1普伐他汀(美百樂(lè)鎮(zhèn))循證之路

2ATP-III重要內(nèi)容回顧3臨床研究推動(dòng)NCEP指南的進(jìn)展1970s198819932001ATPIATPIIATPIIIFraminghamMRFITLRC-CPPT冠脈藥物研究赫爾辛基心臟研究CLAS(angio)血管造影試驗(yàn)(FATS,POSCH,SCOR,STARS,Ornish,MARS)薈萃分析(Holme,Rossouw)4SWOSCOPS,CARE,LIPIDAFCAPS/TexCAPS,VA-HIT,其他冠心病：LDL-C

2.6mmol/L冠心病和冠心病等危癥：LDL-C<2.6mmol/LHPS,ASCOTPROSPERALLHATPROVE-IT

2004ATPIII新報(bào)告極高危LDL-C<70mg/dL4ATPIII危險(xiǎn)分層極高危(Veryhighrisk)存在確立的心血管病，加以(1)多種重要危險(xiǎn)因子，尤其糖尿病(2)嚴(yán)重和控制不良的危險(xiǎn)因子，尤其是繼續(xù)吸煙(3)代謝綜合征的多種危險(xiǎn)因子

(尤其是TG

200mg/dL+非HDL-C

130mg/dL且HDL-C<40mg/dL)(4)急性冠脈綜合征

極高危有利于作出將LDL-C水平降至<70mg/dL的決定高度危險(xiǎn)(Highrisk)冠心病：心梗、不穩(wěn)定性或穩(wěn)定性心絞痛、PTCA/CABG史、或有臨床顯著缺血證據(jù)冠心病等危癥：非冠脈粥樣硬化疾病(周圍動(dòng)脈病[PAD]、腹主動(dòng)脈瘤、頸動(dòng)脈病包括TIA和卒中)、糖尿病、2+危險(xiǎn)因子和10年危險(xiǎn)>20%中度高危(Moderatelyhighrisk)2+危險(xiǎn)因子(10年危險(xiǎn)10-20%)中度危險(xiǎn)(Moderaterisk)2+危險(xiǎn)因子(10年危險(xiǎn)<10%)低度危險(xiǎn)(Lowrisk)0-1危險(xiǎn)因子5危險(xiǎn)分層LDL-C目標(biāo)值啟用TLC考慮藥物治療高度危險(xiǎn)

冠心病或其等危癥

(10年危險(xiǎn)>20%)<100mg/dL(可選:<70mg/dL)

100mg/dL>100mg/dL

(<100mg/dL:考慮藥物選用)1中度高危

2+危險(xiǎn)因子

(10年危險(xiǎn)10-20%)<130mg/dL(可選:<100mg/dL)2

130mg/dL>130mg/dL

(100-129mg/dL:考慮藥物選用)中度危險(xiǎn)

2+危險(xiǎn)因子

(10年危險(xiǎn)<10%)<130mg/dL

130mg/dL>160mg/dL低度危險(xiǎn)

0-1riskfactor<160mg/dL

160mg/dL>190mg/dL

(160-189mg/dL:考慮藥物選用)ATPIII2004報(bào)告:不同危險(xiǎn)類別治療性生活方式改變和藥物治療的目標(biāo)值和切點(diǎn)GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-2391如此時(shí)開(kāi)始藥物治療,何時(shí)開(kāi)始TLC?2

