(12)發(fā)明專利(65)同一申請的已公布的文獻(xiàn)號(30)優(yōu)先權(quán)數(shù)據(jù)(85)PCT國際申請進(jìn)入國家階段日PCT/EP2016/0541242016(87)PCT國際申請的公布數(shù)據(jù)WO2016/135308DE(73)專利權(quán)人西姆萊斯有限公司地址德國霍爾茨明登(72)發(fā)明人不公告發(fā)明人(74)專利代理機(jī)構(gòu)北京集佳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司11227代理人丁永凡李建航A61K31/352(2006.01)A61P21/02(2006.01)A61P25/06(2006.01)A61P9/12(2006.01)A61P27/06(2006.01)A61P37/02(2006.01)審查員鄭翠微大麻素化合物的混合物、其制備和應(yīng)用描述一種具體的混合物，所述混合物包括式(A)的一種或多種(大麻素)化合物和/或一種或多種其鹽類以及描述一種用于其制備的方法。還描述了式的化合物、式(A)的鹽類和相應(yīng)的混合物，所述混合物用作為藥物或應(yīng)用在用于以治療學(xué)的方式治療人體或動物體的方法中。此外，描述相應(yīng)的制藥學(xué)的制劑；化妝品的配制品；和適合食用的、有助于營養(yǎng)和/或享用的配制品以及用于制備2其中R1是不具有羥基基團(tuán)的脂肪殘基或者是羥乙基，其中在所述脂肪殘基R1中C原子的總數(shù)不大于15,前提條件是：對于R1是不具有羥基基團(tuán)的脂肪殘基的情況而言，所述種所述化合物或所述化合物的一種/多種所述鹽類選自化合物次大麻二酚環(huán)己基酯和次大所述式(A)的所述化合物和其鹽類的總量與式(V)的化合物的量的摩爾比大于1:1,并且同時所述式(A)的所述化合物和其鹽類的總量與式(III)的化合32.根據(jù)權(quán)利要求1所述的混合物，其中所述式(A)的所述化合物的所述脂肪殘基是飽和的和/或非支鏈的。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的混合物，其中所述式(A)的所述化合物的所述脂肪殘基是飽和的和非支鏈的。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的混合物，其中所述式(A)的所述一種化合物或所述式(A)的所述多種化合物中的一種化合物是式(IV)的化合物：5.一種藥物，所述藥物包括在權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)限定的式(A)的化合物或一種在權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)限定的式(A)的化合物的鹽類或根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的混合物，所述藥物達(dá)到選自下述的效果：-開胃作用，-用于抑制惡心和嘔吐的止吐作用，-減少肌肉痙攣和抽筋，-緩解疼痛癥狀，-降低青光眼中的眼內(nèi)壓，-改善情緒，-免疫刺激和/或-抗癲癇作用。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物，其中所述緩解疼痛癥狀是緩解偏頭痛癥狀。7.一種CB1受體調(diào)節(jié)劑和/或CB2受體調(diào)節(jié)劑，其包括在權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)限定的式(A)的化合物或一種在權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)限定的式(A)的化合物的鹽類或根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的混合物。8.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的混合物或選自次大麻二酚環(huán)己基酯、次大麻二酚己基酯和2-次大麻二酚羥乙基酯或它們的鹽類的化合物的方法，所述方法具有下列步驟：4其中X是不具有羥基基團(tuán)脂肪殘基或者是羥乙基，其中在脂肪殘基X中C原子的總數(shù)不大于其中Y與X不同，并且將Y選擇成，使得所述式HO-Y的其中式(IX)的酯是式(I)的薄荷基二烯醇與Divarin酯反應(yīng)成式(IX)的相應(yīng)的酯511.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中在連續(xù)的工藝中，式(I)的薄荷基二烯醇與Divarin酯反應(yīng)成式(IX)的相應(yīng)的酯。12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，所述方法具有用于制備式(III)的酯的下列步驟：式(I)的薄荷基二烯醇與式(II)的Divarin甲酯反應(yīng)成式(III)的酯13.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的混合物或選自次大麻二酚環(huán)己基酯、次大麻二酚己基酯和2-次大麻二酚羥乙基酯或其鹽類的化合物的方法，所述方法具有下列步驟：(a)Divarin酸酯與式HO-X的醇進(jìn)行酯交換反應(yīng)，其中X是不具羥基基團(tuán)的脂肪殘基或者是羥乙基，其中在所述脂肪殘基X中C原子的總數(shù)不大于15,并且其中所述脂肪殘基-是飽和的或不飽和的并且-是支鏈的或非支鏈的，并且-是非環(huán)狀的或環(huán)狀的，前提條件是：對于X是不具有羥基的脂肪殘基的情況而言，式HO-X的醇選自：環(huán)己醇和己醇，和(b)將在步驟(a)中通過酯交換反應(yīng)獲得的Divarin酸酯與薄荷基二烯醇反應(yīng)成所述式(A)的相應(yīng)的化合物。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中Divarin酸酯是Divarin酸甲酯。15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中6(b)將在步驟(a)中通過酯交換反應(yīng)獲得的Divarin酸酯與薄荷基二烯醇反應(yīng)成二酚環(huán)己基酯，次大麻二酚己基酯或2-次大麻二酚羥乙基酯。16.一種用于制備THCV的方法，所述方法包括制備根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的混合物或選自次大麻二酚環(huán)己基酯、次大麻二酚己基酯和2-次大麻二酚羥乙基酯或其鹽類的化合物，其中將根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)制備的所述混合物或所述式(A)的所述化合物或其鹽類處理為，使得對所述式(A)的包含在所述混合物中的所述化合物或其鹽類脫羧其中在脫羧皂化之后存在的化合物(V)環(huán)化成THCV。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的用于制備THCV的方法，借助根據(jù)權(quán)利要求8至15中任一項(xiàng)所述的方法來制備。18.