新藥輩出，靶向治療升級迭代肺癌篇圍手術(shù)期靶向治療1針對EGFR靶向治療2針對ALK靶向治療3其他靶點(diǎn)進(jìn)展4目錄CONTENTS情報大搜索

教授中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科

、副主任醫(yī)師衛(wèi)計委《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015年版）》學(xué)術(shù)委員會學(xué)術(shù)秘書北京醫(yī)學(xué)獎勵基金會肺癌醫(yī)學(xué)青年專家委員會副秘書長全國中西醫(yī)腫瘤防治專家委員會常務(wù)委員兼青委會副主任委員中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會健康科普分會委員中國醫(yī)促會神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分會青年委員《中國肺癌雜志》青年編委【情報員檔案】PART圍手術(shù)期靶向治療1CTONG

1103：厄洛替尼新輔助治療EGFR突變IIIA-N2期NSCLCESMO2018CTONG1103：厄洛替尼新輔助/輔助治療IIIA-N2期EGFR陽性NSCLC較GC化療延長PFS及MPRESMO2018PART晚期一線靶向治療2ASCO2018ARCHER

1050：二代EGFR-TKI

Dacotinib進(jìn)軍EGFR突變晚期NSCLC一線入組標(biāo)準(zhǔn)EGFR敏感突變晚期NSCLC入組前未接受任何系統(tǒng)治療S轉(zhuǎn)移入組前未接受EGFR-TKI或者其他的TKI治療ECOG

PS評分為0或者1分分層因素種族（亞裔vs非亞裔）EGFR突變類型（exon

19

vs

21）R1:1達(dá)克替尼45mg

PO

QD（n=27）吉非替尼250mg

PO

QD（n=27）主要研究終點(diǎn)獨(dú)立評審委員會評估的PFS目標(biāo)HR≤0.667（50%↑）90%的power單側(cè)檢驗α=0.025假定中位PFS：14.3

vs9.5個月次要研究終點(diǎn)OSPFS（研究者評估）ORR、DOR、TTF、安全性和PROsN=452ASCO2018ARCHER

1050：PFS和OS，Dacotinib完勝GefitinibFLAURA研究：三代EGFR-TKI在一線的探索局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC主要納入排除標(biāo)準(zhǔn)：≥18歲WHOPS評分0-1Ex19del/L858R突變陽性既往未接受全身性抗腫瘤/EGFR-TKI治療

穩(wěn)定S轉(zhuǎn)移奧西替尼80mgQD（n=279）EGFR-TKISoC吉非替尼250mgQD厄洛替尼150mgQD（n=277）直至PD按照RECIST1.1每6一次允SoC組進(jìn)展后經(jīng)中心實驗室確EGFRT790M陽性，可接受奧希替尼治療1：1隨機(jī)分層因素突變狀態(tài)Ex19del/L858R種族亞裔/非亞裔主要研究終點(diǎn)：研究者評估的PFS（按照RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)）次要研究終點(diǎn)：ORR、DCR、DoR、OS、緩解深度奧西替尼17.7mPFS個月SoC組9.7mPFS個月—奧西替尼—SoC

