一碳代謝增強抗腫瘤免疫應(yīng)答機制演講人01一碳代謝的核心通路與生物學基礎(chǔ)：免疫應(yīng)答的“代謝引擎”02挑戰(zhàn)與展望：一碳代謝免疫治療的“未來之路”03總結(jié)：一碳代謝——抗腫瘤免疫應(yīng)答的“核心調(diào)控者”目錄一碳代謝增強抗腫瘤免疫應(yīng)答機制作為腫瘤免疫領(lǐng)域的研究者，我始終在思考：腫瘤為何能在機體內(nèi)“逍遙法外”？傳統(tǒng)免疫治療雖已取得突破，但仍有部分患者響應(yīng)不佳——這背后是否被我們忽視了某些關(guān)鍵調(diào)控環(huán)節(jié)？近年來，代謝重編程成為腫瘤研究的熱點，而一碳代謝作為連接營養(yǎng)、氧化還原與表觀遺傳的核心樞紐，其與抗腫瘤免疫的關(guān)聯(lián)逐漸浮出水面。在實驗室的無數(shù)次實驗與文獻回顧中，我逐漸清晰：一碳代謝不僅是腫瘤細胞的“生存幫手”，更是免疫細胞“戰(zhàn)斗力”的調(diào)節(jié)器。本文將基于當前研究進展，系統(tǒng)闡述一碳代謝增強抗腫瘤免疫應(yīng)答的機制，以期為臨床治療提供新思路。01一碳代謝的核心通路與生物學基礎(chǔ)：免疫應(yīng)答的“代謝引擎”一碳代謝的核心通路與生物學基礎(chǔ)：免疫應(yīng)答的“代謝引擎”要理解一碳代謝如何影響抗腫瘤免疫，首先需明確其核心內(nèi)涵。一碳代謝是生物體內(nèi)一組以“一碳單位”為載體的代謝反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)，主要參與核苷酸合成、氨基酸代謝、氧化還原平衡及表觀遺傳修飾等關(guān)鍵生命過程。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細胞與免疫細胞對一碳代謝底物的“爭奪”，直接決定了免疫應(yīng)答的走向。一碳代謝的核心通路與關(guān)鍵分子一碳代謝以葉酸循環(huán)、甲硫氨酸循環(huán)和絲氨酸代謝為核心，通過“一碳單位”的轉(zhuǎn)移與轉(zhuǎn)化，實現(xiàn)物質(zhì)與能量代謝的動態(tài)平衡。一碳代謝的核心通路與關(guān)鍵分子葉酸循環(huán)：一碳單位的“中轉(zhuǎn)站”葉酸（維生素B9）及其衍生物（如5,10-亞甲基四氫葉酸，5,10-CH?-THF）是葉酸循環(huán)的核心載體。在絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶（SHMT）的催化下，絲氨酸與5,10-CH?-THF反應(yīng)生成甘氨酸，并轉(zhuǎn)移一碳單位至葉酸循環(huán)；隨后，5,10-CH?-THF經(jīng)亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）作用轉(zhuǎn)化為5-甲基四氫葉酸（5-CH?-THF），最終為甲硫氨酸循環(huán)提供甲基。葉酸循環(huán)的效率直接影響核苷酸合成（如dTMP的合成）和甲基供體生成，而核苷酸是免疫細胞增殖（如T細胞克隆擴增）的“原料”，甲基供體則參與表觀遺傳修飾（如DNA甲基化），調(diào)控免疫相關(guān)基因表達。