一種在權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)限定的式(A)的化合物或一種在權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)限定的式(A)的化合物的鹽類，其中所述化合物是下列化合物中的一種化合物或其中所述鹽類是下列化合物中的一種化合物的鹽類：次大麻二酚環(huán)己基酯，次大麻二酚己基酯和2-次大麻二酚羥乙基酯。技術(shù)領(lǐng)域[0001]本發(fā)明涉及一種具體的混合物，所述混合物包括式(A)的一種或多種(大麻素)化合物和/或一種或多種其鹽類，優(yōu)選以下式的一種或多種(大麻素)化合物對于下列文本適用的是：涉及式(A)的化合物(和/或其鹽類)或包括這種化合物(和/或其鹽類)的實(shí)施方式在各優(yōu)選的實(shí)施方式中也涉及如下設(shè)計(jì)方案，所述設(shè)計(jì)方案涉及或者包括：上述稱作優(yōu)選的(大麻素)化合物(和/或其鹽類)中的化合物。在優(yōu)選的化合物中的取代基R1的意義從式(A)的化合物的取代基R1的意義中得出。[0008]本發(fā)明還涉及上述式(A)的化合物，式(A)的鹽類和混合物，所述混合物包括式(A)的一種或多種(大麻素)化合物和/或一種或多種其鹽類，所述化合物和/或所述鹽類分別用作為制藥學(xué)的應(yīng)用或應(yīng)用在用于以治療學(xué)的方式治療人體或動物體的方法中。[0009]此外，本發(fā)明涉及式(A)的化合物，式(A)的鹽類和混合物，所述混合物包括式(A)的一種或多種大麻素化合物和/或一種或多種其鹽類，所述化合物和/或所述鹽類用于具體地應(yīng)用在用于以治療學(xué)的方式治療人體或動物體的方法中，以達(dá)到選自下述的作用：開胃作用，用于抑制惡心和嘔吐的止吐作用，減少肌肉痙攣和抽筋，緩解疼痛癥狀，緩解偏頭痛癥狀，降低青光眼中的眼內(nèi)壓，改善情緒，免疫刺激和/或抗癲癇作用。[0010]本發(fā)明還涉及一種藥物制劑，所述藥物制劑包括式(A)的一種或多種化合物或包括一種或多種其鹽類或包括混合物，所述混合物包括式(A)的一種或多種(大麻素)化合物8[0011]此外，本發(fā)明涉及化妝品的配制品和有助于營養(yǎng)和/或享用的、適合食用的配制品，所述配制品包括(如在此描述的)式(A)的一種或多種化合物和/或其鹽類。[0012]本發(fā)明還涉及用于制備選擇的大麻素的新的方法。[0013]此外，本發(fā)明涉及式(A)的確定的、相對于現(xiàn)有技術(shù)新的化合物和其鹽類。[0014]本發(fā)明的其他方面從下面的描述中得出。背景技術(shù)[0015]自從發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性的大麻素體系與其用于調(diào)控和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)以及神經(jīng)系統(tǒng)的功能以來，存在對天然的大麻素和人工合成的大麻素對其進(jìn)行選擇性地制藥學(xué)控制的穩(wěn)定的需求。尤其存在如下需求：對大麻素受體CB1和大麻素受體CB2由于其不同的醫(yī)學(xué)功能來有針對性地單獨(dú)地進(jìn)行刺激，所述大麻素受體CB1能夠存在于在神經(jīng)細(xì)胞中、以最高的密度存在于基底神經(jīng)節(jié)、大腦海馬區(qū)和小腦中，并且所述大麻素受體CB2能夠主要存在于免疫體系的細(xì)胞和參與骨骼構(gòu)建和骨骼退化的細(xì)胞上。[0016]大麻素受體CB1和CB2對于具有大麻素結(jié)構(gòu)的分子視為接受的活性位置。雖然還討論其他的受體作為潛在的CB3受體，但以主要通過CB1和CB2介導(dǎo)主作用為基礎(chǔ)?！?9-THC是內(nèi)源性大麻素并且大量合成的大麻素聯(lián)接到所述受體上并且經(jīng)由所述△-9-THC將其作用施加于細(xì)胞上(Pertwee,R.G.etal.Pharmacol.Rev.2010,62,588-631)。[0017]CB1和CB2是G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs,GProteinCoupledReceptors)超級家族的成員。更確切地說，受體經(jīng)由異側(cè)的G蛋白抑制腺苷酸環(huán)化酶并且活化絲裂原活化的蛋白激酶(Howlett,A.C.etal.Pharmacol.A.C.Handb.Exp.Pharmacol.2005,A型離子通道調(diào)節(jié)鉀電流并且經(jīng)由N型以及P/Q型通道調(diào)節(jié)鈣電流。此外，CB1受體能夠經(jīng)由Gs蛋白信號傳遞到表達(dá)細(xì)胞上(Glass,M.,Felder,C.C.J.Neurosci.1997;17,5327-5333;Maneuf,Y.P.,Brotchie,J.M.J.Pharmacol.1997;120,1397-1398;Cal.Eur.J.Pharmacol.1999;374,445-455;Jal.J.Pharmacol.Exp.Ther.2004,3[0018]CB1和CB2經(jīng)由Gi/o并且在另一下游中經(jīng)由抑制腺苷酸環(huán)化酶來介導(dǎo)信號的能力應(yīng)al.Pharmacol.Rev.2002,54,161-202;Pertwee,R.G.Handb.Exp.Pharmac51),以便研究大麻素的結(jié)合和信號傳遞。[0019]CB1受體占有正構(gòu)的結(jié)合位點(diǎn)和一個或多個變構(gòu)的結(jié)合位點(diǎn)，所述結(jié)合位點(diǎn)考慮作為用于配體的潛在的活性位置(Price,M.R.etal.Mol.Pharmacol.2005a,68,1484-1495;Adam,L.etal.17thAnnualSymposiumoftheCannabinHorswill,J.G.etal.J.Pharmacol.2007,152,805-814;Navarro,H.A.etal.J.Pharmacol.2009,156,1178-1184)。CB1受體主要存在于中樞神經(jīng)細(xì)胞和外周神經(jīng)細(xì)胞的末端上，在那所述CB1受體通常建立興奮的神經(jīng)傳遞素和抑制的神經(jīng)傳遞素的抑制(Howlett,A.C.etal.Pharmacol.Rev.2002,54,161-2029R.A.ProstaglandinsLeukotEssentFattyAcids,2002,66,101-121;Szabo,B.,Schlicker,E.Handb.Exp.Pharmacol.2005,168,327-365)。這些受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布如下：其活化能夠影響不同的認(rèn)知過程(例如，注意力和記憶力，不同的運(yùn)動機(jī)能功能和疼痛感覺)。[0020]CB2受體特別如上述那樣定位在免疫細(xì)胞中。