為何不明確在表中列出?6各基線水平達(dá)標(biāo)降脂比例表

基礎(chǔ)LDL-C130 160190 220

(達(dá)標(biāo)降低幅度百分比)目標(biāo)LDL-C<100 23 38 47 55目標(biāo)LDL-C<130 — 19 32 41目標(biāo)LDL-C<160 — — 16 27大部分的治療目的往往只需要一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)劑量的他汀即可達(dá)到GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-2397循證醫(yī)學(xué)證據(jù)對(duì)ATP-III形成的貢獻(xiàn)2001年發(fā)表ATPIII形成規(guī)范化文件基于5個(gè)試驗(yàn)4S（S）CARE（P）LIPID（P）WOSCOPS（P）TexCAPS（L）基于2001年以后的5個(gè)臨床試驗(yàn)，于2004年對(duì)ATPIII提出再認(rèn)識(shí)：HPS（S）PROSPER（P）ALLHAT-LLT（P）ASCOT-LLA（A）PROVE-IT（P/A）8普伐他汀－循證醫(yī)學(xué)的典范PROVE-IT(4,162)PROSPER(5,804)LIPID(9,014)CARE(4,159)WOSCOPS(6,595)MEGA(7,832)二級(jí)預(yù)防一級(jí)預(yù)防05,00010,00015,00018,00020,000MEGAStudy(7,832)Holicos-PAT(2,039)PATE(665)CLIP(2,529)LISK(1,085)KLIS(3,853)PCS(329)ATHEROMA(361)37,566例9WOSCOPS：普伐他汀一級(jí)預(yù)防效益顯著總死亡率非致死心梗/冠心病死亡非致死心梗心血管病死亡血管重建-22%P=0.051-31%P<0.001-31%P<0.001-32%P=0.033-37%P=0.009蘇格蘭冠心病預(yù)防研究（WOSCOPS）是第一項(xiàng)證實(shí)他汀類藥物有益于冠心病一級(jí)預(yù)防的大規(guī)模隨機(jī)雙盲研究：在6595名男性高膽固醇血癥患者中比較普伐他汀和安慰劑，平均隨訪4.9年10CARE：普伐他汀二級(jí)預(yù)防效益顯著非致死心梗/冠心病死亡非致死心梗PTCACABG中風(fēng)-24%P=0.003-23%P=0.02-23%P=0.01-26%P=0.005-31%P=0.03膽固醇與復(fù)發(fā)事件試驗(yàn)（CARE）是第一項(xiàng)證實(shí)普伐他汀有益于冠心病二級(jí)預(yù)防的大規(guī)模隨機(jī)雙盲研究：在4159例平均膽固醇水平的心肌梗死后患者中，比較普伐他汀和安慰劑，平均隨訪5.0年11LIPID：普伐他汀二級(jí)預(yù)防效益顯著缺血性心臟病普伐他汀長(zhǎng)期干預(yù)試驗(yàn)（LIPID）再一次證實(shí)普伐他汀有益于二級(jí)預(yù)防：在9014名平均膽固醇水平的心肌梗死后/不穩(wěn)定心絞痛患者中，比較普伐他汀和安慰劑，平均隨訪6.1年，延長(zhǎng)隨訪達(dá)11年總死亡率非致死心梗/冠心病死亡冠心病死亡血管重建中風(fēng)-22%P<0.001-24%P<0.001-24%P<0.001-20%P<0.001-19%P=0.04812PPP：普伐他汀防治冠心病效益顯著19786例患者隨訪

5年（隨訪總量102559人-年）累計(jì)2194例發(fā)生主要終點(diǎn)事件（冠心病死亡/非致死心梗）累計(jì)3717例發(fā)生重要終點(diǎn)事件（主要終點(diǎn)/CABG/PTCA）總死亡率冠心病死亡率-20%P<0.0001-24%P<0.0001-20%P=0.01中風(fēng)13隨機(jī)、雙盲研究入選病例共4,162例-ACS發(fā)生10天內(nèi)、TC≤240mg/dL（在用降脂藥物治療者TC≤200mg/dL）阿司匹林+常規(guī)藥物治療標(biāo)準(zhǔn)劑量普伐他汀40mg,qd高劑量阿托伐他汀80mg,qd加替沙星加替沙星安慰劑安慰劑研究時(shí)間:平均2年隨訪期(1,001事件)主要終點(diǎn)：死亡、心梗、不穩(wěn)定心絞痛需要住院、需行血管再建術(shù)(隨機(jī)入選后>30天)、或中風(fēng)PROVE-IT:第一個(gè)比較兩種他汀類治療方案在ACS人群中應(yīng)用的臨床研究14PROVE-IT:臨床終點(diǎn)事件的比較

2年事件發(fā)生率（%） 危險(xiǎn)降低阿托伐他汀普伐他汀

28% 2.2% 3.2% 30% 1.1% 1.4% 27% 1.2% 1.8%13% 6.6% 7.4% 14% 16.3% 18.8% 29% 3.8% 5.1%

–9% 1.0% 1.0%0.51.01.5所有原因死亡冠心病死亡非冠心病死亡心肌梗死血管重建治療UA需住院腦卒中阿托伐他汀80mg/d更好普伐他汀40mg/d更好除此之外，其他硬終點(diǎn)均無(wú)顯著性差異15Allpinteraction=NS

exceptasnoted年齡>65年齡<65男性女性0.50.751.01.251.5糖尿病無(wú)糖尿病 2年事件率

RR

Atorva80 Prava40

13.7% 23.0% 26.2% 24.8% 20.3% 27.0% 19.1% 28.8% 34.6% 16.1% 21.0% 24.6% 4.2% 28.1% 29.5% 21.2% 20.1% 25.0% 4.8% 27.5% 28.9% 20.8% 20.6% 25.5%21.4% 21.7%26.7%

11.2%23.1%26.0%34.1% 20.1%28.2%

7.0% 23.5%25.6%曾用他汀類未曾用他汀類

LDL-C<125LDL-C>125pi=0.02HDL-C<40HDL-C>40阿托伐他汀80mg更好普伐他汀40mg更好*本次試驗(yàn)中對(duì)各亞組的設(shè)計(jì)方案均是事前制定。亞組*：總死亡率或主要心血管事件降低CannonCPetal.NEnglJMed2004;350除此之外，其他亞組均無(wú)顯著性差異16研究結(jié)果

目標(biāo)病人群106mg/dLLDL-C水平ACS病人

125>65years

73%的ACS病人27%ACS病人<125mg/dl>125mg/ml高劑量治療更好27％ACS病人標(biāo)準(zhǔn)劑量與高劑量降脂治療2組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異73％ACS病人<125mg/dL