一碳代謝的核心通路與關(guān)鍵分子甲硫氨酸循環(huán)：甲基化與氧化平衡的“調(diào)節(jié)器”甲硫氨酸在甲硫氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶（MAT）作用下活化成S-腺苷甲硫氨酸（SAM），SAM作為體內(nèi)最主要的甲基供體，參與蛋白質(zhì)、DNA、RNA的甲基化修飾；甲基化后的SAM生成S-腺苷同型半胱氨酸（SAH），SAH經(jīng)水解酶（SAHH）分解為同型半胱氨酸（Hcy），后者再接受5-CH?-THF的甲基，重新生成甲硫氨酸，形成循環(huán)。值得注意的是，SAM/SAH比值是細胞甲基化能力的“指示器”：高SAM/SAHratio促進甲基化，低則抑制。在免疫細胞中，甲基化修飾直接影響T細胞分化（如Treg與Th1的平衡）、NK細胞活化等關(guān)鍵過程。一碳代謝的核心通路與關(guān)鍵分子絲氨酸代謝：一碳單位的“源頭活水”絲氨酸是合成5,10-CH?-THF的直接前體，其來源包括內(nèi)合成（磷酸甘油酸脫氫酶PHGDH催化）與外攝?。ㄍㄟ^溶質(zhì)載體家族SLC1A4/5轉(zhuǎn)運）。腫瘤細胞常高表達PHGDH，以加速絲氨酸合成，滿足快速增殖的核苷酸需求；而免疫細胞（如活化的CD8?T細胞）則依賴絲氨酸外攝取，通過SHMT1/2將絲氨酸轉(zhuǎn)化為一碳單位，支持其效應(yīng)功能。絲氨酸的“供需失衡”已成為腫瘤免疫逃逸的重要機制之一。一碳代謝在腫瘤與免疫細胞中的“雙重角色”在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細胞與免疫細胞對一碳代謝的依賴存在“競爭與協(xié)作”：腫瘤細胞通過“代謝劫持”大量消耗一碳底物，抑制免疫細胞功能；而增強免疫細胞的一碳代謝能力，可逆轉(zhuǎn)免疫抑制狀態(tài)，促進抗腫瘤應(yīng)答。一碳代謝在腫瘤與免疫細胞中的“雙重角色”腫瘤細胞：一碳代謝的“高耗能者”腫瘤細胞的快速增殖需要大量核苷酸（DNA復(fù)制與RNA轉(zhuǎn)錄）和SAM（表觀遺傳修飾以維持惡性表型）。例如，肺癌細胞常高表達MTHFR和SHMT2，加速葉酸循環(huán)，促進dTMP合成；同時，高SAM/SAHratio通過抑制抑癌基因（如p16）甲基化，維持腫瘤增殖。此外，一碳代謝中間產(chǎn)物（如甘氨酸）可清除活性氧（ROS），保護腫瘤細胞免受免疫細胞殺傷。一碳代謝在腫瘤與免疫細胞中的“雙重角色”免疫細胞：一碳代謝的“功能開關(guān)”免疫細胞的一碳代謝狀態(tài)直接影響其活化、增殖與效應(yīng)功能：靜息態(tài)免疫細胞（如na?veT細胞）以氧化磷酸化為主，一碳代謝活性較低；活化后（如抗原刺激的CD8?T細胞），為支持快速增殖和效應(yīng)分子（如IFN-γ、顆粒酶）合成，一碳代謝顯著增強，表現(xiàn)為絲氨酸攝取增加、SHMT1表達升高、核苷酸合成加速。值得注意的是，不同免疫細胞對一碳代謝的依賴存在差異：Treg細胞依賴甲硫氨酸循環(huán)維持Foxp3甲基化以維持抑制功能；NK細胞則依賴絲氨酸代謝支持線粒體功能與細胞毒性。二、一碳代謝對腫瘤免疫微環(huán)境的重塑：打破“免疫抑制”的代謝壁壘腫瘤免疫微環(huán)境（TME）的免疫抑制狀態(tài)是抗腫瘤治療的主要障礙，而一碳代謝可通過調(diào)控免疫細胞組成、抑制性因子分泌及代謝物競爭，重塑TME，從“冷腫瘤”向“熱腫瘤”轉(zhuǎn)化。調(diào)控免疫細胞分化與極化：平衡“效應(yīng)”與“抑制”免疫細胞的功能分化受一碳代謝中間產(chǎn)物的精確調(diào)控，通過影響表觀遺傳修飾與代謝物濃度，決定TME中效應(yīng)細胞與抑制細胞的“力量對比”。