受體調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移和在大腦內(nèi)部和在大腦外部的細(xì)胞因子的釋放(Howlett,A.C.etal.Pharmaco1.Rev.2002,54,161-202;Cabral,G.A.,StaA.Handb.Exp.Pharmacol.2005,168,385-423;Pertwee,R.G.Handb.Exp.Pharmaco[0021]此外，證實(shí)：首先CB1受體由非神經(jīng)元細(xì)胞(包括免疫細(xì)胞)(Howlett,A.C.etal.Pharmacol.Rev.2002,54,161-202)并且其次CB2受體由在大腦內(nèi)部和在大腦外部的一些細(xì)胞表達(dá)(Skaper,S.D.etal.Proc.Natl.Acad.Sci.USA1996,93,3984-3989;Ross,R.A.etal.Neuropharmacology2al.Science2005,310,329-332;Wotherspoon,G.etal.NeuroscienceBeltramo,M.etal.Eur.J.Neurosci.2006,23,1530-1538;Gong,J.P.etal.BrainRes.2006,1071,10-23;Baek,J.H.etal.ActaOtolaryngol2008,128,961-967)。[0022]證實(shí)與上述受體CB1和CB2具有親和力的已知的化合物是其他源自雌株的尋常大麻和印度大麻的代表中的大麻二酚(CBD)以及其確定的化學(xué)衍生物。[0023]大麻屬于大麻科家族。根據(jù)兩種不同的處理方法，進(jìn)行大麻種屬的植物學(xué)和趨化性的分類。Schultes等人區(qū)分三個種類尋常大麻Linnaeus,印度大麻LAM.和莠草大麻(Schultes,R.E.etal.HarvardUniversityBotanical367)。另外，僅命名出自尋常大麻的亞種ssp.Sativa和ssp.Indica的綜合種Cannabis[0024]根據(jù)專業(yè)的觀點(diǎn)，區(qū)分為藥材類型和纖維類型，其中根據(jù)主要大麻素CBD和△-9-THC的量比進(jìn)行區(qū)分。[0025]從現(xiàn)有技術(shù)已知不同的大麻素化合物和用于其制備的方法。[0026]Korte等(TetrahedronLetters1969,3,145-7)首次描述次大麻二酚并且提出與達(dá)僅少量的產(chǎn)率。[0027]Crombie等(Phytochemistry1975,4,11975)描述小規(guī)模合成次大麻二酚，作為5-用PTSA飽和的方式進(jìn)行的合成是選擇性低的，并且以不經(jīng)濟(jì)的比例產(chǎn)生期望的產(chǎn)物。四氫次大麻二酚(在此稱作△-1-四氫大麻酚)以相同的途徑在較高的溫度下以不經(jīng)濟(jì)的濃度在多材料混合物中產(chǎn)生。[0029]因此，WO2006/136273描述用于通過大麻二酚(CBD)(2-[1R-3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-環(huán)己烯-1-基]-5-戊基-1,3-苯二醇環(huán)化成△-9-THC的方式來制備屈大麻酚(在國際公開文獻(xiàn)中稱作：(6aR-反式)-6a,7,8,10a-四氫-6,6,9-三甲基-3-戊基-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-醇，△?-四氫大麻醇(△?-THC),現(xiàn)在根據(jù)IUPAC也稱作(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,8,10a-四氫-6H-苯并[c]色烯-1-醇或稱作Delta-9-四氫大麻醇，Delta-9-THC或△-9-THC)的方法。所描述的方法的特征在于：大麻二酚(CBD)置的干燥性能之外，所使用的分子篩也具有強(qiáng)烈的催化性能，所述催化性能在描述的反應(yīng)中處于主要作用。僅在路易斯酸催化劑存在下實(shí)施的環(huán)化作用通常明顯較慢，并且作為在分子篩存在下執(zhí)行的環(huán)化作用提供較差產(chǎn)率的△-9-THC。成變型形式。較新的合成方法還在EP2314580中公開。在那描述的用于制備大麻素的方法應(yīng)當(dāng)能應(yīng)用于大麻素的全部立體異構(gòu)體和同系物并且由兩個或三個化學(xué)合成步驟構(gòu)成。在此，在第一步驟中，烷基二羥基苯甲酸酯(6-烷基-2,4-二羥基苯甲酸酯)與不飽和的烴、醇、酮(或其衍生物如烯醇酯，烯醇醚和縮酮)縮合成相應(yīng)地在位置3中取代的6-烷基-2,4-二羥基苯甲酸酯。此外，EP2578561同樣描述薄荷基二烯醇或其衍生物與6-烷基-2,4-二羥基苯甲酸酯的反應(yīng)。所謂的三氟甲磺酸金屬鹽用作優(yōu)選的路易斯酸催化劑。在此，例如是三氟磺酸鈧或三氟磺酸鋅。在這兩個公開文獻(xiàn)中，在第二步驟中，在第一步驟中產(chǎn)生的中間產(chǎn)物經(jīng)受有脫羧皂化的酯功能作用，由此產(chǎn)生相應(yīng)的不含酯的大麻素。只要需要的話，就在第三步[0031]US5,342,971描述一種用于制備屈大麻酚和同源的二苯并[b,d]吡喃的方法。根據(jù)摘要，通過在路易斯酸催化劑和惰性非極性溶劑的存在下加熱二羥基苯甲酸衍生物來制備所述屈大麻酚和同源的二苯并[b,d]吡喃，雖然二羥基苯甲酸溶解于所述溶劑中，然而，路易斯酸催化劑不溶于或非常少量地溶解于所述溶劑中。典型的設(shè)計(jì)方案包含有助于屈大麻酚和同源的二苯并[b,d]吡喃的合成的中間體的制備。[0032]當(dāng)然，大麻素化合物的如下其他合成不是已知的，所述合成產(chǎn)生5-丙基苯結(jié)構(gòu)或3-丙基取代的苯并色烯骨架。發(fā)明內(nèi)容[0033]本發(fā)明的主要目的是：提供大麻素的活性物質(zhì)或物質(zhì)混合物(以及用于其制備的方法),優(yōu)選地是具有有利的CB1或CB2親和力的這種物質(zhì)或所述物質(zhì)混合物，其中尤其優(yōu)選地這兩個所述受體親和力中的一個相對于另一個占主主導(dǎo)。制備方法優(yōu)選應(yīng)當(dāng)具有良好的空間-時間產(chǎn)率兼具生態(tài)學(xué)優(yōu)點(diǎn)(優(yōu)選應(yīng)用不含氯的溶劑)。尤其，應(yīng)當(dāng)找到一種用于優(yōu)選從先前未知的大麻素酯中制備CBDV以及THCV的新的方法。[0034]在此，要提出的物質(zhì)或物質(zhì)混合物應(yīng)當(dāng)能夠優(yōu)選用作藥物或應(yīng)用在用于以治療學(xué)的方式治療人體或動物體的方法中，以達(dá)到選自下述的作用：開胃作用，用于抑制惡心和嘔吐的止吐作用，減少肌肉痙攣和抽筋，緩解疼痛癥狀，緩解偏頭痛癥狀，降低青光眼中的眼[0035]本發(fā)明還基于令人驚訝的認(rèn)識：式(A)的化合物以及其鹽類具有相對于大麻素受體CB1和CB2的有利的結(jié)合親和力，由此所述化合物以及其鹽類適合用作藥物或應(yīng)用在用于以治療學(xué)的方式治療人體或動物體的方法中，其中式(A)中的取代基R1是不具有羥基基團(tuán)的或具有一個、兩個、三個或超過三個羥基基團(tuán)的脂肪殘基，其中在脂肪殘基R1中C原子的總數(shù)不大于15,優(yōu)選不大于12,并且11[0036]其中脂肪殘基[0037]-是飽和的或不飽和的[0039]-是支鏈的或非支鏈的，[0041]-是非環(huán)狀的或環(huán)狀的，[0042]前提條件是：對于R1是不具有羥基基團(tuán)的脂肪殘基的情況而言，式(A)的化合物或其鹽類選自如下化合物：次大麻二酚環(huán)己基酯(CHCBDV)和次大麻二酚己基酯(HCBDV)以及其鹽類。