BICR：盲態(tài)獨(dú)立中心審核主要研究終點(diǎn)：PFS（inv）—奧西替尼—SoC 1.00.20.40.60.80.00369121518212427奧西替尼18.9mPFS個月SoC組10.2mPFS個月疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低54%P＜0.0001數(shù)據(jù)截至2017年6月12日，556例患者發(fā)生342個事件：成熟度=62%奧希替尼成熟度=49%（136事件）；標(biāo)準(zhǔn)治療成熟度=74%（206事件）FLAURAdatacut-off:12June2017;NCT02296125S.S.Ramalingam,etal,.NEnglJMed2018;378:113-25.P:113-125盲態(tài)獨(dú)立中心審核的PFS（FAS集）疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低55%P＜0.0001FLAURA研究：三代EGFR-TKI在一線的療效FLAURAdatacut-off:12June2017;NCT02296125S.S.Ramalingam,etal,.NEnglJMed2018;378:113-25.P:113-125奧希替尼可更好的控制腦轉(zhuǎn)移病灶的進(jìn)展奧希替尼可更好的控S新病灶的發(fā)生FLAURA研究：三代EGFR-TKI在一線的療效MokTS,etal.NEnglJMed.2017Feb16;376(7):629-640.ASCO2017,Presentedby:TonyMok,AbsOral9005.FLAURA研究：三代EGFR-TKI在一線的療效奧希替尼S進(jìn)展累積發(fā)生率更低數(shù)據(jù)截止時間：2016年4月15日兩個預(yù)設(shè)亞組分析：經(jīng)BICR評估的在基線S轉(zhuǎn)移的患者：cFAS和cEFR研究終點(diǎn)SORRSDoRSPFS（根據(jù)RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)）關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)：局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC一線EGFR-TKI治療進(jìn)展后有記錄的EGFR敏感突變且中心實驗室組織標(biāo)本確認(rèn)T790M+之前接受過不超過1線的治療癥狀穩(wěn)定S轉(zhuǎn)移患者（N=419）奧希替尼80mgPOQDn=279鉑類-培美曲塞n=140S轉(zhuǎn)移患者n=75(27%)S轉(zhuǎn)移患者n=41(29%)≥1可測量的S轉(zhuǎn)移灶n=30(11%)≥1可測量的S轉(zhuǎn)移灶n=16(11%)S全分析集（cFAS）所S可測量病灶和/或不可測量病灶S轉(zhuǎn)移患者S可評估療效集（cEFR）有≥1個可測量S病灶S轉(zhuǎn)移患者AURA3研究：奧希替尼在二線的探索MokTS,etal.NEnglJMed.2017Feb16;376(7):629-640.WuYL,etal.JClinOncol.2018Jul30:1-8n=116n=46AURA3是一項雙盲隨機(jī)對照國際多中心Ⅲ期臨床研究AURA3研究：奧希替尼顯著延長T790M+腦轉(zhuǎn)移患者PFS相比化療，奧希替尼能顯著延長PFS達(dá)2倍奧希替尼顯著降低疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險達(dá)68%無疾病進(jìn)展生存概率（%）5010000369121518（月）疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險顯著降低68%HR=0.32;95%CI:

0.21,

0.498.5月mPFS(95%CI:

6.8,12.3)4.2月mPFS(95%CI:

4.1,5.4)腦轉(zhuǎn)移亞組**AURA3入組時伴有腦轉(zhuǎn)移的患者是根S病灶部位、病史、手術(shù)、放療等醫(yī)療記錄而定MokTS,etal.NEnglJMed.2017Feb16;376(7):629-640.?奧希替尼80mg(n=93)?含鉑雙藥化療(n=51)NEJ026研究：EGFR-TKI聯(lián)合抗血管生成治療可以延緩疾病進(jìn)展，提高治療有效率入組標(biāo)準(zhǔn)既往未接受過化療非鱗非小細(xì)胞肺癌Ps評分為0-2分IIIB/IV期或者術(shù)后復(fù)發(fā)患者EGFR敏感突變EX

19del，Ex

21

L858R允狀腦轉(zhuǎn)移患者入組*排除T790M突變患者分層因素性別、吸煙狀態(tài)、臨床分期、EGFR突變亞型RBe聯(lián)合組貝伐單抗15mg/kg

q3w+厄洛替尼150mg

qd（n=107）E單藥治療組厄洛替尼150mg

qd（n=107）ASCO2018NEJ026研究：EGFR-TKI聯(lián)合抗血管，非鱗癌靶向治療延緩疾病進(jìn)展Slide4StudyPeriodDesign:NEJ026(PhaseIIIstudy)NEJ026研究：EGFR-TKI聯(lián)合抗血管生成治療可以延緩疾病進(jìn)展，無論19del還是21L858R均可獲益NEJ009EGFR-TKI靶向聯(lián)合化療——非鱗癌靶向延緩生存再挑戰(zhàn)ASCO2018入組標(biāo)準(zhǔn)非鱗非小細(xì)胞肺癌入組前未接受任何治療IIIB期，IV期或者復(fù)發(fā)肺癌年齡在20-75歲Ps評分為0-1分EGFR突變分層因素性別、年齡、EGFR突變類型、吸煙史隨機(jī)1：1吉非替尼(每天）卡鉑+培美曲塞（4-6，q21d）吉非替尼(每天）吉非替尼(每天）培美曲塞（q21d）鉑類為基礎(chǔ)的化療直至進(jìn)展直至進(jìn)展按照研究方案推薦從2011年10月到2014年9月，共日本共47個中心、345例患者納入該研究。2017年10月，該研究入組患者已經(jīng)達(dá)到預(yù)先計劃的首要研究終點(diǎn)事件數(shù)。NEJ009：PFS和OS均有獲益，但是聯(lián)合治療毒副作用較大，可能更適合一般狀態(tài)較好患者ASCO2018PART驅(qū)動基因陽性肺癌治療進(jìn)展-ALK陽性3ALEX研究：Alectinib刷新靶向無進(jìn)展生存，34.8月阿來替尼(n=152)克唑替尼(n=151)HR=0.43