調(diào)控免疫細胞分化與極化：平衡“效應(yīng)”與“抑制”CD8?T細胞：一碳代謝支持效應(yīng)功能活化的CD8?T細胞通過上調(diào)SLC1A4（絲氨酸轉(zhuǎn)運體）和SHMT2，將絲氨酸轉(zhuǎn)化為5,10-CH?-THF，一方面為dTMP合成提供原料，支持克隆擴增；另一方面，5,10-CH?-THF可生成10-甲酰四氫葉酸（10-CHO-THF），參與嘌呤合成，滿足效應(yīng)分子（如IFN-γ）的合成需求。此外，甲硫氨酸循環(huán)產(chǎn)生的SAM通過甲基化STAT5和T-bet，促進CD8?T細胞向效應(yīng)表型分化，增強其腫瘤殺傷能力。研究顯示，在黑色素瘤小鼠模型中，敲除CD8?T細胞的SHMT2，可顯著降低其浸潤水平與IFN-γ分泌，促進腫瘤生長。調(diào)控免疫細胞分化與極化：平衡“效應(yīng)”與“抑制”Treg細胞：一碳代謝維持抑制功能調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）是TME中主要的免疫抑制細胞，其功能依賴Foxp3的表達穩(wěn)定性。甲硫氨酸循環(huán)產(chǎn)生的SAM通過甲基化Foxp3啟動子區(qū)域，維持Foxp3的高表達；同時，Treg細胞高表達MAT2A（甲硫氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶亞型），將甲硫氨酸轉(zhuǎn)化為SAM，支持其甲基化需求。抑制Treg細胞的一碳代謝（如MAT2A抑制劑AG-270）可降低Foxp3甲基化，削弱其抑制功能，增強CD8?T細胞的抗腫瘤效應(yīng)。調(diào)控免疫細胞分化與極化：平衡“效應(yīng)”與“抑制”髓系細胞：一碳代謝促進M1/M2極化轉(zhuǎn)換腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）和髓系來源抑制細胞（MDSCs）是TME中主要的髓系抑制細胞，其極化狀態(tài)受一碳代謝調(diào)控。M1型巨噬細胞（抗腫瘤型）通過增強絲氨酸代謝，促進NADPH生成（通過磷酸戊糖途徑），支持ROS產(chǎn)生以殺傷腫瘤細胞；而M2型巨噬細胞（促腫瘤型）則依賴甲硫氨酸循環(huán)，高表達SAHH，降低SAM/SAHratio，通過組蛋白低甲基化促進IL-10等抑制性因子分泌。研究顯示，通過補充絲氨酸可誘導TAM向M1極化，減少MDSCs浸潤，改善TME免疫抑制狀態(tài)。調(diào)節(jié)免疫抑制性代謝物：解除“代謝剎車”腫瘤微環(huán)境中存在多種免疫抑制性代謝物，如腺苷、犬尿氨酸等，其產(chǎn)生與一碳代謝密切相關(guān)。通過調(diào)控一碳代謝，可減少這些抑制性物質(zhì)的生成，解除免疫細胞的“代謝剎車”。調(diào)節(jié)免疫抑制性代謝物：解除“代謝剎車”腺苷：一碳代謝的“副產(chǎn)物”與免疫抑制腺苷由腫瘤細胞或免疫細胞釋放的ATP經(jīng)CD39/CD73酶催化生成，通過與免疫細胞表面的A2A/A2B受體結(jié)合，抑制cAMP信號，降低CD8?T細胞和NK細胞的活性。值得注意的是，甲硫氨酸循環(huán)中間產(chǎn)物Hcy可促進CD73的表達：Hcy積累通過激活NF-κB信號，上調(diào)CD73轉(zhuǎn)錄，增加腺苷生成。