[0043]上述或必要時下述有利的或令人驚訝的認(rèn)識或性能相應(yīng)地適用于在本文的段落1中公開的優(yōu)選的化合物。[0044]因此，本發(fā)明也涉及(如上述和下述)式(A)的化合物或(如上述和下述)式(A)的化合物的鹽類或(如上述和下述)混合物[0045](i)作為藥物的應(yīng)用[0047](ii)應(yīng)用在用于以治療學(xué)的方式治療人體或動物體的方法中。上述作為藥物的應(yīng)用或在用于以治療學(xué)的方式治療人體或動物體的方法中的應(yīng)用(以及該類型的下面提出的應(yīng)用或作為藥物的具體的應(yīng)用或在用于以治療學(xué)的方式治療人體或動物體的具體方法中的應(yīng)用)尤其優(yōu)選適用于在本文的段落1中公開的優(yōu)選的化合物。[0048]在此，(如上述和下述)式(A)的一種或多種化合物或(如上述和下述)其一種或多種鹽類或(如上述和下述)相應(yīng)的混合物作為藥物的應(yīng)用或在用于以治療學(xué)的方式治療人體或動物體的方法中的應(yīng)用尤其針對于尤其達(dá)到選自下述的作用：[0049]-開胃作用，[0050]-用于抑制惡心和嘔吐的止吐作用，[0051]-減少肌肉痙攣和抽筋，[0052]一緩解疼痛癥狀，[0053]-緩解偏頭痛癥狀，[0054]-降低青光眼中的眼內(nèi)壓，[0055]-改善情緒，[0056]-免疫刺激[0057]和/或[0058]-抗癲癇作用[0059]和/或[0060]作為CB1受體調(diào)節(jié)劑和/或CB2受體調(diào)節(jié)劑。[0061]本發(fā)明還涉及一種藥物制劑，所述藥物制劑包括(如上述和下述)式(A)的一種或多種化合物或包括(如上述和下述)一種或多種其鹽類或包括(如上述和下述)相應(yīng)的混合物。在此，根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑優(yōu)選選自：[0062]-固體蓋侖制劑，[0063]-包衣片劑，CN107405327B[0066]-粉末，[0068]-棒棒糖，[0069]-口香糖，[0070]-半固體制劑，[0071]-吸入劑，[0072]-注射劑，[0073]-植入物[0075]一含活性物質(zhì)的貼劑。[0076]替選地，藥物制劑呈液態(tài)形式存在。軟明膠膠囊或硬明膠膠囊),顆粒(具有緩釋和不具有緩釋),粉末(具有緩釋和不具有緩釋，注射劑和植入物(例如，基于適合于配制品或本身適合作為能注射的溶液的液態(tài)形式或固[0079]液態(tài)形式例如是溶液，懸浮液，乳濁液，糖漿(口服止咳藥水),漱口劑，含漱液，咽喉噴霧劑或鼻孔噴霧劑，鼻滴劑，洗鼻液，耳滴劑，耳噴霧劑和洗耳液。[0080]包括(如上述和下述)式(A)的一種或多種化合物和/或(如上述和下述)一種或多種其鹽類和/或(如上述和下述)相應(yīng)的混合物的、用作為藥物的應(yīng)用或在用于以治療學(xué)的方式治療人體或動物體的方法中應(yīng)用的藥物制劑優(yōu)選包含選自下述的一種或多種組成部蠟，蜂蠟),此外，如在該專業(yè)文獻(xiàn)中出現(xiàn)的所述藥物制劑(Schmidt,P.C.,Christin,I.“Wirk-undHilfsstoffefürRezeptur,DefekturundGroβherstellung”,1999,WissenschaftlicheVerlagsgesellschFr?mming,K-H.,Führer,C.,,LehrbuchderPharm8.Auflage,2006,WissenschaftlicheVerlagsgesellschaftmbHStuttgart)。[0081]本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)相應(yīng)的制劑的種類和目的通過簡單的試驗(yàn)容易確定(如上述和下述)式(A)的一種或多種化合物的和/或(如上述和下述)一種或多種其鹽類的和/或(如上述和下述)相應(yīng)的混合物的以及上述組成部分的要在藥物制劑中優(yōu)選使用的量。[0082]對藥物制劑的上述說明相應(yīng)地適用于在段落1中公開的優(yōu)選的化合物。用。此外，所述化合物和其鹽類適合于使用在有助于營養(yǎng)和/或享用的、適合食用的配制品中。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)相應(yīng)的配制品的種類和目的通過簡單的試驗(yàn)容易確定(如上述和下述)式(A)的一種或多種化合物的和/或(如上述和下述)一種或多種其鹽類的和/或(如上述和下述)相應(yīng)的混合物的在這種配制品中優(yōu)選要使用的量。這些配制品的其余的組成部分是對于這種配制品在其他方面常用的組成部分。[0084]包含在根據(jù)本發(fā)明的制劑或配制品中的、式(A)的化合物和其鹽類的量優(yōu)選足以：在應(yīng)用或使用或食用時達(dá)到選自下述作用中的一種或多種：[0085]-開胃作用，[0086]-用于抑制惡心和嘔吐的止吐作用，[0087]-減少肌肉痙攣和抽筋，[0088]一緩解疼痛癥狀，[0089]-緩解偏頭痛癥狀，[0090]-降低青光眼中的眼內(nèi)壓，[0091]-改善情緒，[0092]-免疫刺激[0093]和/或[0094]-抗癲癇作用[0095]和/或[0096]作為CB1受體調(diào)節(jié)劑和/或CB2受體調(diào)節(jié)劑。[0097]本發(fā)明還涉及一種混合物，所述混合物包括式(A)的一種或多種(大麻素)化合物和/或一種或多種其鹽類，[0099]優(yōu)選下式的一種或多種(大麻素)化合物o[0101]和/或一種或多種其鹽類，[0102]其中R1是不具有羥基基團(tuán)或具有一個、兩個、三個或超過三個羥基基團(tuán)的脂肪殘基，其中在脂肪殘基R1中C原子的總數(shù)不大于15,優(yōu)選不大于12,[0103]并且其中脂肪殘基[0109]前提條件是：對于R1是不具有羥基的脂肪殘基的情況而言，式(A)的化合物或其鹽類選自化合物：次大麻二酚環(huán)己基酯和次大麻二酚己基酯以及其鹽類，[0110]其中在混合物中[0111]式(A)的化合物和其鹽類的總量與式(V)(次大麻二酚，CBDV)(只要存在的話)的化合物的量的摩爾比大于1:1,優(yōu)選大于5:1,尤其優(yōu)選大于10:1,[0113]并且同時，式(A)的化合物和其鹽類的總量與式(III)((一)-反式-次大麻二酚甲基酯)(只要存在的話)的化合物的量，優(yōu)選與式(IX)(見下面)(只要存在的話)的化合物的量的摩爾比大于1:1,優(yōu)選大于5:1,尤其優(yōu)選大于10:1。[0115]只要式(A)的化合物的脂肪殘基R1具有一個或多個手性中心，那么在該手性中心或這些手性中心的每個上的任意可行的構(gòu)型(R或S)是等價的。只要在個別情況下未另作說明，在本文中圖示表示的、具有在脂肪殘基中一個或多個手性中心的式(A)的獨(dú)特的化合物同樣地表示示出的化合物的全部的構(gòu)型異構(gòu)體和構(gòu)型異構(gòu)體的全部的混合物，只要它們能通過調(diào)節(jié)在脂肪殘基的手性中心上的一種或多種構(gòu)型來表示。