125mg/dL17PROVEIT：肝臟及肌肉副反應(yīng)

阿托伐他汀80mg

普伐他汀40mg

P-value

ALT>3ULN

3.3%1.1%0.001CK>3ULN 1.5% 1.1%0.24因肌痛或關(guān)節(jié)痛而終止治療

3.3% 2.7%0.23阿托伐他汀組肝酶升高是普伐他汀組的3倍本研究中阿托伐他汀強(qiáng)化降脂治療組肝酶ALT異常增高發(fā)生率明顯高于普伐他汀組、統(tǒng)計(jì)學(xué)有顯著差異(p<0.001)由于阿托伐他汀的代謝特點(diǎn)，出于安全性的考慮，本研究已事先將相關(guān)的CYP4503A4強(qiáng)抑制劑剔除18PROVE-IT：總結(jié)

在ACS發(fā)生10天內(nèi)開(kāi)始積極的降脂治療是有益的強(qiáng)化降脂治療組主要終點(diǎn)的事件發(fā)生率較標(biāo)準(zhǔn)治療組低16％（p＝0.005）主要終點(diǎn)中的3個(gè)：即總死亡率、心梗、中風(fēng)發(fā)生率普伐他汀標(biāo)準(zhǔn)治療組與阿托伐他汀強(qiáng)化治療組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異超過(guò)

73%

的ACS病人LDL-C<125mg/dL的，適度的降脂治療已足夠，因?yàn)檠芯匡@示普伐他汀40毫克標(biāo)準(zhǔn)劑量組與阿托伐他汀80毫克高劑量組降低事件發(fā)生率無(wú)差異對(duì)于27％

LDL-C

125mg/dL的ACS病人、或年齡<65歲

以及之前未曾用過(guò)他汀類治療的病人，需予積極的強(qiáng)力降脂治療19證明了在ACS發(fā)生早期予以積極的降脂治療是有益的需要特別強(qiáng)調(diào)的是：本研究中阿托伐他汀的劑量是常規(guī)治療劑量的4－8倍。因此臨床在給ACS的病人處方80毫克阿托伐他汀前需

平衡療效與安全性

需要特別牢記的是：本研究是在嚴(yán)密臨床監(jiān)控、并將可能與阿托伐他汀發(fā)生相互作用的藥物：如CYP4503A4酶系統(tǒng)抑制劑等剔除的前提下完成的。試驗(yàn)者認(rèn)為：在實(shí)際臨床應(yīng)用中難以做到這一點(diǎn)PROVE-IT主要研究結(jié)果20日本成年人群膽固醇升高的一級(jí)預(yù)防(MEGA)研究

ManagementofElevatedCholesterolinthePrimaryPreventionGroupofAdultJapaneseStudyMEGA研究發(fā)表于Nov.2005年AHA，Dalas中村治雄第一個(gè)他汀類藥物在亞洲人群中的循證醫(yī)學(xué)研究21研究流程

15,210知情同意

(Feb1994–Mar1999)

8,214隨機(jī)分組飲食治療

(N=4,146)飲食治療＋普伐他汀（10～20mg/天）

(N=4,068)3,966納入統(tǒng)計(jì)分析

3,866納入統(tǒng)計(jì)分析

180剔除*202剔除*2,853完成5年觀察后退出1,113在完成5年后持續(xù)觀察至研究結(jié)束

2,756完成5年觀察后退出1,110在完成5年后持續(xù)觀察至研究結(jié)束

平均隨訪期限為5.3年

(Feb1994–Mar2004)*Excludedpatientswereselectedunderblinding,basedoninformationofpre-randomizationbydatareviewingcommitteebeforeendofstudy.

H．Nakamura,MEGAStudyGroup;AHA2005,Dallas22一級(jí)終點(diǎn)：冠心病事件隨訪人數(shù)01y2y3y4y5y6y7y8y9y飲食治療396637583648352934302476830442349223飲食治療＋普伐他汀386636423490338533072434859454376249NNT=11933%

(P=0.010)0246年01.02.03.0%事件發(fā)生率飲食治療飲食治療＋普伐他汀H．Nakamura,MEGAStudyGroup;AHA2005,Dallas23201例PTCA術(shù)后患者隨機(jī)分組，治療兩年普伐他汀組（n=100）和安慰劑組（n=101）冠狀動(dòng)脈造影顯示再狹窄率普伐他汀組17%，安慰劑組38%（P<0.001）相關(guān)臨床事件發(fā)生率普伐他汀組7%，安慰劑組29%（P<0.001）普伐他?。貉泳廝TCA術(shù)后的再狹窄REGRESS（RegressionGrowthEvaluationStatinStudy）再分析24Keoghetal.ACC,199987例心臟移植術(shù)后患者，治療觀察12個(gè)月移植術(shù)后第

2天起給予開(kāi)放標(biāo)簽的他汀類藥物普伐他汀20mg/d（n=42）辛伐他汀10mg/d（n=45）需要時(shí)增加劑量目標(biāo)TC≤5mmol/