而增強甲硫氨酸循環(huán)（如補充甲硫氨酸）可降低Hcy水平，減少CD73表達，從而降低腺苷濃度，恢復(fù)免疫細胞功能。調(diào)節(jié)免疫抑制性代謝物：解除“代謝剎車”犬尿氨酸：色氨酸代謝與一碳代謝的“交叉對話”犬尿氨酸是色氨酸經(jīng)IDO/TDO酶代謝的產(chǎn)物，可通過激活芳香烴受體（AhR）誘導Treg分化，抑制CD8?T細胞功能。研究表明，一碳代謝與色氨酸代謝存在“交叉對話”：5,10-CH?-THF為犬尿氨酸合成提供“一碳單位”，而犬尿氨酸代謝產(chǎn)生的喹啉酸可反饋抑制SHMT2活性，降低一碳代謝通量。通過抑制IDO/TDO（如抑制劑Epacadostat）可減少犬尿氨酸生成，同時恢復(fù)一碳代謝通量，雙管齊下增強抗腫瘤免疫。改善免疫細胞浸潤與功能：從“排斥”到“浸潤”腫瘤免疫微環(huán)境的“排斥狀態(tài)”（immuneexclusion）是免疫治療失敗的重要原因，表現(xiàn)為T細胞無法浸潤腫瘤實質(zhì)。一碳代謝可通過調(diào)控趨化因子分泌與細胞粘附分子表達，促進免疫細胞浸潤。改善免疫細胞浸潤與功能：從“排斥”到“浸潤”趨化因子分泌的代謝調(diào)控CXCL9/CXCL10是招募CD8?T細胞的關(guān)鍵趨化因子，其表達受STAT1信號調(diào)控。一碳代謝中間產(chǎn)物SAM通過甲基化STAT1，增強其轉(zhuǎn)錄活性，促進CXCL9/10分泌。研究顯示，在結(jié)直腸癌小鼠模型中，補充葉酸可增加腫瘤組織中SAM含量，升高CXCL10水平，促進CD8?T細胞浸潤，抑制腫瘤生長。改善免疫細胞浸潤與功能：從“排斥”到“浸潤”細胞粘附分子的代謝依賴免疫細胞浸潤腫瘤實質(zhì)需通過細胞間粘附分子（如ICAM-1）與血管內(nèi)皮細胞結(jié)合。ICAM-1的表達受NF-κB信號調(diào)控，而NF-κB的活性依賴于NAD?（由糖酵解和磷酸戊糖途徑提供）。一碳代謝通過支持核苷酸合成，間接促進糖酵解與磷酸戊糖途徑，增加NAD?生成，激活NF-κB，上調(diào)ICAM-1表達，增強免疫細胞與血管內(nèi)皮的粘附，促進浸潤。三、一碳代謝調(diào)控免疫細胞功能的分子機制：從代謝到表觀的“信號網(wǎng)絡(luò)”一碳代謝增強抗腫瘤免疫應(yīng)答的核心機制，在于其通過代謝物調(diào)控信號通路與表觀遺傳修飾，直接影響免疫細胞的基因表達與功能狀態(tài)。代謝物調(diào)控信號通路：激活“效應(yīng)程序”一碳代謝的關(guān)鍵中間產(chǎn)物（如SAM、NADPH、甘氨酸）可作為信號分子，直接激活或抑制免疫細胞內(nèi)的關(guān)鍵信號通路，調(diào)控其活化、增殖與效應(yīng)功能。代謝物調(diào)控信號通路：激活“效應(yīng)程序”mTORC1信號：營養(yǎng)感知與細胞增殖的“開關(guān)”mTORC1是調(diào)控細胞增殖與代謝的關(guān)鍵激酶，其活性受氨基酸（如亮氨酸、精氨酸）和能量狀態(tài)（ATP/AMP比值）調(diào)控。一碳代謝可通過多種途徑激活mTORC1：一方面，絲氨酸代謝產(chǎn)生的甘氨酸可激活mTORC1，促進蛋白質(zhì)合成；另一方面，甲硫氨酸循環(huán)產(chǎn)生的SAM可通過甲基化TSC2（mTORC1的抑制蛋白），解除其對mTORC1的抑制。