[0116]因此，本發(fā)明(在其上述和下述，優(yōu)選作為優(yōu)選限定的實(shí)施方式中)也涉及下列優(yōu)選的具體的化合物(和/或其鹽類)(見在式(A)的化合物中R1的含義來表示取代基R1):[0123]和以下式的尤其優(yōu)選的化合物(和/或其鹽類)[0125]根據(jù)期望的設(shè)計(jì)方案和目的，(如上述和下述)根據(jù)本發(fā)明的混合物也能夠包含在上文中在根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑的上下文中提出的一種或多種組成部分。就本發(fā)明而言的混合物也能夠是用于制備大麻素組中的其他化合物的半成品，所述半成品就其而言又有助于藥物制劑的制備。[0126]通過類似EP2314580A1的脫羧皂化能夠從式(A)的化合物中制備CBDV(式(V)的化合物)。[0128]在根據(jù)本發(fā)明的混合物中，與必要時存在的CBDV對比，式(A)的化合物和其鹽類的總量占主導(dǎo)。[0129]式(A)的化合物能夠通過式(IX)(見下面)的化合物的酯交換反應(yīng)，例如通過式(III)的(一)-反式-次大麻二酚甲基酯的酯交換反應(yīng)來制備。[0131]在根據(jù)本發(fā)明的混合物中，然而，與必要時存在的式(III)的化合物對比，優(yōu)選與必要時存在的式(IX)(見下面)的化合物對比，式(A)的化合物和其鹽類的總量占主導(dǎo)。[0132]因此，在根據(jù)本發(fā)明的混合物中，例如能夠存在CBDV和/或(一)-反式-次大麻二酚[0133]只要根據(jù)本發(fā)明的混合物僅僅包括式(A)的單一化合物或式(A)的該單一化合物的單一鹽類，那么所述混合物包含至少一種其他組成部分。對于優(yōu)選的組成部分見上文。[0134]因此，根據(jù)本發(fā)明的混合物例如包括(i)單一化合物或(ii)單一鹽類或(iii)多種化合物或(iv)多種鹽類或(v)一種化合物和一種鹽類或(vi)多種化合物和一種或多種鹽類或(vii)具有相同的去質(zhì)子化方案(然而，具有不同的陽離子)的相同化合物的不同的鹽類或(viii)具有相同的陽離子的相同的化合物的不同去質(zhì)子化程度的鹽類或(ix)然而具有相同或不同的陽離子的相同的化合物的不同去質(zhì)子化程度的鹽類或(x)具有相同的去質(zhì)子化方案和相同的陽離子的不同的化合物的鹽類或(xi)具有不相同的去質(zhì)子化方案和相同的或不同的陽離子的不同的化合物的鹽類或(xii)具有不相同的去質(zhì)子化方案和不同的陽離子的不同的化合物的鹽類。[0135]根據(jù)本發(fā)明的混合物優(yōu)選組成為，使得按混合物的總重量計(jì)，混合物中式(A)的化合物和其鹽類的總量的份額占0.0001重量%至100重量%,更優(yōu)選0.001重量%至100重量%,尤其優(yōu)選0.1重量%至100重量%,更優(yōu)選1重量%至100重量%。[0136]也就是說，不僅僅包括式(A)的單一化合物或式(A)的該單一化合物的單一鹽類的根據(jù)本發(fā)明的混合物能夠組成為，使得所述混合物僅(100重量%)由式(A)的化合物和/或其鹽類構(gòu)成。[0137]對于式(A)的化合物的根據(jù)本發(fā)明的鹽類適用的是：必要時，以去質(zhì)子化的方式存在式(A)的化合物的一種或多種羥基基團(tuán)。除式(A)的(去質(zhì)子化的)一種或多種化合物之外，在此，存在相應(yīng)的量的配對陽離子，其中所述配對陽離子優(yōu)選選自：第一主族和第一副族的單正電的陽離子，銨離子，三烷基銨離子，第二主族和第二副族的雙正電的陽離子以及第三主族和第三副族的三重正電的陽離子以及其混合物。[0138]式(A)的化合物的酚羥基基團(tuán)通常比(只要存在的)脂肪族的側(cè)鏈中的羥基基團(tuán)更[0139]從去質(zhì)子化的羥基基團(tuán)的數(shù)量中得出配對陽離子(根據(jù)其電荷)的相應(yīng)的數(shù)量。因此，例如對于具有兩個酚羥基的、式(A)的基于這種鹽類的化合物得出：在這些酚羥基基團(tuán)的完全去質(zhì)子化的情況下存在雙重負(fù)電的陰離子，由此再次得出正電荷的數(shù)量(在此：2個),所述正電荷必須通過一個或多個配對陽離子提供。尤其優(yōu)選地，這些配對陽離子是選[0140]在此，也描述式(A)的所選擇的化合物，所述化合物在現(xiàn)有技術(shù)中仍是未知的，即化合物次大麻二酚環(huán)己基酯(CHCBDV),次大麻二酚己基酯(HCBDV)和2-次大麻二酚羥乙基酯(式(IV)的化合物)(關(guān)于式(A)的這些(新的)化合物，尤其也見下列實(shí)例，其包含合成實(shí)例以及研究式(A)的這些化合物對大麻素受體的作用的結(jié)果)。相應(yīng)地適用于其鹽類。[0141]上述化合物和其鹽類屬于在本申請的范圍中可尤其優(yōu)選使用的化合物或鹽類。[0142](根據(jù)本發(fā)明的一個方面)優(yōu)選的是(如上述和下述)根據(jù)本發(fā)明的混合物，其中在脂肪殘基R1中羥基的數(shù)量是一個，兩個或三個，優(yōu)選一個或兩個。雖然由于在脂肪殘基中存在所述一個，兩個或三個，優(yōu)選一個或兩個羥基基團(tuán)，這些化合物具有對于上述和下述應(yīng)用或反應(yīng)所需的可溶性，然而，所述化合物不具有高數(shù)量的脂肪族羥基基團(tuán)，使得以干擾的程度出現(xiàn)不期望的副反應(yīng)、例如消去反應(yīng)。[0143]根據(jù)本發(fā)明的混合物證明為尤其有利的，其中式(A)的化合物的脂肪殘基是飽和的和/或非支鏈的，優(yōu)選是飽和的和非支鏈的，因?yàn)椴伙柡偷闹練埢岣卟黄谕母狈磻?yīng)的風(fēng)險并且支鏈的脂肪殘基通常不以相同的程度滿足(主要用于作為藥物的應(yīng)用或在用于以治療學(xué)的方式治療人體或動物體的方法中應(yīng)用)根據(jù)本發(fā)[0149]每個R與總共n個殘基R的每個另外的R的含義無關(guān)地表示H,具有一個或兩個C原0[0163]更尤其優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的混合物，其中式(A)的化合物是(iCN107405327B[0177]和/或一種或多種其鹽類(該尤其優(yōu)選的化合物的一種或多種鹽類),[0178]其中適用：[0182]式(A-III)和(A-IV)的這些化合物在脂肪族側(cè)鏈中具有至少一個羥基基團(tuán)并且在[0184]對式(A-I)、式(A-II)、式(A-III)或式(A-IV)的化合物的上述(和下述)說明相應(yīng)地適用于式(A-I)、式(A-II)、式(A-III)或式(A-IV)的尤其優(yōu)選的[0185]根據(jù)本發(fā)明的混合物也是優(yōu)選的，所述混合物包括(如上述和下述)式式(A-II)、式(A-III)或式(A-IV)的化合物的一種或多種鹽類。[0186]尤其優(yōu)選的是(如上述和下述)根據(jù)本發(fā)明的混合物，其中(A)的化合物/所述化合物是式(IV)的化合物：[0188]本發(fā)明還涉及一種用于制備(如上述和下述)根據(jù)本發(fā)明的混合物的方法，所述方法具有下列步驟：[0191]尤其優(yōu)選以下式的大麻二酚羧酸酯[0193]和/或一種或多種其鹽類(該尤其優(yōu)選的大麻二酚羧酸酯的一種或多種鹽類)[0197]X是不具有羥基基團(tuán)的或具有一個、兩個、三個或超過三個羥基基團(tuán)的脂肪殘基，其中在脂肪殘基X中C原子的總數(shù)不大于15,并且[0199]-是飽和的或不飽和的[0200]并且[0201]-是支鏈的或非支鏈的，[0202]并且[0203]-是非環(huán)狀的或環(huán)狀的，[0204]前提條件是：對于X是不具有羥基的脂肪殘基的情況而言，式HO-X的醇選自：環(huán)己醇和己醇，[0205]其中Y與X不同并且選擇為，使得式HO-Y的在反應(yīng)時形成的醇在1013hPa下在比式HO-X的所使用的醇更低的溫度下沸騰。