡管ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)在EGFR-TKI耐藥管理中展現(xiàn)出巨大潛力，但其臨床應(yīng)用仍面臨技術(shù)、標(biāo)準(zhǔn)化及臨床轉(zhuǎn)化等多重挑戰(zhàn)，需通過(guò)多學(xué)科協(xié)作與技術(shù)創(chuàng)新推動(dòng)其規(guī)范化發(fā)展。1技術(shù)層面的瓶頸與突破1.1檢測(cè)靈敏度與特異性平衡-挑戰(zhàn)：早期腫瘤或低負(fù)荷轉(zhuǎn)移灶的ctDNA豐度極低（<0.01%），背景DNA干擾易導(dǎo)致假陰性；而克隆造血（CHIP）產(chǎn)生的體細(xì)胞突變（如DNMT3A、TET2）可能被誤判為腫瘤突變，導(dǎo)致假陽(yáng)性。-突破：超深度測(cè)序（>10萬(wàn)x）結(jié)合UMI技術(shù)，可將檢測(cè)下限降至0.001%；通過(guò)CHIP突變數(shù)據(jù)庫(kù)（如CHIPdb）過(guò)濾背景信號(hào)，特異性提升至98%以上。1技術(shù)層面的瓶頸與突破1.2標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)量控制-現(xiàn)狀：不同檢測(cè)平臺(tái)（NGS/ddPCR）、試劑（建庫(kù)試劑盒、捕獲探針）、生信分析流程（突變calling算法）導(dǎo)致結(jié)果差異大，跨中心可比性差。-進(jìn)展：國(guó)際液體活檢聯(lián)盟（BLI）發(fā)布《ctDNA檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化指南》，推薦采用標(biāo)準(zhǔn)品（如SeraMARK）進(jìn)行質(zhì)控，建立統(tǒng)一的報(bào)告規(guī)范（如突變豐度、VAF閾值）。2臨床轉(zhuǎn)化中的障礙與應(yīng)對(duì)2.1證據(jù)等級(jí)與臨床指南更新-現(xiàn)狀：多數(shù)ctDNA應(yīng)用基于回顧性研究（如AURA、FLAURA亞組分析），前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）較少，導(dǎo)致指南推薦等級(jí)偏低（如NCCN指南將ctDNA耐藥監(jiān)測(cè)列為“2B類(lèi)推薦”）。-進(jìn)展：多項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)正在進(jìn)行中，如BESPOKELung（NGS指導(dǎo)治療vs標(biāo)準(zhǔn)治療）、NCT04408576（ctDNA監(jiān)測(cè)輔助奧希替尼治療），結(jié)果將推動(dòng)ctDNA進(jìn)入一線治療決策。2臨床轉(zhuǎn)化中的障礙與應(yīng)對(duì)2.2成本效益與可及性-挑戰(zhàn)：NGSpanel費(fèi)用約3000-5000元/次，部分患者難以負(fù)擔(dān)；基層醫(yī)院缺乏檢測(cè)平臺(tái)，導(dǎo)致“檢測(cè)難”。-策略：開(kāi)發(fā)簡(jiǎn)化版靶向panel（僅檢測(cè)EGFR、MET、HER2等10-20個(gè)基因），降低成本至1000-2000元；推動(dòng)“區(qū)域中心+基層醫(yī)院”的檢測(cè)模式，通過(guò)遠(yuǎn)程報(bào)告實(shí)現(xiàn)資源共享。3多組學(xué)整合與智能決策系統(tǒng)未來(lái)ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)將向“多組學(xué)整合”與“AI賦能”方向發(fā)展：-多組學(xué)聯(lián)合：將ctDNA基因突變與影像組學(xué)（如腫瘤紋理、血流信號(hào)）、蛋白組學(xué)（如外泌體PD-L1）、免疫組學(xué)（如TMB、TILs）結(jié)合，構(gòu)建“全景耐藥圖譜”。