在CD8?T細胞中，mTORC1激活促進其分化為效應(yīng)細胞，增強IFN-γ和顆粒酶B的表達；而抑制mTORC1（如雷帕霉素）則可阻斷一碳代謝對T細胞的促進作用。代謝物調(diào)控信號通路：激活“效應(yīng)程序”AMPK信號：能量平衡與代謝重編程的“調(diào)節(jié)器”AMPK是細胞的“能量感受器”，在能量不足時被激活，促進分解代謝（如糖酵解、脂肪酸氧化），抑制合成代謝。一碳代謝中間產(chǎn)物NADPH（由磷酸戊糖途徑生成）可通過激活SIRT1（去乙酰化酶），抑制AMPK活性；而低NADPH水平則導致AMPK激活，促進自噬（autophagy），清除受損細胞器，維持免疫細胞存活。在腫瘤微環(huán)境中，免疫細胞常面臨營養(yǎng)匱乏，通過增強一碳代謝增加NADPH生成，可抑制AMPK過度激活，避免免疫細胞“能量衰竭”，維持其功能。代謝物調(diào)控信號通路：激活“效應(yīng)程序”Nrf2信號：氧化還原平衡的“守護者”Nrf2是調(diào)控抗氧化反應(yīng)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，其激活可上調(diào)HO-1、NQO1等抗氧化基因，清除ROS，保護免疫細胞免受氧化應(yīng)激損傷。一碳代謝中間產(chǎn)物SAM可通過甲基化Nrf2抑制蛋白（Keap1），促進Nrf2核轉(zhuǎn)位，激活其靶基因表達。在NK細胞中，Nrf2激活可增強其抵抗腫瘤細胞ROS攻擊的能力，維持細胞毒性；而Nrf2缺陷則導致NK細胞功能下降，促進腫瘤生長。表觀遺傳修飾：基因表達的“代謝記憶”一碳代謝的核心產(chǎn)物SAM是表觀遺傳修飾（DNA甲基化、組蛋白甲基化）的甲基供體，其濃度直接影響免疫細胞相關(guān)基因的表達模式，形成“代謝記憶”，長期調(diào)控免疫細胞功能。1.DNA甲基化：免疫細胞分化的“編程器”DNA甲基化由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMTs）催化，將SAM的甲基轉(zhuǎn)移至CpG島，抑制基因轉(zhuǎn)錄。在T細胞分化中，DNA甲基化動態(tài)調(diào)控關(guān)鍵基因：初始CD4?T細胞分化為Th1細胞時，IFN-γ基因啟動子區(qū)域DNA去甲基化，促進其表達；而分化為Treg細胞時，F(xiàn)oxp3基因啟動子區(qū)域保持低甲基化，維持其穩(wěn)定性。一碳代謝可通過調(diào)控SAM/SAHratio影響DNA甲基化：高SAM/SAHratio促進甲基化，抑制基因表達；低則促進去甲基化，激活基因表達。例如，在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細胞消耗大量SAM，導致T細胞內(nèi)SAM/SAHratio下降，IFN-γ基因去甲基化受阻，Th1分化受阻，促進免疫抑制。表觀遺傳修飾：基因表達的“代謝記憶”組蛋白甲基化：染色質(zhì)結(jié)構(gòu)與基因表達的“開關(guān)”組蛋白甲基化由組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（HMTs）催化，如EZH2（催化H3K27me3，抑制轉(zhuǎn)錄）、SETD7（催化H3K4me3，激活轉(zhuǎn)錄），其活性依賴SAM。