[0206]根據(jù)本發(fā)明的方法的產(chǎn)物是根據(jù)本發(fā)明的混合物。[0207]在式(IX)的酯與式HO-X的高沸點(diǎn)的溶劑中的堿在不存在水的情況下發(fā)生反應(yīng)時，令人驚訝地確定：該反應(yīng)不直接產(chǎn)生相應(yīng)的羧酸，而是產(chǎn)生相應(yīng)的酯交換產(chǎn)物，也就是說，式(A)的化合物。該化合物能夠從反應(yīng)混合物中以高的產(chǎn)率離析出來。除其作為調(diào)節(jié)劑在CB1受體/CB2受體處產(chǎn)生作用的性能之外，式(A)的該化合物還能夠用于制備CBDV和THCV。[0208]尤其優(yōu)選的是一種用于制備根據(jù)本發(fā)明的混合物的根據(jù)本發(fā)明的方法，其中Y是丁基。[0209]烷基基團(tuán)中的甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基和叔丁基在式(IX)的酯與式HO-X的醇的反應(yīng)時證實(shí)為是有利的殘基Y;其相應(yīng)的醇能夠在下述反應(yīng)條件下從反應(yīng)混合物中有效地除去，這常常導(dǎo)致尤其良好的產(chǎn)率并且簡化對反應(yīng)裝置的要求。[0210]更尤其優(yōu)選的是一種用于制備根據(jù)本發(fā)明的混合物的根據(jù)本發(fā)明的方法，其中式(IX)的酯與式HO-X的醇在小于1013hPa的壓力下，優(yōu)選在5hPa至500hPa的范圍中的壓力下進(jìn)行反應(yīng)。[0211]因此，尤其有利的是，不在常壓下，而是在真空條件下來執(zhí)行反應(yīng)，因?yàn)檫@實(shí)現(xiàn)將從反應(yīng)混合物中有效的除去，從而有利于反應(yīng)的進(jìn)展。優(yōu)選借助蒸餾將式HO-Y的通過酯交換反應(yīng)產(chǎn)生的醇從反應(yīng)混合物中除去。[0212]尤其優(yōu)選的是一種用于制備根據(jù)本發(fā)明的混合物的根據(jù)本發(fā)明的方法，所述方法具有用于制備式(IX)的酯的下列步驟(下面繪制的反應(yīng)式以式(III)的酯的(優(yōu)選的)實(shí)例示出反應(yīng)):[0213]優(yōu)選在連續(xù)的工藝中，式(I)的薄荷基二烯醇與Divarin酯，尤其優(yōu)選式(II)的Divarin甲酯反應(yīng)成式(IX)的相應(yīng)的酯，優(yōu)選式(III)的酯。[0215]令人驚訝地，確定：以非常高的反應(yīng)速度進(jìn)行至式(IX)的酯的反應(yīng)，使得方法能在連續(xù)的工藝方式中以高的空間-時間產(chǎn)率執(zhí)行。在相應(yīng)的研究范圍中，兩種初級產(chǎn)物的溶液與路易斯酸催化劑的溶液連續(xù)地泵入到攪拌的反應(yīng)池中，并且緊接著引入到飽和的碳酸氫鈉水溶液中，以便水解催化劑水解并且防止進(jìn)一步反應(yīng)成副產(chǎn)物。[0216]反應(yīng)能夠在不同的溶劑，例如二氯甲烷，氯苯，甲苯，二甲苯和環(huán)己烷中執(zhí)行，其中二氯甲烷和氯苯顯示出明顯更好的產(chǎn)率，然而，出于勞動衛(wèi)生原因，會偏愛高沸點(diǎn)的甲苯。[0217](路易斯)酸如三氟化硼*乙醚，三氟化硼*乙酸，四氯化鈦，對甲苯磺酸或甲磺酸以及三氟甲磺酸金屬鹽能用作催化劑，其中酸三氟化硼*乙醚達(dá)到尤其良好的結(jié)果。[0218]尤其優(yōu)選的設(shè)計(jì)方案從下列實(shí)例中得出(為此尤其見所描述的步驟1“聯(lián)接步驟”和步驟2“酯交換反應(yīng)”)。如同樣從實(shí)例中得出，替選地，也能夠通過在酯交換反應(yīng)之后才進(jìn)行聯(lián)接步驟的方式，獲得在此描述的式(A)的化合物。在此，本發(fā)明也涉及一種用于制備根據(jù)本發(fā)明的混合物或式(A)的在此描述的化合物，尤其新的化合物次大麻二酚環(huán)己基酯，次大麻二酚己基酯和2-次大麻二酚羥乙基酯的方法，所述方法具有下列步驟：[0219](a)Divarin酸酯，優(yōu)選Divarin酸甲酯與式HO-X的醇的酯交換反應(yīng)，其中[0220]X是不具有羥基基團(tuán)的或具有一個、兩個、三個或超過三個羥基基團(tuán)的脂肪殘基，其中在脂肪殘基X中C原子的總數(shù)不大于15,并且[0221]其中脂肪殘基[0222]-是飽和的或不飽和的[0224]-是支鏈的或非支鏈的，[0226]-是非環(huán)狀的或環(huán)狀的，[0227]前提條件是：對于X是不具有羥基的脂肪殘基的情況而言，式HO-X的醇選自：環(huán)己醇和己醇，(A)的相應(yīng)的化合物，優(yōu)選二酚環(huán)己基酯，次大麻二酚己基酯或2-次大麻二酚羥乙基酯。[0230]本發(fā)明還涉及一種用于制備THCV或CBDV的方法，所述方法包括根據(jù)本發(fā)明的混合物或式(A)的描述的化合物的制備，其中根據(jù)本發(fā)明的混合物優(yōu)選借助(如上述的)根據(jù)本發(fā)明的方法制備。[0231]尤其有利的是，基于根據(jù)本發(fā)明的混合物或式(A)的在此描述的化合物來合成THCV(優(yōu)選借助(如上述限定的)根據(jù)本發(fā)明的方法制備),因?yàn)橹虚g制備的根據(jù)本發(fā)明的中間混合物或化合物以及通常緊接著中間形成的化合物CBDV本身具有獨(dú)特的生物活性，進(jìn)而能夠以確定的程度從工藝中分離出來，以便本身用作大麻素的活性物質(zhì)。此外，以有利的方式，工藝的中斷，中間制備的根據(jù)本發(fā)明的混合物的貯藏和在相同的或其他位置處稍后繼續(xù)合成是可行的。[0232]尤其優(yōu)選的是一種用于制備THCV(或CBDV)的根據(jù)本發(fā)明的方法，其中制備的根據(jù)本發(fā)明的混合物或式(A)的化合物處理為，使得式(A)的(包含在混合物中的)化合物以脫羧的方式皂化并且形成式(V)的化合物(CBDV),[0234]優(yōu)選地，其中在脫羧皂化之后存在的化合物(V)環(huán)化成THCV。具體實(shí)施方式[0235]緊接著，借助實(shí)例詳細(xì)闡述本發(fā)明。[0236]A.(如在此描述的)式(A)的示例性選擇的化合物對大麻素受體的作用的研究：[0237]結(jié)合親和力：[0238]在一些研究中，尤其研究通式(A)的下列化合物對大麻素受體的作用：[0239]次大麻二酚環(huán)己基酯[0241]次大麻二酚己基酯[0243]2-次大麻二酚羥乙基酯[0245]對上述物質(zhì)在競爭性研究中研究其結(jié)合親和力和其產(chǎn)生的與CB1受體和CB2受體的結(jié)合特征。這些研究允許：物質(zhì)中之一的親和力(Ki值)與大麻素受體的經(jīng)典配體的親和用對于CB1例如1.9pmol/mg的膜蛋白和0.18nM和對于CB25.2pmol/mg的膜蛋白和0.18nM的CB1或CB2的CP55940的Kd值和Bmax(最大結(jié)合量)轉(zhuǎn)染到所述人類細(xì)胞的膜中。