(95%CI:0.32–0.58)34.8(17.7–NE)10.9(9.1–12.9)020406080100第一天61218243036時間（月）預(yù)估PFS(%)ALEX研究：Alectinib刷新靶向無進(jìn)展生存，創(chuàng)造34.8月的神話ALESIA研究：亞洲的ALEX研究入組標(biāo)準(zhǔn)IIIB期/

IV期ALK+NSCLC亞洲患者入組前未接受治療ECOG

PS

0-2分中心實驗室ALK檢測（Ventana

IHC）克唑替尼250mg

po

bid(n=62)阿來替尼600mg

po

bid(n=125)隨機(jī)1：1分層因素ECOG

PS基線腦轉(zhuǎn)移情況（有/無）N=187不允1主要研究終點(diǎn)研究者評估的PFS2次要研究終點(diǎn)IRC評估的PFSS進(jìn)展時間（IRC

RECIST

v1.1）研究者評估的ORR和DoRS的ORR安全性和耐受性生活質(zhì)量藥代動力學(xué)ALESIA研究：與ALEX的數(shù)據(jù)相似（生存、腦轉(zhuǎn)移），有望在亞洲患者中重復(fù)ALEX研究結(jié)果ALTA-1L研究：Brigatinib在ALK-TKI

naive患者的探索——取代Crizotinib入組標(biāo)準(zhǔn)IIIB/IV期ALK+NSCLC（基于當(dāng)?shù)氐腁LK檢測）入組前未接受ALK抑制劑治療最多接受過一線系統(tǒng)治療1:1隨機(jī)Brigatinib

180mg

qd，前7天90mg

克唑替尼250mg

bidBIRC評估的進(jìn)展不可耐受的毒性其他中斷治療的原因主要研究終點(diǎn)BIRC評估的額PFS（RECIST

1.1）次要研究終點(diǎn)確認(rèn)的ORR顱內(nèi)PFS（iPFS）OS安全性和耐受性分層因素：基線腦轉(zhuǎn)移情況（y/n）之前化療情況（y/n）第一次中期分析：共99個患者PFS達(dá)到終點(diǎn)事件根據(jù)之前的預(yù)設(shè)的O’Brien-Fleming法和Lan-Demets的α消耗函數(shù),雙側(cè)檢驗P值為0.0031研究在2017年8月完成入組（N=275）PFS（BIRC）ALTA-1L研究：無論一線還是二線Brigatinib均完勝Crizotinib，有望新晉首選ALK-TKIWCLC2018PART驅(qū)動基因陽性肺癌治療進(jìn)展-其他靶點(diǎn)4三大研究匯總分析，探索Entrectinib治療ROS1陽性患者的有效性和安全性綜合分析有效人群53例ROS1陽性且未使用過ROS1抑制劑的NSCLC患者安全性人群接受了entrectinib治療的355個患者（包括所有的腫瘤類型和基因重排）STARTRK-2II期多中心全球籃子試驗60mg

qd

28天一個N=37

ROS1+

STARTRK-1I期劑量爬坡研究N=7

ROS1

+ALKA-372-001I期劑量爬坡研究N=9

ROS1

+主要研究終點(diǎn)*ORR和DOR次要研究終點(diǎn)*PFS和OS顱內(nèi)ORR和DOR安全性和耐受性*獨(dú)立評審委員會，RECIST

1.1患者在基線具有可測量或不可測量的腦轉(zhuǎn)移病灶客觀緩解率緩解持續(xù)時間三大研究匯總分析，探索Entrectinib治療ROS1陽性患者的有效性和安全性WCLC2018三大研究匯總分析，探索Entrectinib治療ROS1陽性患者的有效性和安全性PFS（BICR）OSWCLC2018Poziotinib