在CD8?T細胞中，SAM通過甲基化T-bet（Th1關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子）的精氨酸殘基，增強其轉(zhuǎn)錄活性，促進IFN-γ表達；而在Treg細胞中，EZH2通過H3K27me3抑制IFN-γ基因表達，維持抑制功能。研究顯示，通過補充葉酸增加SAM水平，可促進CD8?T細胞中T-bet甲基化，增強其抗腫瘤效應(yīng)；而抑制EZH2（如GSK126）則可減少Treg細胞浸潤，改善TME。表觀遺傳修飾：基因表達的“代謝記憶”非編碼RNA代謝：基因調(diào)控的“微調(diào)者”一碳代謝還參與非編碼RNA（miRNA、lncRNA）的合成與修飾，間接調(diào)控免疫相關(guān)基因表達。例如，miR-155是促進Th1分化的關(guān)鍵miRNA，其成熟依賴于Dicer酶，而Dicer的活性受SAM水平調(diào)控：高SAM促進Dicer甲基化，增強其切割活性，增加miR-155成熟。在黑色素瘤中，補充葉酸可升高miR-155水平，抑制SOCS1（STAT5抑制因子），促進Th1分化，增強抗腫瘤免疫。氧化還原平衡：免疫細胞功能的“保障線”免疫細胞（如CD8?T細胞、NK細胞）的效應(yīng)功能依賴于適量的ROS（如H?O?）作為“第二信使”，激活NF-κB、AP-1等信號通路；但過量的ROS則導致氧化應(yīng)激損傷，抑制免疫功能。一碳代謝通過生成還原型輔酶（NADPH）和抗氧化物質(zhì)（谷胱甘肽，GSH），維持氧化還原平衡，支持免疫細胞功能。氧化還原平衡：免疫細胞功能的“保障線”NADPH與GSH合成：清除ROS的“核心系統(tǒng)”NADPH是磷酸戊糖途徑的產(chǎn)物，可通過谷胱甘肽還原酶（GR）將氧化型谷胱甘肽（GSSG）還原為還原型谷胱甘肽（GSH），后者是細胞內(nèi)最主要的抗氧化物質(zhì)，可直接清除ROS，還可通過谷胱甘肽過氧化物酶（GPX）還原脂質(zhì)過氧化物。一碳代謝與NADPH生成密切相關(guān)：絲氨酸代謝通過SHMT2生成甘氨酸，甘氨酸經(jīng)絲氨酸/甘氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶（SHMT1）進一步參與一碳循環(huán)，支持核苷酸合成，間接促進糖酵解，增加NADPH前體（6-磷酸葡萄糖）的供應(yīng)。研究顯示，在CD8?T細胞中，敲除SHMT2可顯著降低NADPH和GSH水平，增加ROS積累，導致細胞凋亡，抑制抗腫瘤效應(yīng)。氧化還原平衡：免疫細胞功能的“保障線”甘氨酸的抗氧化作用：直接清除ROS甘氨酸不僅是合成5,10-CH?-THF的底物，還可直接清除ROS，保護細胞膜免受脂質(zhì)過氧化損傷。在腫瘤微環(huán)境中，免疫細胞常面臨高ROS壓力，補充甘氨酸可增強其抗氧化能力，維持功能。例如，在肝癌小鼠模型中，給予甘氨酸可顯著降低腫瘤浸潤CD8?T細胞的ROS水平，提高IFN-γ分泌，抑制腫瘤生長。四、靶向一碳代謝的抗腫瘤免疫治療策略：從基礎(chǔ)到臨床的“轉(zhuǎn)化橋梁”基于一碳代謝增強抗腫瘤免疫應(yīng)答的機制，靶向一碳代謝已成為腫瘤免疫治療的新策略。通過飲食干預(yù)、藥物聯(lián)合及代謝微環(huán)境調(diào)控，可重塑免疫細胞代謝狀態(tài)，增強免疫治療效果。飲食干預(yù)：優(yōu)化代謝底物供應(yīng)飲食是最易調(diào)控的代謝干預(yù)方式，通過補充一碳代謝關(guān)鍵底物（如絲氨酸、葉酸）或限制其供應(yīng)，可調(diào)節(jié)腫瘤與免疫細胞的代謝競爭，增強免疫應(yīng)答。