[0247]在示例性實(shí)驗(yàn)中，承載CB1受體的膜的蛋白質(zhì)濃度位于8.0mg/ml并且承載CB2受體的膜的蛋白質(zhì)濃度位于4.0mg/ml。所述蛋白質(zhì)濃度和其他值從膜的制造商的數(shù)據(jù)中得出，并且如執(zhí)行研究所借助的技術(shù)那樣，能通過有經(jīng)驗(yàn)的本領(lǐng)域技術(shù)人員同樣容易理解。膜懸浮液用緩沖液(50nM的TrisCl,5nM的MgCl?,×H?0,2.5CB2結(jié)合緩沖劑)稀釋成1:20的稀釋液。[3H]-CP55940(144Ci/mmol)用作放射性配體。在此，示例性濃度對于CB1結(jié)合研究是0.10nM與200μ1的體積，并且對于CB2結(jié)合研究是0.15nM與600μ1的最終體積。膜在緩沖劑中重懸浮，與放射性配體和與相應(yīng)的物質(zhì)在30℃下孵育90min。借助經(jīng)典的配體WIN55212-2確定非特異性的結(jié)合，并且通過以下方式確定放射性配體的100%的結(jié)合：膜無需其他物質(zhì)孵育。在過濾相應(yīng)的沉積物之后，重新借助相應(yīng)的結(jié)合緩沖劑洗滌并且緊接著干燥。放射活性借助適合的閃爍計(jì)數(shù)器確定。相應(yīng)的模型已經(jīng)在文獻(xiàn)方面已知(Granja,A.G.etal.J.NeuroimmunePharmacol.2012,7,1002-1016;Cumella,J.etal.ChemMedChem.2012,7,452-463;DiMarzo,V.etal.2000,J.Neurochem.,2000,[0248]在兩個階段中執(zhí)行成分的評估。第一階段包括以每種物質(zhì)單一的高的劑量來對其結(jié)合能力進(jìn)行篩選。下列表格復(fù)述在CB1和CB2上結(jié)合的百分比值：[0249]表1:新的大麻素在大麻素受體上的按百分比表示的結(jié)合物質(zhì)CB?(按百分比表示的結(jié)合)CB?(按百分比表示的結(jié)合)酯(HECBDV)[0251]顯示出[3H]-CP55940的超過40%的結(jié)合從而置換(對于CB1為0.10nM并且對于CB2為0.15nM)的物質(zhì)在第二階段中，通過不同濃度(10??-10-11M)的物質(zhì)連同[3H]-CP55940(對競爭性。借助適合的統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件(例如，GraphPrism?版本5.01)評估由此產(chǎn)生的數(shù)據(jù)。表2說明作為平均值+/-標(biāo)準(zhǔn)差(SEM)的物質(zhì)的電離常數(shù)(Ki):[0252]表2:新的大麻素的電離常數(shù)物質(zhì)CB?的Ki(nM)CB?的Ki(nM)與CB?對比，CB?的選擇性(倍數(shù))基酯(CHCBDV)酯(HCBDV)基酯(HECBDV)[0254]試驗(yàn)以3重確定來執(zhí)行。[0255]與此對比，物質(zhì)WIN55,212-2顯示出對于CB1為28.8±4.1nM的電離常數(shù)和對于CB2為3.7±0.2nM的電離常數(shù)從而相應(yīng)地顯示出例如Pertwee等人于2010年(Pertwee,R.G.et至16.2nM,其中所述物質(zhì)WIN55,212-2作為經(jīng)典的非特異性配體用作為對于這種實(shí)驗(yàn)的正控制。[0256]式(A)的描述的化合物以nM為單位的濃度從而以生理學(xué)劑量結(jié)合到大麻素受體[0257]在上述表格中說明電離常數(shù)。次大麻二酚己基酯(HCBDV)和次大麻二酚環(huán)己基酯(CHCBDV)顯示出在十億分之一摩爾下部范圍中與受體的強(qiáng)的結(jié)合，并且確定在藥物中使節(jié)劑。此外，其不同的親和力能夠是有用的，以便能夠維持具有不同效力和以不同劑量存在的物質(zhì)，這能夠根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度來利用。[0258]文獻(xiàn)索引的大麻素和不屬于經(jīng)典的大麻素的物質(zhì)根據(jù)其與CB1受體或CB2受體的親和力來劃分成組(Pertwee,R.G.etal.Pharmacol.Rev.2010,62,588-631)。組成員從而藥效學(xué)機(jī)制決定物質(zhì)的作用的方法和方式。的強(qiáng)的配體，而具有非常小的親和力(CB1:4350nM至>10000nM;CB2:2399nM至>10000nM)的CBD施加非常弱的作用，這也解釋其強(qiáng)的中樞神經(jīng)作用(也稱為副作用)和同時d外周作用?！?9-THC的精神方面的影響歸因于其與CB1受體的復(fù)雜的相互作用。CB1受體的活化造在外周中的定位(Atwood,B.K.Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psychiatry2012,38,[0260]在此描述的大麻素具有其結(jié)合親和力的有利的并且獨(dú)一無二的分布，見表2。其與CB1受體和CB2受體的結(jié)合親和力用作為作為藥物的物質(zhì)。在此，結(jié)合結(jié)合強(qiáng)度顯得與在R1上的側(cè)鏈的極性相關(guān)聯(lián)：非極性的殘基顯得得出在CB1和CB2上較強(qiáng)的結(jié)合，并且趨勢性地提高對于CB2受體的選擇性。CHCBDV和HECBDV這兩者顯示出在CB2上的更具選擇性的結(jié)合。[0261]近年來，對于CB2調(diào)節(jié)劑在藥物治療尚不可用的病理狀況中的有利作用的證據(jù)強(qiáng)烈地增長。CB2調(diào)節(jié)劑的這個兩個最重要的適應(yīng)癥是神經(jīng)炎癥和疼痛(Cheng,Y.,Hitchcock,S.A.ExpertOpin.Invest.Drugs2007,16,951-965;Guindon,J.,HohmanA.G.J.Pharmacol.2008,153,319-334)。此外，但在此描述的物質(zhì)也能夠通過CB2調(diào)節(jié)影響慮狀態(tài)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不同病理狀況以及肝臟疾病(Bab,I.etal.Ann.Med.2009,41,560-567;Karsak,M.etal.Science2007,316,1494-1497;Mallat,A.,Lotersztajn,S.Dig.Dis.2010,28,261-266;Nagarkatti,M.etal.TrendsP345-350;Patel,K.D.etal.Curr.Med.Chem.2010,17,1al.Nat.Neurosci.2011,14[0263]Demuth等人(2006年)描述通過大麻素受體來轉(zhuǎn)發(fā)信號。已經(jīng)充分探討信號轉(zhuǎn)發(fā)的方法和方式。[0264]在證明(如在此描述的)式(A)的上述物質(zhì)的結(jié)合親和力之后，根據(jù)在大麻素受體轉(zhuǎn)染的細(xì)胞上的功能性試驗(yàn)研究其固有親和力。