飲食干預(yù)：優(yōu)化代謝底物供應(yīng)絲氨酸與甘氨酸補充：支持免疫細胞功能絲氨酸是合成5,10-CH?-THF的直接前體，甘氨酸是其代謝產(chǎn)物，二者補充可增強免疫細胞的一碳代謝通量。研究顯示，在肺癌小鼠模型中，飲食補充絲氨酸（1%w/w）可增加腫瘤組織中CD8?T細胞的浸潤，提高IFN-γ表達，抑制腫瘤生長；聯(lián)合抗PD-1抗體可進一步增強療效，使腫瘤完全消退率從20%提高到60%。機制研究表明，絲氨酸補充通過促進CD8?T細胞中SHMT2表達，增加dTMP和NADPH生成，支持其增殖與抗氧化能力。飲食干預(yù)：優(yōu)化代謝底物供應(yīng)葉酸調(diào)控：平衡“促進”與“抑制”的雙刃劍葉酸是一碳代謝的關(guān)鍵輔因子，其補充對免疫應(yīng)答的影響具有“雙面性”：適量葉酸（如正常生理濃度）可促進免疫細胞核苷酸合成與表觀遺傳修飾，增強抗腫瘤免疫；而過量葉酸（如高劑量補充）則可能促進腫瘤細胞增殖（因腫瘤細胞對葉酸需求更高）。因此，精準調(diào)控葉酸濃度是關(guān)鍵。研究顯示，在結(jié)直腸癌患者中，中等劑量葉酸補充（400μg/d）可增加外周血CD8?T細胞的比例，而高劑量（1000μg/d）則可能促進腫瘤進展。因此，基于個體代謝狀態(tài)的“個性化葉酸補充”是未來方向。藥物靶向：抑制腫瘤代謝，增強免疫代謝通過靶向一碳代謝關(guān)鍵酶，可抑制腫瘤細胞的代謝重編程，同時釋放底物供免疫細胞利用，實現(xiàn)“雙重效應(yīng)”。藥物靶向：抑制腫瘤代謝，增強免疫代謝抑制腫瘤細胞一碳代謝酶：釋放底物腫瘤細胞常高表達PHGDH（絲氨酸合成關(guān)鍵酶）和MTHFR（葉酸循環(huán)關(guān)鍵酶），抑制這些酶可減少腫瘤細胞對絲氨酸和葉酸的消耗，為免疫細胞提供更多底物。例如，PHGDH抑制劑NCT-503可顯著降低腫瘤細胞絲氨酸合成，增加腫瘤微環(huán)境中絲氨酸濃度，促進CD8?T細胞浸潤；聯(lián)合抗PD-1抗體可顯著延長黑色素瘤小鼠的生存期。MTHFR抑制劑methotrexate（MTX，經(jīng)典化療藥）在低劑量時可通過抑制腫瘤細胞葉酸循環(huán)，釋放葉酸供免疫細胞利用，增強抗腫瘤免疫；但高劑量MTX則可能抑制免疫細胞功能，需謹慎使用。藥物靶向：抑制腫瘤代謝，增強免疫代謝激活免疫細胞一碳代謝：增強功能與抑制腫瘤代謝不同，激活免疫細胞的一碳代謝可增強其效應(yīng)功能。例如，通過激活A(yù)MPK（如AICAR）可促進免疫細胞對絲氨酸的攝取，增加SHMT2表達，支持核苷酸合成與NADPH生成，增強CD8?T細胞功能。此外，NAD?前體（如NMN）可通過增強線粒體功能，促進一碳代謝中間產(chǎn)物（如琥珀酸）生成，激活mTORC1信號，支持T細胞增殖。聯(lián)合免疫檢查點抑制劑：協(xié)同增強療效免疫檢查點抑制劑（ICIs，如抗PD-1/PD-L1抗體）是當前腫瘤免疫治療的“主力軍”，但部分患者響應(yīng)不佳。聯(lián)合靶向一碳代謝的藥物，可通過逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境，提高ICIs的響應(yīng)率。聯(lián)合免疫檢查點抑制劑：協(xié)同增強療效聯(lián)合IDO/TDO抑制劑：減少抑制性代謝物IDO/TDO是色氨酸代謝的關(guān)鍵酶，其抑制劑（如Epacadostat）可減少犬尿氨酸生成，恢復(fù)T細胞功能；同時，IDO/TDO抑制劑可減少一碳代謝中間產(chǎn)物（5,10-CH?-THF）的消耗，促進免疫細胞核苷酸合成。在III期臨床研究中，Epacadostat聯(lián)合帕博利珠單抗（抗PD-1抗體）在晚期黑色素瘤中雖未達到主要終點，但在亞組分析中發(fā)現(xiàn)，IDO高表達患者的生存期顯著延長，提示“精準聯(lián)合”的重要性。聯(lián)合免疫檢查點抑制劑：協(xié)同增強療效聯(lián)合MAT2A抑制劑：抑制Treg功能MAT2A是甲硫氨酸循環(huán)的關(guān)鍵酶，其抑制劑AG-270可減少SAM生成，抑制Treg細胞Foxp3甲基化，削弱其抑制功能。研究顯示，在胰腺癌小鼠模型中，AG-270聯(lián)合抗CTLA-4抗體可顯著減少腫瘤浸潤Treg細胞，增加CD8?T細胞比例，抑制腫瘤生長；且未觀察到明顯的肝毒性（傳統(tǒng)化療的常見副作用），提示其安全性優(yōu)勢。聯(lián)合免疫檢查點抑制劑：協(xié)同增強療效聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑：改善免疫細胞代謝狀態(tài)代謝調(diào)節(jié)劑（如二甲雙胍、阿司匹林）可通過調(diào)控一碳代謝相關(guān)信號通路，增強免疫細胞功能。二甲雙胍通過激活A(yù)MPK，促進免疫細胞對葡萄糖和絲氨酸的攝取，支持NADPH生成；阿司匹林通過抑制COX-2，減少前列腺素E2（PGE2）生成，PGE2是免疫抑制因子，其減少可促進DCs成熟和T細胞活化。在臨床前研究中，二甲雙胍聯(lián)合抗PD-1抗體可顯著改善非小細胞肺癌小鼠模型的生存期，且在糖尿病患者中觀察到類似的療效趨勢。02挑戰(zhàn)與展望：一碳代謝免疫治療的“未來之路”挑戰(zhàn)與展望：一碳代謝免疫治療的“未來之路”盡管靶向一碳代謝的抗腫瘤免疫治療展現(xiàn)出巨大潛力，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)：代謝網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性、個體差異、藥物特異性等問題亟待解決。未來研究需從以下幾個方面深入：代謝異質(zhì)性與個體化治療腫瘤與免疫細胞的代謝異質(zhì)性是當前治療的主要障礙。不同腫瘤類型（如肺癌與胰腺癌）、同一腫瘤的不同區(qū)域（瘤中心與瘤邊緣），其代謝狀態(tài)存在顯著差異；且患者的遺傳背景（如MTHFR基因多態(tài)性）、腸道菌群（影響葉酸吸收）等因素，均影響一碳代謝的響應(yīng)。因此，需通過代謝組學、單細胞測序等技術(shù)，構(gòu)建“代謝-免疫”聯(lián)合分型，實現(xiàn)個體化治療。例如，MTHFRC677T基因多態(tài)性（TT型）患者葉酸代謝能力下降，可考慮補充活性葉酸（5-甲基四氫葉酸）而非普通葉酸，以提高療效。藥物特異性與遞送系統(tǒng)目前一碳代謝靶向藥物（如PHGDH抑制劑、MAT2A抑制劑）對腫瘤細胞與免疫細胞的選擇性較低，可能導致脫靶效應(yīng)（如抑制免疫細胞功能）。開發(fā)高特異性藥物（如靶向腫瘤細胞特異性SHMT2變體）或智能遞送系統(tǒng)（如腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型納米顆粒），可提高藥物靶向性，減少副作用。例如，利