為此，借助CB1受體和CB2受體通過cDNA轉(zhuǎn)染的細(xì)胞(CHO-CB1和CHO-CB2),所述質(zhì)粒CRE-luc包含多個(例如6個)一致的cAMP應(yīng)答元素(CRE)和螢火蟲熒光素酶(luc)。為此所需要的技術(shù)通過相關(guān)的專業(yè)文獻(xiàn)對于有經(jīng)驗(yàn)的本領(lǐng)域技術(shù)人員是可用的。[0265]為了研究激動活性，轉(zhuǎn)染的細(xì)胞(CHO-CB1-CREluc和CHO-CB2-CREluc)或者用增加濃度的根據(jù)本發(fā)明的分子或者用WIN55,212-2(WIN)、即在CB1上的經(jīng)典的非特異性的激動劑作為正控制來處理，孵育，然后通過添加熒光素(螢火蟲螢光素酶的化學(xué)發(fā)光底物)檢查其活性。毛喉素、即腺苷酸環(huán)化酶活化劑用作正控制，因?yàn)槠鋍AMP的活化在途徑上與大麻素質(zhì)預(yù)孵化并且然后用WIN刺激。[0266]為了研究在CB2受體上的激動作用，CHO-CB2-CREluc細(xì)胞或者用增加濃度的根據(jù)本發(fā)明的分子或WIN、即同樣為在CB2上經(jīng)典的非特異性的激動劑作為正控制在短時間(例如15min)期間進(jìn)行處理。然后，添加毛喉素并且孵育時間和緊接著的裂解之后，測量螢光素酶活性。分別從結(jié)果中減去本底活性(緩沖劑)。圖1(將信號傳遞給CB1和CB2轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞的分析簡圖)復(fù)述用于示出根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)的活性的可行的分析簡圖。[0267]根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)具有在大麻素受體上的結(jié)合能力和調(diào)節(jié)能力。尤其優(yōu)選地，所述物質(zhì)具有在CB1受體和CB2受體的活化(激動作用)和抑制(拮抗作用)之間尤其有利的比出受體的活化并且顯示出在那作為選擇性激動劑，其中CB1受體同時被抑制。CHCBDV和CB1激動劑和CB2激動劑。[0269]表3:新的大麻素在大麻素受體上的激動作用和拮抗作用物質(zhì)-[0271]插圖說明：[0272]0:無影響[0275]+:弱的激動作用[0276]++:強(qiáng)的激動作用[0283]經(jīng)由2-次大麻二酚羥乙基酯(IV)(如在此描述的式(A)的優(yōu)選的化合物)合成CBDV[0286]273g(1.8Mol)的薄荷基二烯醇和377g(1.8Mol)的Divarin甲酯在室溫下溶解于入到攪拌的反應(yīng)池中。反應(yīng)混合物從反應(yīng)池中經(jīng)由PTFE軟管流入到攪拌的1h。然后將水解的反應(yīng)溶液轉(zhuǎn)移到5升雙層夾套反應(yīng)容器中，分離出水相。通過6次添加1000g1%的氫氧化鈉水溶液萃取未反應(yīng)的Divarin酯。在酸化清潔過的氫氧化鈉萃取物與半濃的硫酸并且重新萃取該含水相之后回收大約30%(130g)的未反應(yīng)的Divarin酯。在甲苯相中存在大約320g的次大麻二酚羧酸甲基酯(III),這對應(yīng)于大約50%的理論值的產(chǎn)率。[0288]用三氟甲烷磺酸鋅代替三氟化硼*乙醚執(zhí)行上述聯(lián)接反應(yīng)。[0289]步驟2:2-次大麻二酚羥乙基酯(IV)(如在此描述的式(A)的優(yōu)選的化合物)的酯置[0291]以蒸餾的方式除去從步驟1獲得的溶液的甲苯，并且在攪拌條件下向殘留的第一中間產(chǎn)物添加650g的乙二醇，并且摻入有由122g的氫氧化鉀溶于420g的乙二醇構(gòu)成的溶液。施加大約0.5bar的真空，并且加熱到100℃至120℃下持續(xù)達(dá)2h,其中蒸餾出大約40g的甲醇。產(chǎn)生的產(chǎn)物混合物主要包括2-次大麻二酚羥乙基酯(IV)。[0292]步驟3:CBDV(V)的皂化/脫羧、合[0294]此后，(同樣在真空條件下，參閱步驟2)將溫度提高到150℃并且在該溫度下攪拌3h至4h。冷卻到40℃并且摻入有1500g的水以及800g的甲基叔丁基醚，并且添加大約180g的半濃硫酸來中和。在相分離之后，旋蒸溶劑并且殘余物經(jīng)由薄層蒸發(fā)器在大約1mbar的真空和230℃的夾套溫度下蒸餾。獲得270g的呈具有大約85%純度的粘稠的、黃色的油形式的次大麻二酚(CBDV)(V);按使用的次大麻二酚羧酸酯計(jì)，這對應(yīng)于85%的理論值的產(chǎn)率。然后，該粘稠的、黃色的油在大約10℃下重結(jié)晶成270g的正庚烷，據(jù)此存在190g的具有大約99%純度的次大麻二酚(V)的白色至淺黃色的結(jié)晶物。[0296]50g的純的次大麻二酚(V)在250g二氯甲烷中并且在22℃下在10min之內(nèi)在攪拌條件下?lián)饺胗?0g的三氟化硼*乙醚絡(luò)合物。在所述溫度下攪拌20min,然后添加200g冰水，用碳酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)相并且旋蒸溶劑。大約50g的殘留的原材料包含大約74%的THCV和大約26%的副產(chǎn)物。在柱層析提純之后，獲得30g的純的THCV,這對應(yīng)于大約60%的理論值的產(chǎn)率。[0297]經(jīng)由Divarin酸-乙二醇酯合成2-次大麻二酚羥乙基酯(IV)(如在此描述的式(A)的優(yōu)選的化合物):[0299]58g(0.28Mol)的Divarin酸甲酯在室溫下溶解于100g的乙二醇中，摻入17g氫氧化鈉在120g乙二醇中溶解構(gòu)成的溶液并且在攪拌條件下加熱2h到80℃。冷卻到室溫，將反應(yīng)溶液添加給200g的冰水，添加200g的甲基叔丁基醚并且在攪拌條件下用半濃硫酸調(diào)節(jié)到pH6。在相分離之后，除去溶劑并且獲得褐色的固體。所述固體在相存在42g的淺色的結(jié)晶物。產(chǎn)率為60%的理論值。[0301]27g(0.175Mol)的薄荷基二烯醇和42g(0.175Mol)的Divarin乙二醇酯在在室溫下溶解于140g的乙腈中(250mL的溶液A),同樣地，相應(yīng)量的三氟化硼*乙醚在室溫下溶解于63g的乙腈中(95mL的溶液B)中。然后，溶液A與溶液B經(jīng)由兩個分開的配量泵以分別恒定的流度泵入到攪拌的反應(yīng)池中。反應(yīng)混合物從反應(yīng)池中經(jīng)由PTFE軟管流入到攪拌的1000g的碳酸氫鈉溶液中?？偡磻?yīng)持續(xù)時間為大約5min。在配量結(jié)束之后，水解的反應(yīng)溶液仍再攪拌大約30min。在添加200g之后，分離出沉積的含水相并且蒸餾出由甲苯/乙腈構(gòu)成的共沸混合物。為了分離未反應(yīng)的Divarin乙二醇酯，殘余物摻入有200g新鮮的甲苯并且通過四次添加100g的含1%的氫氧化鈉水溶液萃取。在通過用稀硫酸水溶液洗滌并且抽出甲苯來中和甲苯相之后，存在40g的粗制品(IV)。通過在硅膠(環(huán)己烷/乙酸乙酯)上進(jìn)行柱層析提純能夠離析純的2-次大麻二酚羥乙基酯(IV)。[0302]該產(chǎn)物能夠在上述步驟3之后轉(zhuǎn)化成CBDV(V)。[0303]經(jīng)由Divarin酸-正己基酯合成正次大麻二酚己基酯：[0305]28g(0.133Mol)的Divarin酸甲酯在室溫下溶解于136g的正己醇中，摻入有0.7g(13mMol)的甲醇鈉并且在攪拌的